Die Nachfrage nach robusten und skalierbaren Herstellungsverfahren für lentivirale Vektoren in der Zell- und Gentherapie hat die Anwendung fortschrittlicher Methoden vorangetrieben. Dieser Vortrag beleuchtet einen innovativen Ansatz zur Prozessentwicklung mit Fokus auf eine Quality-by-Design-Strategie (QbD) und legt dabei besonderen Wert auf die leistungsstarken Funktionen der JMP-Software.
In Übereinstimmung mit den strengen regulatorischen Anforderungen an die Prozessleistungsqualifizierung integriert unsere Methodik nahtlos traditionelle und moderne Prinzipien und nutzt JMP als zentrales Werkzeug in der Phase 1 des Prozessdesigns im Validierungszyklus. Die Verwendung von JMP für die Versuchsplanung (Design of Experiments, DOE) ermöglicht die umfassende Charakterisierung des Herstellungsprozesses lentiviraler Vektoren und erlaubt die präzise Identifizierung kritischer Prozessparameter (Critical Process Parameters, CPPs) sowie die Festlegung von zulässigen Bereichen (Proven Acceptable Ranges, PARs).
Durch die Nutzung der statistischen Analyse- und Visualisierungsfunktionen der Software gewährleisten wir einen datengestützten Ansatz für die Entscheidungsfindung und verbessern so das Prozessverständnis und die Prozesssteuerung. Dieser Vortrag unterstreicht die Schlüsselrolle von JMP bei der Weiterentwicklung der Anwendung von QbD-Prinzipien, um den sich wandelnden Anforderungen der Bioprozesstechnik gerecht zu werden.
Herzlich willkommen zu meinem Vortrag. Mein Name ist Johann-Christoph Dettmann, und ich möchte Ihnen heute unseren Ansatz zur Beschleunigung der Prozessentwicklung für die Herstellung lentiviraler Vektoren mithilfe von Versuchsplanung vorstellen. Diese Methode wird aktuell erfolgreich in einem Kundenprojekt unserer Prozessentwicklungsabteilung in Gaithersburg angewendet und wurde in Zusammenarbeit mit Thomas Little Consulting entwickelt.
In meinem heutigen Vortrag werde ich die etablierte Datenanalysestrategie durch einige alternative, aus meiner Sicht sehr hilfreiche Erkenntnisse ergänzen. Der Vortrag gliedert sich in zwei Teile. Im ersten Teil gebe ich eine allgemeine Einführung in das Thema und zeige anschließend kurz, wie wir JMP zur Auswertung von Versuchsreihen einsetzen.
Bevor ich beginne, möchte ich Ihnen kurz unsere Kernkompetenzen vorstellen. Miltenyi Bioindustry ist als CDMO (Auftragsentwicklungs- und -herstellungsunternehmen) für Zell- und Gentherapie tätig und gehört zur Miltenyi Biotec Gruppe. Da wir unsere Expertise auch in unsere eigenen CAR-T-Zell-Produkte einbringen, basiert unser Wissen auf langjähriger Erfahrung in der GMP-konformen Produktion von lentiviralen Vektoren und Zellprodukten.
Wir bieten hier auch eine breite Produktionsplattform für lentivirale Vektoren an und können darüber hinaus auch Folgendes anbieten: Unser PD-Team unterstützt Sie bei der weiteren Optimierung der Prozessentwicklung oder bei spezifischen Charakterisierungsstudien, was die Kommerzialisierung erheblich fördern kann.
Wir bieten hier auch Standard-Analyseplattformen an, die weiterentwickelt werden können, um zusätzliche Testverfahren zu etablieren. Darüber hinaus unterstützen wir den Technologie- und Testverfahrenstransfer in die internen Zellproduktionsanlagen unserer Kunden und stehen Ihnen mit unseren Zulassungsexperten beratend zur Seite.
