Quality by Design (QbD) è un approccio sistematico per integrare la qualità in un prodotto. Il Design Space Profiler di JMP aiuta a risolvere il problema fondamentale del QbD: determinare un'area operativa ottimale che garantisca la qualità definita dalle specifiche associate agli Attributi Critici di Qualità (CQA), mantenendo al contempo la flessibilità in produzione.
In questa dimostrazione, imparerai come utilizzare il Design Space Profiler e il Simulatore, strumenti inclusi nel Prediction Profiler, per individuare lo spazio di progettazione e le aree robuste al suo interno adatte all'uso normale. Viene utilizzato un esempio di biotest di neutralizzazione delle tossine tratto dalla linea guida ICH Q14 Analytical Procedure Development. Il Prediction Profiler in JMP è da tempo un potente strumento per la visualizzazione e l'ottimizzazione dei modelli. L'aggiunta del Design Space Profiler e del Simulatore al Prediction Profiler lo rende uno strumento indispensabile per l'innovazione di prodotti e processi di alta qualità.
Salve, mi chiamo Laura Lancaster e sono qui oggi per parlare di come trovare le regioni operative ottimali con JMP Design Space Profiler e Simulator. Sono certa che tutti i partecipanti al JMP Discovery Summit abbiano un forte desiderio di eccellere nell'innovazione. Molti di voi lavorano duramente per innovare nuovi prodotti e processi, e noi, sviluppatori JMP, lavoriamo duramente per creare software che acceleri e migliori l'innovazione.
A causa delle pressioni per innovare rapidamente, i processi di produzione per questi nuovi prodotti devono spesso essere progettati rapidamente. Dobbiamo utilizzare software che ci aiutino a progettare, modellare e analizzare i nostri dati in modo da poter raggiungere i nostri obiettivi di produzione di alta qualità il più rapidamente possibile. Quando realizziamo un prodotto ben consolidato e con una produzione stabile e performante, potremmo aspettarci di vedere risultati di qualità come il Rapporto sulla Capacità di Processo riportato in questa diapositiva.
Questi sono dati provenienti da un processo di produzione di farmaci i cui lotti soddisfano le specifiche nel 99% dei casi. Tuttavia, quando si inizia con un nuovo prodotto, di solito non ci si può aspettare di ottenere risultati così eccellenti all'inizio, soprattutto non per pura fortuna. Al contrario, è più probabile che all'inizio si ottengano risultati come questa diapositiva.
Potremmo non sapere come realizzare un prodotto di alta qualità o come farlo in modo coerente. Questo è particolarmente vero se non progettiamo, analizziamo, modelliamo e prevediamo in modo adeguato. Vogliamo sicuramente migliorare rispetto al 33% dei casi in cui non rispettiamo le specifiche, come in questo report.
Fortunatamente, JMP ha aggiunto una funzionalità al Prediction Profiler chiamata Design Space Profiler. Può aiutarci a passare rapidamente da un processo iniziale disordinato e inefficiente, come quello a sinistra, a un processo stabile e funzionale, come quello a destra, in modo strutturato e ripetibile. Vediamo come funziona questo processo.
Una volta progettato un nuovo prodotto, iniziamo definendo le caratteristiche qualitative che devono essere raggiunte per garantire la qualità desiderata. Quindi identifichiamo quali di queste caratteristiche qualitative devono rientrare nei limiti o negli intervalli appropriati per garantire la qualità del prodotto. Nell'industria farmaceutica, questi sono spesso chiamati attributi critici di qualità, o CQA in breve.
Nel nostro esempio, abbiamo due attributi di qualità critici: la resa, che deve essere superiore al 75%, e l'impurità del farmaco, che deve essere inferiore all'1,25%. In questo esempio, possiamo vedere, fin dall'inizio, che siamo piuttosto incapaci. Abbiamo un 33% di resa fuori specifica e un 16,5% di impurità fuori specifica. All'inizio non stiamo andando molto bene.
