Quality by Design (QbD) ist ein systematischer Ansatz zur Integration von Qualität in ein Produkt. Der Design Space Profiler in JMP hilft bei der Lösung des grundlegenden QbD-Problems, einen optimalen Betriebsbereich zu bestimmen, der die durch die Spezifikationen der kritischen Qualitätsmerkmale (CQAs) definierte Qualität sicherstellt und gleichzeitig die Flexibilität in der Produktion gewährleistet.
In dieser Demonstration lernen Sie, wie Sie mit dem Design Space Profiler und dem Simulator – beides Werkzeuge des Prediction Profilers – den Designraum und robuste Bereiche innerhalb dieses Designraums ermitteln, die sich für den normalen Gebrauch eignen. Als Beispiel dient ein Bioassay zur Toxinneutralisierung aus der ICH-Richtlinie Q14 zur Entwicklung analytischer Verfahren. Der Prediction Profiler in JMP ist seit Langem ein leistungsstarkes Werkzeug zur Visualisierung und Optimierung von Modellen. Durch die Integration des Design Space Profilers und des Simulators in den Prediction Profiler wird er zu einem unverzichtbaren Werkzeug für hochwertige Produkt- und Prozessinnovationen.
Hallo, mein Name ist Laura Lancaster, und ich möchte Ihnen heute zeigen, wie Sie mit dem JMP Design Space Profiler und Simulator optimale Betriebsbereiche finden. Ich bin überzeugt, dass alle Teilnehmer des JMP Discovery Summit den starken Wunsch haben, Innovationen voranzutreiben. Viele von Ihnen arbeiten intensiv an der Entwicklung neuer Produkte und Prozesse, und wir, die JMP-Entwickler, arbeiten mit vollem Einsatz daran, Software zu entwickeln, die Innovationen beschleunigt und verbessert.
Aufgrund des Innovationsdrucks müssen die Fertigungsprozesse für diese neuen Produkte oft zügig entwickelt werden. Wir benötigen Software, die uns bei der Konzeption, Modellierung und Datenanalyse unterstützt, um unsere Ziele für die Herstellung qualitativ hochwertiger Produkte schnellstmöglich zu erreichen. Bei einem etablierten Produkt mit einer stabilen und leistungsfähigen Fertigung können wir Ergebnisse wie im Prozessfähigkeitsbericht auf dieser Folie erwarten.
Diese Daten stammen aus einem Arzneimittelherstellungsprozess, dessen Chargen in 99 % der Fälle die Spezifikationen erfüllen. Bei der Entwicklung eines neuen Produkts können wir jedoch in der Regel nicht erwarten, von Anfang an solch hervorragende Ergebnisse zu erzielen, insbesondere nicht durch reinen Zufall. Vielmehr sehen wir zu Beginn Ergebnisse wie auf dieser Folie.
Wir wissen möglicherweise nicht, wie wir ein qualitativ hochwertiges Produkt herstellen oder dies konstant gewährleisten können. Dies gilt insbesondere dann, wenn wir nicht gut designen, analysieren, modellieren und prognostizieren. Wir wollen uns unbedingt verbessern, da wir in diesem Bericht in 33 % der Fälle außerhalb der Spezifikationen liegen.
Glücklicherweise hat JMP dem Prediction Profiler eine Funktion namens Design Space Profiler hinzugefügt. Diese hilft uns, schnell und strukturiert von einem unübersichtlichen und ineffektiven Ausgangsprozess (wie hier links) zu einem stabilen und leistungsfähigen Prozess (wie rechts) zu gelangen – und zwar reproduzierbar. Sehen wir uns an, wie dieser Prozess funktioniert.
Sobald ein neues Produkt entwickelt ist, definieren wir zunächst die Qualitätsmerkmale, die erreicht werden müssen, um die gewünschte Qualität sicherzustellen. Anschließend ermitteln wir, welche dieser Qualitätsmerkmale innerhalb bestimmter Grenzen oder Bereiche liegen müssen, um die Produktqualität zu gewährleisten. In der pharmazeutischen Industrie werden diese Merkmale häufig als kritische Qualitätsmerkmale (CQAs) bezeichnet.