Unser Hauptsitz befindet sich hier in Bergisch Gladbach und beherbergt Einrichtungen für die Entwicklung von lentiviralen Vektorprozessen sowie für die Zellverarbeitung. Weitere Zellfabriken befinden sich in Gaithersburg, San Jose und Shanghai. Unsere wichtigste Produktionsstätte für GMP-konforme Vektoren in Deutschland ist hier in Teterow. Auch in Gaithersburg verfügen wir über großtechnische Anlagen zur Vektorproduktion; hier befindet sich zudem unser Hauptsitz für die Entwicklung von lentiviralen Vektorprozessen.
Für die Vektorproduktion bieten wir ein System der dritten Generation an, das höchste Sicherheitsstandards erfüllt. Unser serumfreies und in Suspensionsform hergestelltes Verfahren ist skalierbar und kann sowohl in den USA als auch in Teterow durchgeführt werden. Als globaler Hersteller von GMP-konformen Vektoren verfügen wir über umfassende Erfahrung aus der erfolgreichen Herstellung hunderter GMP-Chargen mit unserem Plattformverfahren.
Diese Folien bieten einen groben Überblick über den Produktlebenszyklus, den Sie befolgen sollten, wenn Sie Ihr Produkt, beispielsweise ein Zell- und Gentherapieprodukt, zur Marktreife bringen möchten. Anhand dieser Grafik möchte ich Ihnen zeigen, welche Phase des Produktlebenszyklus wir genauer betrachten wollen.
Zunächst sammeln Sie Informationen über Ihr Produkt und den zu entwickelnden Prozess. Ziel ist es, eine Liste von Qualitätsmerkmalen zu erstellen, die die Qualität Ihres Produkts adäquat widerspiegeln. Anschließend folgen die Phasen der Prozessentwicklung und -charakterisierung, woraus die Kontrollstrategie und der Gestaltungsraum abgeleitet werden.
Anschließend erfolgt die Prozessleistungsqualifizierung, auch Prozessvalidierung genannt. Dieser Schritt ist jedoch nicht als abschließender Qualifizierungsschritt zu verstehen, sondern vielmehr als Ausgangspunkt einer fortlaufenden Überprüfung des Qualifizierungsstatus, der sogenannten kontinuierlichen Prozessverifizierung.
Natürlich können wir hier nicht alle Aspekte dieses Flussdiagramms behandeln, aber ich möchte mich heute auf die Generierung des Designraums konzentrieren und die Methoden erläutern, die wir dafür verwenden. Wir werden auch darüber sprechen, wie Sie kritische Prozessparameter für Ihren Prozess definieren – also jene Parameter, deren Variabilität sich auf kritische Qualitätsmerkmale auswirkt und daher überwacht und gesteuert werden muss. Außerdem werden wir besprechen, wie Sie bewährte akzeptable Bereiche für Ihre Prozessparameter definieren. Diese Bereiche sind definiert als ein charakterisierter Bereich eines Prozessparameters, in dem der Betrieb – bei gleichbleibenden anderen Parametern – zur Herstellung eines Materials mit der erforderlichen Qualität führt.
Bevor ich darauf eingehe, möchte ich den Designraum noch etwas genauer erläutern. Links ist eine schematische Übersicht dargestellt. Der weiße Bereich repräsentiert den Bereich innerhalb der Spezifikation, der schattierte Bereich den Bereich außerhalb der Spezifikation. Meines Wissens ist der Designraum keine zwingende Voraussetzung für die Prozessvalidierung. Behörden empfehlen jedoch dringend, einen Designraum zu definieren.
Es handelt sich um ein in ICH Q8 beschriebenes Konzept, das die multidimensionale Kombination und Interaktion von Eingangsvariablen zur Qualitätssicherung beschreibt. Es wird durch einen systematischen Ansatz etabliert, der die Optimierung kritischer Materialeigenschaften sowie Prozessparameter mithilfe von Methoden wie der Versuchsplanung umfasst. Der Designraum gewährleistet zudem, dass der Prozess innerhalb definierter Parameter abläuft und somit die Qualitätsstandards und Produktspezifikationen konstant erfüllt.