Per garantire la realizzazione di un prodotto di alta qualità, dobbiamo considerare quali parti del nostro processo produttivo influenzano i risultati del nostro prodotto. Dobbiamo condurre studi sperimentali per determinare quali parametri di processo hanno un impatto significativo sugli attributi critici di qualità. Questi importanti parametri di processo, la cui variabilità influisce sui nostri attributi critici di qualità, sono chiamati parametri critici di processo o CPP in breve.
Se adottiamo un approccio intelligente a questi studi, i dati che hanno identificato i parametri critici del processo ci forniranno anche un modello di previsione statistica che mostra la relazione matematica tra i parametri critici del processo e gli attributi critici della qualità.
Il nostro prossimo passo è progettare ed eseguire uno studio sperimentale per identificare i parametri critici del nostro processo. Una volta completato l'esperimento, costruiamo un modello che identifica pH, temperatura e fornitore come fattori che hanno un impatto significativo sulla resa e sulle impurità del nostro prodotto. In questo caso, pH, temperatura e fornitore sono i nostri parametri critici del processo.
Ora, poiché siamo stati intelligenti nel progettare il nostro esperimento per identificare i parametri critici del processo, utilizziamo quei risultati per trovare un modello di previsione statistica dei nostri output, ovvero gli attributi critici della qualità in termini dei nostri parametri critici del processo.
Il modello di previsione che abbiamo sviluppato è un modello di superficie di risposta ai minimi quadrati. Questa diapositiva mostra il profiler di previsione per il nostro modello di previsione, che possiamo utilizzare per visualizzare la relazione matematica tra i parametri critici di processo e i CQA.
Ora, una volta ottenuto il modello predittivo, potremmo, in linea di principio, usarlo come una sfera di cristallo per esplorare i diversi risultati in diverse impostazioni dei parametri di processo. Potremmo quindi trovare le combinazioni di pH, temperatura e fornitore che danno origine a un prodotto con un'alta probabilità di essere conforme alle specifiche.
Il grafico in questa diapositiva mostra un diagramma di dispersione delle impostazioni dei parametri di processo che sono state variate in modo casuale e uniforme entro alcuni intervalli iniziali ragionevoli. Possiamo utilizzare queste impostazioni simulate come input per il nostro modello di previsione e quindi determinare se il prodotto risultante sarà conforme alle specifiche per entrambi gli attributi di qualità critici o meno. Se coloriamo i punti a seconda che il risultato sia conforme alle specifiche (verde) o fuori specifica (rosso), otteniamo un grafico come questo.
Questo grafico mostra chiaramente la relazione tra le impostazioni dei parametri di processo e l'ottenimento di un prodotto di qualità. Ora, dopo aver esaminato questi dati, e per ragioni commerciali, l'azienda decide di affidarsi al fornitore più economico, poiché gli sembra ragionevole e le consentirà anche di risparmiare denaro.
Il grafico a sinistra mostra il diagramma di dispersione considerando solo il fornitore più economico. Possiamo vedere chiaramente la regione in cui le impostazioni dei parametri producono un prodotto di qualità, che è evidenziata in verde. Il grafico a destra mostra chiaramente che se manteniamo pH e temperatura all'interno del riquadro blu, produrremo prodotti che soddisfano i nostri requisiti qualitativi nella maggior parte dei casi, quindi il riquadro blu rappresenta la nostra regione operativa ottimale.
Ora, i punti simulati che abbiamo utilizzato per trovare la regione operativa ottimale sono stati variati in modo casuale e uniforme. Ma sappiamo che i nostri processi di pH e temperatura seguono in realtà una distribuzione normale. Infatti, i nostri processi di pH e temperatura sono stati inizialmente eseguiti con distribuzioni come gli istogrammi a sinistra, con il risultato di un prodotto fuori specifica nel 36,4% dei casi, come si vede nel grafico a dispersione a destra.