In unserem Beispiel gibt es zwei kritische Qualitätsmerkmale: die Ausbeute, die über 75 % liegen muss, und die Verunreinigung des Wirkstoffs, die unter 1,25 % liegen muss. Wie wir zu Beginn sehen, sind wir in diesem Beispiel ziemlich unzulänglich. Die Ausbeute liegt bei 33 % und die Verunreinigung bei 16,5 % außerhalb der Spezifikation. Wir schneiden anfangs nicht sehr gut ab.
Um ein qualitativ hochwertiges Produkt herzustellen, müssen wir analysieren, welche Teile unseres Produktionsprozesses die Produktqualität beeinflussen. Wir müssen experimentelle Studien durchführen, um die Prozessparameter zu ermitteln, die einen starken Einfluss auf die kritischen Qualitätsmerkmale haben. Diese wichtigen Prozessparameter, deren Variabilität die kritischen Qualitätsmerkmale beeinflusst, werden als kritische Prozessparameter oder kurz CPPs bezeichnet.
Wenn wir bei diesen Studien klug vorgehen, liefern uns die Daten, mit denen wir die kritischen Prozessparameter identifiziert haben, auch ein statistisches Vorhersagemodell, das den mathematischen Zusammenhang zwischen den kritischen Prozessparametern und den kritischen Qualitätsmerkmalen aufzeigt.
Unser nächster Schritt ist die Konzeption und Durchführung einer experimentellen Studie zur Identifizierung unserer kritischen Prozessparameter. Nach Abschluss des Experiments erstellen wir ein Modell, das pH-Wert, Temperatur und Lieferanten als maßgebliche Einflussfaktoren auf die Ausbeute und den Verunreinigungsgrad unseres Produkts identifiziert. In diesem Fall sind pH-Wert, Temperatur und Lieferanten unsere kritischen Prozessparameter.
Da wir bei der Konzeption unseres Experiments zur Ermittlung der kritischen Prozessparameter klug vorgegangen sind, nutzen wir diese Ergebnisse nun, um ein statistisches Vorhersagemodell unserer Ergebnisse, der kritischen Qualitätsmerkmale, in Bezug auf unsere kritischen Prozessparameter zu finden.
Das von uns erstellte Vorhersagemodell ist ein Least-Squares-Response-Surface-Modell. Diese Folie zeigt das Vorhersageprofil für unser Modell, mit dem wir die mathematische Beziehung zwischen den kritischen Prozessparametern und den CQAs visualisieren können.
Sobald wir das Vorhersagemodell haben, könnten wir es prinzipiell wie eine Kristallkugel nutzen, um die verschiedenen Ergebnisse bei unterschiedlichen Prozessparametern zu untersuchen. Wir könnten dann die Kombinationen von pH-Wert, Temperatur und Hersteller finden, die zu einem Produkt führen, das mit hoher Wahrscheinlichkeit den Spezifikationen entspricht.
Die Grafik auf dieser Folie zeigt ein Streudiagramm der Prozessparameter, die zufällig und gleichmäßig innerhalb einiger sinnvoller Anfangsbereiche variiert wurden. Wir können diese simulierten Einstellungen als Eingangsdaten für unser Vorhersagemodell verwenden und anschließend bestimmen, ob das resultierende Produkt die Spezifikationen für beide kritischen Qualitätsmerkmale erfüllt oder nicht. Färben wir die Punkte entsprechend ein (grün = innerhalb der Spezifikationen, rot = außerhalb), erhalten wir ein Diagramm wie dieses.
Diese Grafik veranschaulicht anschaulich den Zusammenhang zwischen den Prozessparametern und der Produktqualität. Nach Auswertung dieser Daten und aus betriebswirtschaftlichen Gründen entscheidet sich das Unternehmen für den günstigeren Anbieter, da dies vernünftig erscheint und Kosten spart.