Es ermöglicht zudem Flexibilität und Prozesskontrolle bei gleichbleibender Produktqualität, da es die Identifizierung potenzieller Fehlermodi und Betriebsgrenzen ermöglicht. Das bedeutet, dass wir ausgehend vom Designraum endlich unsere spezifischen Parameterbereiche und die bewährten zulässigen Bereiche definieren können.
Doch wie generieren wir unseren Gestaltungsspielraum? Wir würden zunächst mit einer grundlegenden Risikoanalyse beginnen. Natürlich gibt es vor dieser Risikoanalyse mehrere Schritte zur Abgrenzung von Produkt und Prozess. Dies wird jedoch nicht Gegenstand des heutigen Vortrags sein.
Die Risikobewertung auf niedriger Ebene beinhaltet hier die risikobasierte Abschätzung potenziell einflussreicher Prozessparameter. Wir beginnen mit der Auflistung relevanter Prozessparameter und deren Korrelation mit der jeweiligen Zielgröße. Anschließend basiert die Bewertung auf der Betrachtung, inwieweit die Variation eines Prozessparameters Auswirkungen auf die Zielgrößen haben könnte.
Wenn man beispielsweise von einem sehr hohen Einfluss eines Prozessparameters ausgeht oder keine Vorkenntnisse über einen potenziellen Einfluss vorliegen, wird hier entsprechend ein hoher Risikowert vergeben. Ist hingegen bereits bekannt, dass dieser Prozessparameter keinen Einfluss hat oder besteht diesbezüglich eine hohe Sicherheit, kann hier ein niedriger Risikowert vergeben werden. Dies trägt wesentlich dazu bei, potenziell nicht-einflussende Prozessparameter zu identifizieren, die dann aus der Versuchsplanung ausgeschlossen werden können.
Das gleiche Verfahren lässt sich auch für Terme höherer Ordnung anwenden, also für Wechselwirkungen zwischen zwei Faktoren oder quadratische Funktionen. Auch hier können wissenschaftliche Begründungen und Vorkenntnisse sehr hilfreich sein, um zu bestimmen, welche Terme höherer Ordnung in die Studie einbezogen werden sollten und welche nicht.
In beiden Beurteilungen, sowohl der Beurteilung der Haupteffekte als auch der Beurteilung der Wechselwirkungen, ermöglicht uns dies letztendlich eine sehr klare Definition des DOE-Studiendesigns, denn einfach ausgedrückt kann man sagen, dass für jeden Modellterm, den man untersuchen möchte, ein zusätzlicher experimenteller Durchlauf erforderlich ist, und durch diesen Ansatz wird es tatsächlich möglich, hier ein spezifisches Design zu erstellen, das wirklich auf Ihre spezifischen Anforderungen zugeschnitten ist.
Für unsere Versuchsplanung (DOE) nutzen wir die benutzerdefinierte DOE-Plattform von JMP. Nach der Konzeption der DOE-Studie können die Experimente im Labor durchgeführt, die Daten erfasst und anschließend zur Definition unseres statistischen Modells verwendet werden. Dieses Modell beschreibt den Zusammenhang zwischen den Eingangsvariablen, den Faktoren und der Zielgröße. Mithilfe dieses Modells lassen sich die kritischen Prozessparameter (CPPs) bestimmen, da wir davon ausgehen, dass die Risikobewertung allein nicht zur Erkennung und Kontrolle von CPPs geeignet ist. Diese können nur auf Messungen des direkten Einflusses der Faktoren auf die Zielgröße basieren. Die Versuchsplanung (DOE) ist hier eindeutig die Methode der Wahl, da sie die Isolierung des Einflusses jedes einzelnen Faktors und jeder Wechselwirkung auf die kritische Zielgröße ermöglicht.
Um unsere kritischen Prozessparameter (CPPs) zu definieren, benötigen wir einerseits unsere skalierten Schätzwerte, um die Effektstärke unserer Faktoren zu bestimmen, und andererseits den Toleranzbereich, also die Fläche zwischen der oberen und der unteren Spezifikationsgrenze. Schließlich ermitteln wir diejenigen Faktoren, die den Mittelwert der Zielgröße in unserer Versuchsplanung um mehr als 20 % des Toleranzbereichs verschieben. Diese Faktoren betrachten wir dann als kritische Prozessparameter. Ich wiederhole: Faktoren, die den Mittelwert der Zielgröße in unserer Versuchsplanung um mehr als 20 % des Toleranzbereichs verschieben, gelten als kritische Prozessparameter.