Ma se riusciamo a modificare l'obiettivo e la variazione dei nostri processi di pH e temperatura in modo che si svolgano entro il centro della nostra regione operativa ottimale, il riquadro blu che abbiamo trovato in precedenza, possiamo ottenere un prodotto di qualità nel 99,9% dei casi, come vediamo in questo diagramma di dispersione. Si noti che ho inserito i limiti di specifica negli istogrammi a sinistra per mostrare gli intervalli della nostra regione operativa ottimale, evidenziando il nostro sforzo di centrare e variare all'interno dello spazio di progettazione, e questo sarebbe il risultato.
A quanto pare, questa idea di trovare un'area operativa ottimale esiste da molto tempo ed è stata pubblicata per la prima volta da Joseph Juran nel lontano 1992 nel suo libro "Juran on Quality by Design". L'autore descrive un approccio sistematico per integrare la qualità nell'intero ciclo di vita di un prodotto, a partire dalla fase di progettazione.
Storicamente, in molti paesi in cui l'industria farmaceutica deve conformarsi alle normative di enti regolatori come la FDA o l'EMA, era richiesta l'approvazione per poter modificare qualsiasi impostazione del processo produttivo. Ciò era costoso e dispendioso in termini di tempo sia per i produttori che per gli enti regolatori. Si riconobbe che le idee di Juran potevano essere utilizzate per determinare le aree operative sicure all'interno delle quali i processi di produzione farmaceutica potevano variare senza richiedere una nuova certificazione.
Qualche anno dopo, l'industria ha adottato i principi di Quality by Design, che chiamerò in breve QBD. Nel 2005, la Conferenza Internazionale sull'Armonizzazione (ICH) ha iniziato a pubblicare linee guida per questi principi. Il documento ICH Q8R2 è il documento principale che tratta lo spazio di progettazione. Definisce formalmente lo spazio di progettazione come una combinazione e interazione multidimensionale di attributi dei materiali e parametri di processo che hanno dimostrato di fornire garanzia di qualità.
L'approccio si basa sulle idee QBD di Juran su come applicare la progettazione degli esperimenti a questo problema. JMP è lo strumento leader a livello mondiale per la progettazione e l'analisi degli esperimenti, e il suo strumento migliore per la visualizzazione, l'esplorazione e l'ottimizzazione interattiva dei modelli è il Profiler. Questo Profiler ora include una funzionalità integrata chiamata Design Space Profiler, che ci aiuta a trovare e ottimizzare gli spazi di progettazione per i nostri processi.
In questo intervento utilizzerò terminologia ed esempi tratti dal settore farmaceutico, ma lo stesso problema è presente in ogni settore innovativo. La soluzione è la stessa, indipendentemente dalla tipologia di processi e prodotti.
Ora vorrei mostrarvi come possiamo utilizzare il Design Space Profiler in JMP per trovare la regione operativa ottimale, ovvero il Design Space. Per quanto riguarda l'esempio, lo abbiamo già esaminato nell'introduzione. Riassumendo, per il nostro esempio di produzione di farmaci, avevamo due attributi di qualità critici: resa e impurità. Avevamo tre parametri di processo critici: pH, temperatura e fornitore, e avevamo deciso di considerare solo il fornitore più economico, poiché il nostro obiettivo è produrre un prodotto di qualità nel 99% dei casi.
Ora andiamo su JMP per vedere come utilizzare il Design Space Profiler per trovare il nostro Design Space o la regione operativa ottimale per questo prodotto. Andiamo su JMP. Ora siamo in JMP e questa è la tabella dati creata dalla piattaforma Custom Design di JMP. Quando abbiamo progettato il nostro esperimento, lo abbiamo eseguito, abbiamo popolato le nostre colonne degli attributi di qualità critici con i risultati sperimentali, abbiamo trovato il modello di previsione e ho salvato uno script di quel modello di previsione nella tabella dati.
Volevo anche sottolineare che ho già salvato i limiti di specifica come proprietà di colonna nelle colonne degli attributi di qualità critici. Potete vederlo qui. Questo è importante perché Design Space Profiler deve conoscere i limiti di specifica degli attributi di qualità critici per poter essere eseguito. Se non li aggiungete come proprietà di colonna, vi verrà richiesto di aggiungerli in seguito.