Das Diagramm links zeigt die Streudiagramme, wenn wir nur den günstigsten Anbieter berücksichtigen. Der Bereich, in dem die Parametereinstellungen zu einem Qualitätsprodukt führen, ist deutlich erkennbar (grün). Im Diagramm rechts wird deutlich, dass wir bei Einhaltung von pH-Wert und Temperatur innerhalb des blauen Bereichs in den meisten Fällen Produkte herstellen, die unseren Qualitätsanforderungen entsprechen. Der blaue Bereich stellt somit unseren optimalen Betriebsbereich dar.
Die simulierten Punkte, mit denen wir den optimalen Betriebsbereich ermittelt haben, wurden zufällig und gleichmäßig variiert. Wir wissen jedoch, dass unsere pH- und Temperaturprozesse einer Normalverteilung folgen. Tatsächlich wurden unsere pH- und Temperaturprozesse anfänglich mit Verteilungen wie den Histogrammen links durchgeführt, was dazu führte, dass das Produkt in 36,4 % der Fälle außerhalb der Spezifikation lag, wie im Streudiagramm rechts dargestellt.
Wenn wir jedoch die Zielvorgaben und die Variationen unserer pH- und Temperaturprozesse so anpassen, dass sie innerhalb des Zentrums unseres optimalen Betriebsbereichs (dem zuvor ermittelten blauen Bereich) liegen, erhalten wir in 99,9 % der Fälle ein Qualitätsprodukt, wie in diesem Streudiagramm dargestellt. Beachten Sie, dass ich in den Histogrammen links Spezifikationsgrenzen eingezeichnet habe, um die Bereiche unseres optimalen Betriebsbereichs zu verdeutlichen und unsere Bemühungen zur Zentrierung und Variation innerhalb des Designraums hervorzuheben. Das Ergebnis wäre dann folgendes.
Es stellte sich heraus, dass diese Idee zur Ermittlung eines optimalen Betriebsbereichs schon lange existiert und erstmals 1992 von Joseph Juran in seinem Buch „Juran on Quality by Design“ veröffentlicht wurde. Er beschrieb darin einen systematischen Ansatz zur Integration von Qualität in den gesamten Lebenszyklus eines Produkts, beginnend mit der Designphase.
Historisch gesehen war in vielen Ländern, in denen die pharmazeutische Industrie den Vorgaben von Aufsichtsbehörden wie der FDA oder der EMA unterliegt, für jede Änderung der Produktionsprozesseinstellungen eine Genehmigung erforderlich. Dies war sowohl für die Hersteller als auch für die Aufsichtsbehörden mit hohen Kosten und einem erheblichen Zeitaufwand verbunden. Man erkannte, dass Jurans Ideen genutzt werden könnten, um sichere Betriebsbereiche zu definieren, innerhalb derer pharmazeutische Herstellungsprozesse ohne erneute Zertifizierung variieren können.
Einige Jahre später übernahm die Industrie die Prinzipien von Quality by Design (QbD). 2005 begann die Internationale Konferenz zur Harmonisierung (ICH) mit der Veröffentlichung von Richtlinien zu diesen Konzepten. Das ICH-Dokument Q8R2 ist das wichtigste Dokument, das den Designraum beschreibt. Es definiert den Designraum formal als eine mehrdimensionale Kombination und Interaktion von Materialeigenschaften und Prozessparametern, die nachweislich die Qualitätssicherung gewährleisten.
Der Ansatz basiert auf Jurans QBD-Ideen zur Anwendung von Versuchsplanung auf dieses Problem. JMP ist das weltweit führende Werkzeug für die Planung und Analyse von Experimenten, und das beste Werkzeug für interaktive Modellvisualisierung, -exploration und -optimierung ist der Profiler. Dieser Profiler verfügt nun über eine integrierte Funktion namens Design Space Profiler, die uns hilft, Designräume für unsere Prozesse zu finden und zu optimieren.