Nachdem wir nun unsere kritischen Prozessparameter (CPPs) für unsere Verfahrensschritte definiert haben, wird der Designraum genutzt, um die spezifischen Faktorbereiche für unseren Prozess festzulegen. Da der Designraum sehr dynamisch ist und von den Einstellungen der jeweiligen Faktoren abhängt, verwenden wir hier Monte-Carlo-Simulationen, um Chargenvariationen zu simulieren und die Dynamik des Designraums zu untersuchen.
Die Simulation berücksichtigt drei wesentliche Variationsquellen: Zum einen die Variation, die vom Modell selbst, der charakterisierten Antwort oder dem Produkt herrührt, sowie die Variation jedes untersuchten Faktors. Zum anderen wird die Restvariation, die vom Modell nicht erfasst wurde (auch bekannt als mittlerer quadratischer Fehler), berücksichtigt. Diese kann beispielsweise durch die Variation der Analysemethode bedingt sein. Mithilfe dieser Informationen kann JMP Tausende von Experimenten generieren oder simulieren, um die Prozessfähigkeit Ihres Verfahrens zu beurteilen und abzuschätzen.
In diesem Beispiel sehen wir beispielsweise, dass die Fehlerquote bzw. die Quote der Teile außerhalb der Spezifikation bei über 33 % liegt, was viel zu hoch ist. Daher ist hier eindeutig eine Anpassung der Prozessgrenzen oder der Parametergrenzen erforderlich.
Zur Definition unserer Faktorbereiche verwenden wir ein Skript unseres Beraters, das dem Design Space Profiler sehr ähnlich ist. Dieses Skript visualisiert die simulierten Daten sowie die zu erwartenden Fehlerraten des Prozesses. Die roten Punkte stellen simulierte Versuchsläufe dar, die außerhalb der Spezifikation liegen, die grünen Punkte hingegen unsere Prüfläufe.
Mir gefällt dieses Diagramm sehr gut, da es eine präzise Bewertung ermöglicht, inwieweit die Faktoren unsere Reaktion beeinflussen. Beispielsweise sehen wir bei Faktor D, dass in Korrelation mit Reaktion A insbesondere im oberen Bereich des Faktorbereichs ein höherer Anteil an Prüfläufen auftritt. Durch die manuelle Anpassung dieser Grenzwerte können wir nun Prozessparameterbereiche definieren, die aussagekräftiger, sinnvoller und geeigneter sind, eine robustere Produktion zu ermöglichen. Zuvor lagen etwa 33 % der Messwerte außerhalb der Spezifikation, jetzt sind wir unter 1 % und erfüllen damit unsere Anforderungen. Diese manuell definierten Grenzwerte dienen uns als bewährte, akzeptable Bereiche für die Prozessparameter.
Wir definieren dann auch unseren normalen Betriebsbereich, der auf historischen Daten, Ausrüstung und persönlichen Fähigkeiten basiert, wobei auch die etablierten, bewährten akzeptablen Bereiche berücksichtigt werden. Das bedeutet, dass diese NOR-Grenzen normalerweise enger sein sollten als die PARs.
Dies war nun mein Präsentationsteil. Ich werde jetzt zu JMP wechseln und meine Präsentation dort starten. Ich möchte Ihnen heute ein Beispiel zeigen, das auch in einer unserer Charakterisierungsstudien vorkam. In diesem Versuchsplan hatten wir fünf verschiedene Zielgrößen. Wir untersuchten außerdem sechs verschiedene Faktoren und kamen nach unserer ersten Risikobewertung zu dem Schluss, dass wir neben allen Haupteffekten auch einige Zwei-Faktor-Wechselwirkungen und quadratische Terme untersuchen sollten. Daraus resultierte schließlich eine Versuchsplanung mit etwa 16 Durchläufen.