Procediamo con l'esecuzione dello script del modello di previsione. Esegue il mio modello. Come potete vedere, ho i miei modelli con i punteggi minimi per entrambe le mie risposte o attributi di qualità critici, ed è aperto al Prediction Profiler. Spero che tutti voi abbiate familiarità con il Prediction Profiler. È uno strumento fantastico per esplorare le superfici del vostro modello, per analizzare l'interazione tra i vari fattori e per apportare ottimizzazioni.
Nota che ho anche impostato il limite di specifica sul Profiler. Vedi il limite di specifica inferiore per la resa e il limite di specifica superiore per le impurità. Procederò e bloccherò il fornitore a basso costo perché è l'unico che prenderemo in considerazione. Ora esamineremo solo la superficie di risposta per il fornitore basso costo.
Procediamo e attiviamo il Design Space Profiler. Per farlo, vai al menu Prediction Profiler e, poco più in basso, vedrai un Design Space Profiler. Selezionandolo, vengono eseguite migliaia di simulazioni uniformi casuali in background e viene generato questo Design Space Profiler sotto il Prediction Profiler.
La prima cosa che voglio sottolineare è che qui in basso a destra, noterete che ha effettivamente incluso i limiti di specifica che avevo impostato come proprietà di colonna. Ha anche aggiunto alcuni errori provenienti dai miei modelli. Si tratta dell'errore quadratico medio dei miei modelli dei minimi quadrati, e questo verrà utilizzato nei miei modelli di previsione per aggiungere un po' di errore, cosa che consigliamo sempre poiché il nostro modello di previsione non è perfetto. Potete correggere questi errori se non ritenete che siano quelli che desiderate utilizzare. Tuttavia, consigliamo sempre di aggiungere un po' di errore al vostro modello di previsione.
Osservando il Design Space Profiler, potresti notare che è abbastanza simile ai profiler a cui sei probabilmente abituato, con alcune differenze chiave. Innanzitutto, se guardi qui sull'asse Y, vedrai che invece di un numero, c'è scritto semplicemente "InSpec Portion", e questo perché quel numero si trova proprio qui a destra. Questo è un numero molto importante, questa InSpec Portion. Mi fornisce il numero di punti di simulazione che rientrano nelle specifiche per entrambi i miei attributi di qualità critici, entrambe le mie risposte, e al momento siamo al 38,79%. Se vuoi vedere i valori "in-spec" per ciascuna risposta singolarmente, li trovi qui a destra dei campi di risposta.
L'altra cosa che potreste notare è che in ogni cella, invece di una sola curva, ne abbiamo due, e questo perché stiamo cercando un limite inferiore e uno superiore per ogni fattore o parametro. C'è una comoda legenda qui per aiutarci con queste curve. La curva blu è la porzione InSpec al variare del limite inferiore, e la curva rossa è la porzione InSpec al variare del limite superiore.
Ciò che vogliamo è interagire con questo profiler per aumentare la nostra porzione InSpec e capire quale spazio di progettazione ci fornirà davvero una buona InSpec. Ciò che vogliamo fare è regolare i limiti inferiore e superiore. Vogliamo spostarli in una direzione in cui la nostra InSpec aumenterà. Ad esempio, se sposto il limite inferiore del mio pH, ciò aumenterà la mia porzione InSpec. Non vorrei abbassare il limite superiore perché andrebbe verso il basso e diminuirebbe la mia porzione Inspect.
I modi in cui puoi interagire sono: puoi spostare i marcatori, puoi inserire valori sotto le celle, puoi inserire valori in questi campi qui, oppure puoi usare questi due pulsanti che si muovono verso l'interno e verso l'esterno. Questo è il mio modo preferito di interagire con Design Space Profiler. Se clicchi su questo pulsante "Sposta verso l'interno", verrà trovato lo spostamento che ti dà il maggiore incremento nella porzione InSpec. Sta cercando lo spostamento verso l'alto più ripido.