Ich werde in diesem Vortrag einige Begriffe und Beispiele aus der pharmazeutischen Industrie verwenden, aber das Problem tritt in jeder innovativen Branche auf. Die Lösung ist unabhängig von den Prozessen und Produkten immer dieselbe.
Ich möchte Ihnen nun zeigen, wie Sie mit dem Design Space Profiler in JMP den optimalen Betriebsbereich bzw. den Design Space ermitteln können. Das Beispiel, das wir bereits in der Einleitung betrachtet haben, dient als Beispiel. Zur Erinnerung: In unserem Beispiel zur Arzneimittelherstellung hatten wir zwei kritische Qualitätsmerkmale: Ausbeute und Reinheit. Außerdem hatten wir drei kritische Prozessparameter: pH-Wert, Temperatur und Lieferant. Wir haben uns entschieden, nur den günstigsten Lieferanten zu berücksichtigen, da unser Ziel darin besteht, in 99 % der Fälle ein Qualitätsprodukt herzustellen.
Wechseln wir nun zu JMP, um zu sehen, wie wir mit dem Design Space Profiler den Design Space bzw. den optimalen Betriebsbereich für dieses Produkt ermitteln. Wir öffnen JMP. Hier sehen wir die Datentabelle, die von der JMP-Plattform für benutzerdefiniertes Design erstellt wurde. Wir haben unser Experiment entworfen, es durchgeführt, die Spalten mit den kritischen Qualitätsmerkmalen mit den Ergebnissen befüllt, das Vorhersagemodell ermittelt und ein Skript dieses Modells in der Datentabelle gespeichert.
Ich möchte außerdem darauf hinweisen, dass ich die Spezifikationsgrenzen bereits als Spalteneigenschaften für die Spalten der kritischen Qualitätsattribute gespeichert habe. Sie können dies hier sehen. Das ist wichtig, da der Design Space Profiler die Spezifikationsgrenzen der kritischen Qualitätsattribute benötigt, um ausgeführt werden zu können. Wenn Sie diese nicht als Spalteneigenschaften hinzufügen, werden Sie später dazu aufgefordert.
Starten wir nun das Skript für das Vorhersagemodell. Es führt mein Modell aus. Sie sehen meine Modelle mit den niedrigsten Punktzahlen für beide Zielgrößen bzw. kritischen Qualitätsmerkmale. Diese sind für den Vorhersageprofiler geöffnet. Ich hoffe, Sie alle kennen den Vorhersageprofiler. Er ist ein hervorragendes Werkzeug, um die Funktionsweise Ihres Modells zu analysieren, Wechselwirkungen zwischen den Faktoren zu untersuchen und Optimierungen vorzunehmen.
Beachten Sie, dass ich die Spezifikationsgrenzen im Profiler anzeigen lasse. Sie sehen die untere Spezifikationsgrenze für die Ausbeute und die obere Spezifikationsgrenze für Verunreinigungen. Ich wähle den günstigsten Anbieter aus, da wir nur diesen berücksichtigen. Nun betrachten wir ausschließlich die Antwortfläche dieses Anbieters.
Aktivieren wir nun den Design Space Profiler. Sie finden ihn im Menü „Vorhersage-Profiler“ etwas weiter unten. Nach der Auswahl werden im Hintergrund Tausende von zufälligen, gleichverteilten Simulationen durchgeführt und der Design Space Profiler unterhalb des Vorhersage-Profilers angezeigt.
Als Erstes möchte ich auf Folgendes hinweisen: Hier unten rechts sehen Sie, dass meine Spezifikationsgrenzen, die ich als Spalteneigenschaften definiert habe, übernommen wurden. Außerdem wurde ein Fehler hinzugefügt, der aus meinen Modellen stammt. Es handelt sich um den mittleren quadratischen Fehler meiner Kleinste-Quadrate-Modelle. Dieser Wert wird für meine Vorhersagemodelle verwendet, um einen gewissen Fehler hinzuzufügen, was wir grundsätzlich empfehlen, da unsere Vorhersagemodelle nicht perfekt sind. Sie können diese Fehler anpassen, falls Sie andere Werte verwenden möchten. Wir empfehlen jedoch grundsätzlich, Ihrem Vorhersagemodell einen gewissen Fehler hinzuzufügen.