Zur Auswertung unserer DOE-Studie verwenden wir üblicherweise die Modellfit-Plattform von JMP. Bevor wir mit der spezifischen Modellevaluierung beginnen, führen wir stets eine Datenqualitätsprüfung durch. Dabei untersuchen wir die Residuen unseres Modells auf spezifische Muster, die auf einen unbekannten aktiven Effekt hindeuten könnten. Idealerweise sollten die Residuen jedoch zufällig um die Nulllinie gestreut sein. Die blaue Linie zeigt hier die Normalverteilung der Residuen an, die in unserem Fall gegeben ist.
Zur Identifizierung von Ausreißern verwenden wir die extern studentisierten Residuen. Hierbei empfiehlt es sich, die Bonferroni-Grenzen zu verwenden, da diese einen konservativeren Ansatz darstellen und somit das Risiko verringern, fälschlicherweise einen Ausreißer zu erkennen.
Hier einige zusätzliche Hinweise zum Umgang mit Ausreißern, insbesondere im regulatorischen Umfeld, beispielsweise bei der Berichterstattung an die FDA. Selbst wenn Sie einen Ausreißer erkennen, d. h. wenn dieser Datenpunkt außerhalb der Bonferroni-Grenzen liegt, bedeutet dies nicht, dass Sie ihn automatisch aus Ihrem Datensatz ausschließen sollten. Es empfiehlt sich stets, eine wissenschaftliche Begründung für den Ausschluss des Ausreißers anzugeben, beispielsweise einen nicht dokumentierten Verarbeitungsfehler oder einen Fehler in der Analysemethode.
Wenn dies nicht möglich ist, können Sie auch einen Modellvergleich durchführen, d. h. das Modell mit und ohne Ausreißer vergleichen. Dieser Vergleich sollte anschließend durch eine Begründung untermauert werden, warum das Modell ohne Ausreißer Ihren Prozess besser repräsentiert. Der alleinige Ausschluss von Datenpunkten auf statistischer Basis ist jedoch nicht empfehlenswert.
Nach der Datenqualitätsprüfung führen wir die Modellregression durch. Dazu verwenden wir die schrittweise Rückwärtsregression. Das bedeutet, dass wir nicht signifikante Terme aus unserem Modell entfernen. Wir folgen dabei dem Prinzip der Effekthierarchie, d. h. wir dürfen Haupteffekte nur dann entfernen, wenn sie nicht in einem Term höherer Ordnung, wie z. B. einem quadratischen Term oder einer Interaktion, enthalten sind.
Dies ist beispielsweise hier mit diesem kleinen Zeichen gekennzeichnet. Es zeigt uns, dass dieser Haupteffekt auch Teil einer Interaktion ist. Daher dürfen wir diesen Haupteffekt nicht ausschließen, ohne dass auch diese Interaktion ausgeschlossen wird. Wir können also diesen Haupteffekt ausschließen, da er nicht Teil eines übergeordneten Terms ist.
Ja, unsere Schwelle für das Entfernen von Termen aus dem Modell liegt bei einem p-Wert von 0,1, und in Situationen, in denen wir uns dieser Schwelle sehr nahe befinden, berücksichtigen wir auch den mittleren quadratischen Fehler unseres Modells. Das bedeutet, dass, wenn wir diesen Term entfernen und der RMSE sinkt, dieser Ausschluss gerechtfertigt wäre, da wir die unbekannte Variation reduzieren wollen, die durch den mittleren quadratischen Fehler dargestellt wird.
Wenn wir diesen Term jedoch entfernen und der RMSE steigt, was jetzt der Fall ist, würden wir diesen Datenpunkt nicht ausschließen, da er offensichtlich zur Erklärung der Modellvariation beiträgt, oder besser gesagt, zur Modellvariation in unserem Experiment.