Se clicco, noto che la mia temperatura è stata spostata, il limite superiore della mia temperatura è passato da 45 a 43,5, e la mia porzione InSpec è aumentata. Potresti anche notare questa porzione Volume che dice che ho iniziato con il 100% utilizzando tutti i miei dati simulati, e ora siamo scesi al 95% perché ho tagliato parte di quello spazio di progettazione iniziale.
Se clicco di nuovo su "Sposta verso l'interno", il limite superiore della temperatura si abbassa di nuovo leggermente. Il mio InSpec sale. Clicco di nuovo. Il mio obiettivo è cercare di raggiungere il 99% di InSpec. Mentre lo faccio, ci sono un paio di opzioni nel menu "Design Space Profiler" che mi piace usare mentre modifico il mio spazio di progettazione.
La prima opzione che mi piace usare è "Crea e collega tabella casuale". Crea una nuova tabella di dati casuali. Procediamo e attiviamola. Manterrò i 10.000 valori predefiniti, voglio aggiungere rumore casuale al mio modello di previsione. Clicco su "OK" e viene creata una nuova tabella di dati casuali, contrassegnata in rosso se è fuori specifica e in verde se è conforme alle specifiche per entrambi gli attributi di qualità critici, e selezionata se è ancora all'interno dello spazio di progettazione.
Quello che mi piace fare è osservare questi grafici salvati come script in questa tabella, quindi se eseguo la matrice di grafici a dispersione Y, ottengo un grafico a dispersione del mio spazio di risposta. Se eseguo la matrice di grafici a dispersione X, ottengo un grafico a dispersione del mio spazio fattoriale. Ora, nota che questo fornitore è solo jitter, quindi disattiverò il jitter. In realtà, ci interessa solo questo grafico a dispersione in alto a sinistra della temperatura rispetto al pH. Questo è un fornitore bloccato a basso costo, quindi non mi dice molto, quindi questo è ciò che mi interessa.
Mi piace osservare questi grafici. Li imposto. Mentre modifico il mio spazio di progettazione, se continuo a cliccare su "Sposta verso l'interno", noto come lo spazio di progettazione, ovvero l'area ombreggiata, si stia riducendo qui nello spazio dei fattori e come il numero di punti fuori specifica stia diminuendo. Vediamo. Se vuoi renderlo ancora più chiaro, puoi attivare la funzione "Connetti Nascondi", che nasconde completamente tutti i punti che si trovano al di fuori dello spazio di progettazione corrente.
Se continuo a cliccare su "Sposta verso l'interno", vedremo se riusciamo ad arrivare al 99% mantenendo comunque uno spazio di progettazione che ritengo ragionevole da utilizzare. Continuerò a cliccare. Vediamo come i miei punti rossi scompaiono. Bene. Ora ho raggiunto il 99,59%. Penso che quello spazio di progettazione sia qualcosa che probabilmente posso ottenere osservando tutti i miei grafici.
La cosa successiva che mi piace fare è inviare il centro di questo spazio di progettazione al Prediction Profiler, e posso farlo con l'opzione Invia punti medi al Profiler, così da poter visualizzare dove si trova quel centro sulla mia superficie di risposta. A volte mi piace attivare la desiderabilità per vedere come appare quando trovo quel centro del mio spazio di progettazione.
L'altra cosa, che è davvero importante, è che, come abbiamo accennato nell'introduzione, credo che i miei parametri di pH e temperatura seguano effettivamente una distribuzione normale, mentre il Design Space Profiler simulava i dati partendo da una distribuzione uniforme. La cosa interessante è che nel menu del Design Space Profiler c'è un'opzione che dice "Invia limiti al simulatore". Selezionandola, ci sono alcune opzioni per inviare questi limiti al simulatore e riattivare il Profiler e inviarli al simulatore.