Wenn Sie sich den Design Space Profiler ansehen, werden Sie feststellen, dass er Profilern, die Sie wahrscheinlich schon kennen, recht ähnlich sieht – mit einigen wichtigen Unterschieden. Auf der Y-Achse sehen Sie anstelle einer Zahl lediglich „InSpec Portion“. Diese Zahl befindet sich nämlich rechts daneben. Der Wert „InSpec Portion“ ist sehr wichtig. Er gibt an, wie viele Simulationspunkte für beide kritischen Qualitätsmerkmale bzw. beide Zielgrößen innerhalb der Spezifikation liegen. Aktuell liegt dieser Wert bei 38,79 %. Die Werte für jede einzelne Zielgröße finden Sie rechts neben den Zielgrößenfeldern.
Was Ihnen vielleicht noch auffällt: In jeder Zelle sehen wir statt nur einer Kurve zwei. Das liegt daran, dass wir für jeden Faktor bzw. Parameter eine untere und eine obere Grenze ermitteln. Eine hilfreiche Legende erklärt Ihnen die Kurven. Die blaue Kurve zeigt den InSpec-Bereich bei Änderung der unteren Grenze, die rote Kurve den entsprechenden Bereich bei Änderung der oberen Grenze.
Unser Ziel ist es, mit diesem Profiler zu interagieren, um den InSpec-Anteil zu erhöhen und herauszufinden, welcher Designbereich optimale Ergebnisse liefert. Dazu passen wir die unteren und oberen Grenzwerte an, um den InSpec-Anteil zu steigern. Wenn ich beispielsweise den unteren pH-Wert anpasse, erhöht sich der InSpec-Anteil. Den oberen Grenzwert sollten wir hingegen nicht senken, da dies den InSpec-Anteil verringern würde.
Sie können auf verschiedene Weise interagieren: Sie können die Markierungen verschieben, Werte unterhalb der Zellen oder in die Felder hier eingeben oder die beiden Schaltflächen „Nach innen“ und „Nach außen“ verwenden. Das ist meine bevorzugte Interaktionsmethode im Design Space Profiler. Wenn Sie auf „Nach innen“ klicken, wird die Bewegung ermittelt, die den größten Anstieg des InSpec-Bereichs bewirkt. Es wird also nach der steilsten Aufwärtsbewegung gesucht.
Wenn ich darauf klicke, sehe ich, dass sich meine Temperatur, genauer gesagt der obere Grenzwert von 45 auf 43,5, verschoben hat und der InSpec-Anteil gestiegen ist. Außerdem sehe ich hier den Volumenanteil: Ich habe mit 100 % unter Verwendung aller simulierten Daten begonnen und bin jetzt bei 95 %, da ich einen Teil des ursprünglichen Designraums verkleinert habe.
Wenn ich erneut auf „Nach innen verschieben“ klicke, senkt sich meine obere Temperaturgrenze wieder etwas. Mein InSpec-Wert steigt. Ich klicke erneut. Mein Ziel ist es, einen InSpec-Wert von 99 % zu erreichen. Währenddessen nutze ich gerne einige Optionen im Menü des Design Space Profilers, während ich meinen Designbereich anpasse.
Die erste Option, die ich gerne verwende, ist „Zufallstabelle erstellen und verbinden“. Sie erstellt eine neue Tabelle mit Zufallsdaten. Aktivieren wir sie. Ich bleibe bei den 10.000 Standardwerten, da ich meinem Vorhersagemodell zufälliges Rauschen hinzufügen möchte. Nach dem Klick auf „OK“ wird eine neue Datentabelle mit Zufallsdaten erstellt. Werte außerhalb der Spezifikation sind rot markiert, Werte innerhalb der Spezifikation für beide meiner kritischen Qualitätsmerkmale grün. Werte innerhalb des Designbereichs sind ausgewählt.