Nachdem wir unser endgültiges Modell erstellt haben, speichern wir die Vorhersageformel sowie die Formel für den Standardfehler, die später für die Definition unserer zulässigen Bereiche wichtig ist. Zuvor definieren wir jedoch unsere kritischen Prozessparameter. Dazu stellen wir sicher, dass die skalierte Schätztabelle geöffnet ist, was nun der Fall ist. Anschließend verwenden wir ein Add-in unseres Beraters – ein spezielles Skript –, das uns hilft, die kritischen Prozessparameter zu identifizieren.
So funktioniert es: Zuerst wählen wir den FIT-Modellbericht aus, in dem die skalierte Schätztabelle geöffnet ist. Anschließend definieren wir die Spezifikationsgrenzen für unsere aktuell untersuchte Zielgröße. Idealerweise sind Spezifikationsgrenzen bereits vordefiniert. Untersucht man jedoch beispielsweise einen Prozessschritt, existieren diese Grenzen für das Zwischenprodukt möglicherweise noch nicht. In diesem Fall betrachten wir die Daten im Maßstab und verwenden die Minimal- und Maximalwerte der Chargen, die die Spezifikation des Endprodukts erfüllt haben.
Sollte auch dies nicht möglich sein, verwenden wir einen Standardansatz zur Definition der Spezifikationsgrenzen. Dieser sieht vor, dass die untere Spezifikationsgrenze 80 % des DOE-Prozessmittelwerts und die obere Spezifikationsgrenze 150 % des Prozessmittelwerts beträgt. Glücklicherweise liegen in unserem Fall jedoch Spezifikationsgrenzen vor: Die untere Grenze beträgt 150 % und die obere 350 %.
Dann können wir fortfahren. Im nächsten Schritt definieren wir den Schwellenwert für die Bestimmung kritischer Prozessparameter. Wie bereits erwähnt, legen wir fest, dass Prozessparameter bei einer mittleren Abweichung von 20 % der Toleranz als kritisch gelten. Sie können diesen Wert jedoch an Ihre Anforderungen anpassen – erhöhen oder verringern, ganz nach Ihren Wünschen. Wir bleiben aber bei unserem Ansatz mit 20 %.
Abschließend klicken wir auf „Ausführen“. Das Skript führt dann die CPB-Berechnung durch. Dabei werden die skalierten Schätzwerte bzw. die Koeffizienten (auch als halbe Effekte bezeichnet) mit einem spezifischen Multiplikator multipliziert. Für Haupteffekte verwenden wir den Multiplikator zwei. Dies gilt auch für Wechselwirkungen. Für quadratische Effekte verwenden wir hier den Multiplikator eins.
Dabei wird der Gesamteffekt berechnet und dieser Gesamteffekt dann mit dem Toleranzbereich, also der Fläche zwischen oberer und unterer Spezifikationsgrenze, in Beziehung gesetzt. Wenn der Gesamteffekt mehr als 20 % dieses Toleranzbereichs beträgt, erklären wir diesen Term zu einem kritischen Prozessparameter. Dies trifft auf die ersten drei Terme in unserem Modell zu.
Nachdem wir nun unsere kritischen Prozessparameter definiert haben, wird dieser Vorgang selbstverständlich für alle Zielgrößen in unserem Modell durchgeführt. Anschließend verwenden wir den Profiler, um die als akzeptabel geltenden Bereiche für diese Prozessparameter festzulegen. Ich habe hier bereits einige Daten vorab eingetragen, werde aber kurz erläutern, was ich getan habe. Ich habe die Simulatoroption im Menü des Profilers geöffnet und anschließend die jeweiligen RMSE-Werte, also das zufällige Rauschen der Zielgrößen, hinzugefügt.
Darüber hinaus habe ich auch eine Dreiecksverteilung definiert. Diese wird hier zunächst für die jeweiligen Faktoren mit dem Maximum am Sollwert des Prozesses im Maßstab 1:1 durchgeführt, wobei die untere und obere Grenze die Extremwerte der DOE-Studie darstellen.
Dann könnten wir hier unseren Prozess ganz einfach simulieren und sehen, wie hoch unsere Fehlerrate ist. Wie wir sehen, ist sie ziemlich hoch. Sie liegt bei etwa 33 %, daher besteht eindeutig Verbesserungsbedarf.