Sceglierò "Normale con limiti a 3 Sigma". Questo accenderà il simulatore, renderà normali i parametri del mio processo e proverà a impostare... Imposta la media al centro dello spazio di progettazione e imposta la deviazione standard in modo che i limiti siano a... Funzionano a 3 Sigma. Se clicco su "Ok", attiva il simulatore con pH e temperatura impostati su "Normale". Le medie sono al centro dello spazio di progettazione e, in sostanza, prende gli intervalli del mio spazio di progettazione, li divide per sei in modo che funzioni a 3 Sigma.
Ora, se clicco su "Simula" per vedere come appare il tasso di difetti, dato che questi sono distribuiti normalmente all'interno dello spazio di progettazione, le cose sembrano davvero buone. Volevo sottolineare che stiamo ancora aggiungendo errori casuali al nostro modello di previsione. Sembra davvero buono. Mi piace anche usare l'opzione "Simula in tabella" nel simulatore, che creerà una nuova tabella dati in cui i parametri del mio processo sono distribuiti normalmente in base a queste distribuzioni. Ci clicco sopra.
In questa tabella viene creato automaticamente uno script per la distribuzione. Se lo eseguo, mi permetterà di vedere la distribuzione dei miei attributi di qualità critici e mi fornirà il report di capacità, perché ho impostato i limiti di specifica nelle proprietà della colonna. Posso vedere rapidamente che se riesco a far funzionare i miei processi al centro del mio spazio di progettazione con limiti 3 Sigma, avrò processi molto efficienti. Avrò un'ottima capacità e non conformità per entrambi i miei attributi di qualità critici.
Un'ultima cosa che volevo sottolineare riguardo al Design Space Profiler è che una volta trovato lo spazio di progettazione che ti soddisfa, c'è un'opzione qui sotto Salva X limiti di specifica, dove puoi salvare lo spazio di progettazione corrente nella tabella dati come proprietà di colonna per i parametri di processo critici, quindi se clicco su quella e torno alla tabella di progettazione originale, puoi vedere che per pH e temperatura, quello spazio di progettazione è stato salvato come limite di specifica. Posso semplicemente salvare la tabella dati e poi ricordare quali sono i miei nuovi intervalli di spazio di progettazione.
Torniamo alla presentazione PowerPoint. Continuiamo. Quello era un esempio abbastanza semplice e diretto, ma voglio mostrarvi come possiamo usare JMP per esempi più complessi. Prima di passare al prossimo esempio, vorrei parlare di un'altra area dello sviluppo farmaceutico in cui i principi QBD sono stati applicati più di recente: lo sviluppo di procedure analitiche.
Lo sviluppo di procedure analitiche si riferisce all'approccio scientifico e basato sul rischio per sviluppare e mantenere l'idoneità dei metodi di test analitici durante il loro ciclo di vita. Il documento ICH Q14 applica il framework QBD allo sviluppo di procedure analitiche, definendolo approccio avanzato. Gran parte del contenuto di tale documento esula dallo scopo di questa presentazione, ma mostrerò come il Design Space Profiler possa essere utilizzato per individuare un concetto importante in tale documento, la Method Operable Design Region (MODR).
Il MODR è definito come una combinazione di intervalli di parametri della procedura analitica entro i quali vengono soddisfatti i criteri di prestazione della procedura analitica e viene garantita la qualità del risultato misurato. Inoltre, muoversi all'interno di un MODR approvato non richiede notifica normativa. Possiamo pensare al MODR come allo spazio di progettazione o alla regione operativa ottimale e possiamo utilizzare il Design Space Profiler per individuarlo.
Possiamo pensare ai parametri della procedura analitica come parametri critici di processo e ai criteri di prestazione della procedura analitica come attributi critici di qualità, ed è così che mi riferirò principalmente a questi nel resto della presentazione. Si noti, ancora una volta, che queste idee e la terminologia provengono dall'industria farmaceutica, ma in realtà possono essere applicate in modo molto più ampio.