In der Vergangenheit nutzten wir das Edge-of-Failure-Skript unseres Beraters, um unsere nachweislich akzeptablen Bereiche zu definieren. Dies wird aktuell auch am Standort Lentigen bzw. an unserem Prozessentwicklungsstandort in Gaithersburg praktiziert, da dort noch JMP 16 verwendet wird. Seit JMP 17 steht Ihnen jedoch auch der Design Space Profiler zur Verfügung, den ich Ihnen heute ebenfalls vorstellen möchte.
Ich öffne den Design Space Profiler. Besonders gut gefällt mir hier, dass wir den Inspektionsbereich des gesamten Prozesses direkt im Prozess sehen können. Das gilt auch für die einzelnen Antworten, sodass wir den jeweiligen Inspektionsbereich jeder Antwort einsehen können. Wir haben nun die Möglichkeit, unsere Faktorbereiche entweder manuell anzupassen oder dies automatisch durchführen zu lassen, was ich jetzt ebenfalls tun werde.
Sie sehen, dass der Prüfanteil steigt, die Faktorbereiche sinken und unser Ziel letztendlich ein Prüfanteil von mindestens 99 % ist, was nun erreicht ist. Sie könnten zu dem Schluss kommen: „Wow, das ist sehr knapp bemessen. Oh je, das ist für unsere Fertigungsteams nicht praktikabel.“ Selbstverständlich können Sie diese Grenzwerte auch an Ihre Anforderungen anpassen.
Hier haben wir beispielsweise viel Flexibilität. Wir könnten diesen Bereich etwas einschränken, und auch das hier – und wie wir sehen – bietet mir noch etwas mehr Spielraum. Das ist sehr gut. So können Sie vorgehen, bis Sie mit Ihren Parameterbereichen und dem Prüfbereich zufrieden sind. Diese Grenzwerte definieren wir anschließend bzw. durch dieses Verfahren. Natürlich haben Sie dann die Möglichkeit, die Werte auf eine relevantere Dezimalstelle zu reduzieren, die jeweiligen Faktorbereiche hier, aber dies sind dann letztendlich die für den Prozess als akzeptabel geltenden Bereiche.
Wir könnten dann auch die jeweiligen Mittelpunkte des Profilers sowie die jeweiligen Grenzwerte anpassen. Dabei verwenden wir die Option „Normal mit Grenzwerten bei drei Sigma“. Anschließend könnten wir unseren Inspektionsteil des Prozesses erneut überprüfen, der natürlich wieder über 99 % liegt, was unser Ziel war – also sehr gut.
Schließlich ist es natürlich auch sehr, sehr wichtig und notwendig, diese Grenzwerte mit den Fertigungsabteilungen abzustimmen, denn diese Grenzwerte müssen natürlich im Rahmen der Routineproduktion praktikabel sein, und dies wird dann schließlich mit einigen Fertigungsabteilungen besprochen.
Ich hoffe, ich konnte Ihnen zeigen, dass wir einen sehr sinnvollen Ansatz zur Nutzung des Designraums für die Definition von PAR und CPP entwickelt haben. Wir sprachen zunächst über einen risikobasierten Ansatz zur Definition eines maßgeschneiderten Designs für DOE-Studien, das sich ganz auf Ihre spezifischen Anforderungen stützt. Wir erörterten auch die Definition kritischer Prozessparameter unter Berücksichtigung ihrer Auswirkungen auf die CQAs. Darüber hinaus haben wir die Definition von nachweislich akzeptablen Bereichen für Ihren Prozess und die Anwendung des Design Space Profilers für diese Übung besprochen.
Wie bereits erwähnt, nutzen wir diese Herangehensweise auch für unsere eigenen Produkte und freuen uns sehr, dass einer unserer Kunden im letzten Jahr mit diesem Ansatz ebenfalls einen Zulassungsantrag erfolgreich durchgebracht hat. Abschließend möchte ich mich für Ihre Aufmerksamkeit bedanken.