Diamo un'occhiata al secondo esempio nelle linee guida ICH Q14 per vedere come JMP e il Design Space Profiler potrebbero essere utilizzati per trovare il MODR per una procedura analitica. Lo scopo della procedura analitica in questo esempio è misurare la potenza relativa di un anticorpo monoclonale anti-TNF-alfa in un farmaco. Il test di potenza dovrebbe essere in grado di rilevare una variazione e/o uno spostamento nella potenza in seguito a degradazione forzata.
Prima di proseguire, vorrei ringraziare il mio collega Byron Wingerd, che ha creato questo esempio tratto dal documento delle linee guida. Si tratta di una riproduzione del diagramma di Ishikawa presente nel documento. Mostra le caratteristiche della procedura analitica considerate durante la valutazione del rischio. Le parti del processo che prenderemo in considerazione in questo esempio sono colorate in viola. Si tratta dell'esecuzione del test e della preparazione delle cellule.
In questo esempio, vogliamo calcolare la potenza del preparato utilizzando un modello di curva logistica a quattro parametri. A sinistra, abbiamo i parametri della procedura analitica, concentrandoci sull'autopreparazione e sull'esecuzione del test. Questi sono i nostri CPP o parametri critici di processo. Erano noti per lavori precedenti. A destra, abbiamo i criteri di prestazione della procedura analitica che sono requisiti per le curve dose-risposta. Questi sono i nostri attributi critici di qualità o CQA, quindi sono i nostri criteri di curva logistica.
Successivamente abbiamo progettato un esperimento utilizzando la piattaforma di progettazione personalizzata di JMP con CQA come risposte e CPP come fattori; la concentrazione di CO₂ e la temperatura di incubazione erano in realtà fattori difficili da modificare per il nostro esperimento, quindi abbiamo dovuto creare un esperimento con grafico diviso con progettazione personalizzata e JMP.
Abbiamo quindi eseguito l'esperimento split plot e raccolto i risultati a otto livelli di diluizione seriale, necessari per adattare le curve di risposta alla dose logistica a quattro parametri, quindi questi sono risultati intermedi che utilizzeremo per adattare le curve logistiche.
Successivamente, utilizziamo la piattaforma Fit Curve di JMP per adattare le curve dose-risposta logistiche a quattro parametri, quindi raccogliamo i parametri e le diagnosi di adattamento, che rappresentano le nostre risposte sperimentali o i nostri attributi di qualità critici. Una volta completato l'esperimento, utilizziamo la piattaforma Fit Model REML di JMP per adattare modelli misti per ciascuna delle nostre cinque risposte agli attributi di qualità critici.
Ora che abbiamo un modello di previsione, useremo il Design Space Profiler per determinare la regione operativa ottimale, o MODR, per questa procedura analitica. Torniamo a JMP. Bene. Facciamo un po' di pulizia.
Questa è la tabella dati creata da un progettista personalizzato quando abbiamo creato l'esperimento split plot. Abbiamo eseguito l'esperimento, come ho detto, e ne abbiamo popolato i risultati nelle nostre colonne degli attributi di qualità critici. Ho già aggiunto di nuovo i limiti di specifica come proprietà delle colonne. Ho salvato il nostro modello misto come script. Procediamo con l'esecuzione.
Questo esegue lo script. Crea il nostro modello di previsione, che è un modello misto per ciascuno dei nostri attributi di qualità critici, come potete vedere qui. È aperto con il Profiler aperto. Riesco a vedere bene la superficie di risposta del mio modello di previsione. Ancora una volta, andiamo avanti e attiviamo il Design Space Profiler. Ora, per questo esempio, ridurrò le simulazioni eliminando semplicemente uno zero per velocizzare l'esecuzione, in modo da non dover attendere troppo a lungo. Se non avessi eliminato lo zero, ci sarebbe voluto poco più di un minuto, il che non è poi così male, ma non è necessario per una presentazione.
Ancora una volta, troviamo il Design Space Profiler proprio sotto il Profiler e, ancora una volta, volevo sottolineare che ha introdotto i limiti delle specifiche dalle proprietà delle colonne e ha aggiunto l'errore quadratico medio dei nostri modelli, ma lo lascerò così. Penso che vada bene.
Un'altra cosa che voglio sottolineare è che, dati questi intervalli iniziali di fattori, utilizzando inizialmente il 100% dei nostri dati, siamo a circa il 70,61% nelle specifiche. Vedo che le impostazioni dei parametri che probabilmente vorremo regolare sono il tempo di incubazione e il colorante di vitalità, almeno all'inizio. Procedo e inizio a cliccare su "Sposta verso l'interno" per regolare lo spazio di progettazione. In effetti, si tratta di spostare il tempo di incubazione e il colorante di vitalità. Continuerò a cliccare.
Posso anche attivare la tabella di creazione di connessioni casuali e osservare i grafici a dispersione della mia superficie di risposta. Creerò un grafico a dispersione personalizzato per i miei parametri, in modo da non esaminare l'intero grafico, che non mi fornisce alcuna informazione. Ecco fatto. Continuo a cliccare su "Sposta verso l'interno", vediamo se riusciamo ad arrivare al 99%, possibilmente, pur avendo ancora una regione ragionevole nello spazio di progettazione. Potete vedere come lo spazio di progettazione si sta restringendo. Continuate a cliccare su "Sposta verso l'interno", vediamo se riesco ad arrivare al 99%.
Il tempo di incubazione si sta stringendo. Vediamo se riesco a continuare. Ho appena raggiunto il 99%. Ecco come appare lo spazio di progettazione. Posso premere su, usare la modalità Nascondi Connetti per vederlo un po' più chiaramente. Ecco come appare il diagramma di dispersione della superficie di risposta. Il mio tempo di incubazione sembra piuttosto stretto, come puoi vedere, ma penso di poterlo raggiungere. Sposterò il centro dello spazio di progettazione, il punto medio, di nuovo sul Prediction Profiler, per vedere come appare. Sembra abbastanza ragionevole. Attiverò rapidamente la desiderabilità, per vedere come appare.
Ancora una volta, penso che i miei parametri di processo siano effettivamente distribuiti normalmente e non uniformemente. Invierò nuovamente i limiti al simulatore con limiti a 3 Sigma. Il simulatore imposta automaticamente l'esecuzione all'interno dello spazio di progettazione con distribuzione normale a 3 Sigma. Quando clicco su "Simula", ottengo un tasso di difetti che sembra piuttosto buono. Posso anche simulare su una tabella per esaminare i miei attributi di qualità critici, le distribuzioni e i report di capacità, se riesco a eseguire il simulatore all'interno di quello spazio di progettazione.
L'Asymptote Superiore ha un aspetto davvero bello, l'Asymptote Inferiore non è altrettanto bello, ma non è orribile. Tutto il resto sembra decente. L'Asymptote Inferiore potrebbe essere quello che mi interessa di più per la qualità. Ancora una volta, potrei salvarli di nuovo sul mio tavolo per conservarli se sono soddisfatto di questo spazio di progettazione.
Torno subito alle mie diapositive di PowerPoint. Vorrei solo fare alcune considerazioni conclusive. Il Prediction Profiler, con il suo Design Space Profiler e il suo Simulator, è uno strumento indispensabile per innovare più rapidamente prodotti di alta qualità. Trovare spazi di progettazione o regioni operative ottimali è applicabile a molte più applicazioni rispetto al solo settore farmaceutico. È un concetto molto più ampio.
Anche nell'industria farmaceutica, la ricerca di regioni operative ottimali può essere applicata anche al di fuori dell'ambito originale di quel documento sullo spazio di progettazione. Vediamo. Mi dispiace. Come abbiamo visto nell'ultimo esempio, può essere applicata alle procedure di processo analitico e può essere utilizzata anche per trovare un MODR, quindi è di ampia applicabilità. Questi sono i miei riferimenti e desidero ringraziare ancora una volta Byron Wingerd per il suo aiuto con quell'esempio. Grazie mille per aver partecipato.