Ich schaue mir gerne die als Skript in dieser Tabelle gespeicherten Diagramme an. Wenn ich beispielsweise `scatter plot matrix Y` ausführe, erhalte ich ein Streudiagramm meines Antwortraums. Mit `scatter plot matrix X` erhalte ich ein Streudiagramm meines Faktorraums. Beachten Sie, dass dieser Anbieter nur Jitter verwendet, daher deaktiviere ich diesen. Uns interessiert eigentlich nur das Streudiagramm oben links, das die Temperatur gegen den pH-Wert darstellt. Dieses Diagramm ist vom Anbieter auf „günstig“ festgelegt und liefert daher nicht viele Informationen. Deshalb konzentriere ich mich auf dieses Diagramm.
Ich sehe mir diese Diagramme gerne an. Richten Sie sie ein. Während ich meinen Designraum anpasse, können Sie beobachten, wie sich der Designraum (die schattierte Fläche) im Faktorraum verkleinert und die Anzahl der Punkte außerhalb der Spezifikation abnimmt, wenn Sie weiterhin auf „Nach innen verschieben“ klicken. Mal sehen. Um die Darstellung noch deutlicher zu machen, können Sie den Modus „Verbinden und Ausblenden“ aktivieren. Dieser blendet alle Punkte außerhalb des aktuellen Designraums vollständig aus.
Wenn ich weiter auf „Nach innen verschieben“ klicke, sehen wir, ob wir 99 % erreichen können und dabei noch einen sinnvollen Gestaltungsspielraum haben, den ich nutzen kann. Ich klicke weiter. Mal sehen, wie meine roten Punkte verschwinden. Gut. Jetzt habe ich 99,59 % erreicht. Wenn ich mir alle meine Diagramme ansehe, denke ich, dass ich diesen Gestaltungsspielraum wahrscheinlich erreichen kann.
Als Nächstes sende ich den Mittelpunkt dieses Designraums gerne zurück an den Prediction Profiler. Das geht mit der Option „Mittelpunkte an Profiler senden“, sodass ich sehe, wo sich dieser Mittelpunkt auf meiner Antwortfläche befindet. Manchmal aktiviere ich auch die Zielfunktion, um zu sehen, wie sie aussieht, wenn ich den Mittelpunkt meines Designraums gefunden habe.
Ein weiterer, wirklich wichtiger Punkt ist, wie bereits in der Einleitung erwähnt, dass meine pH- und Temperaturparameter meiner Meinung nach einer Normalverteilung folgen, während der Design Space Profiler eine Gleichverteilung simuliert hat. Praktischerweise gibt es im Menü des Design Space Profilers die Option „Grenzwerte an Simulator senden“. Wenn Sie diese Option auswählen, können Sie den Simulator und den Profiler aktivieren und die Grenzwerte an den Simulator zurücksenden.
Ich wähle „Normalverteilung mit 3-Sigma-Grenzen“. Dadurch wird der Simulator gestartet, meine Prozessparameter werden normalverteilt, und es wird versucht, den Mittelwert in die Mitte des Designraums zu setzen und die Standardabweichung so anzupassen, dass die Grenzen bei 3 Sigma liegen. Wenn ich auf „OK“ klicke, wird der Simulator mit normalverteilten pH-Werten und Temperaturen gestartet. Die Mittelwerte liegen in der Mitte des Designraums. Im Wesentlichen wurden die Bereiche meines Designraums durch sechs geteilt, sodass die Simulation mit 3 Sigma läuft.
Wenn ich jetzt auf „Simulieren“ klicke, um die Fehlerrate zu sehen, und diese im Designraum normalverteilt ist, sieht alles sehr gut aus. Ich möchte anmerken, dass wir unserem Vorhersagemodell weiterhin zufällige Fehler hinzufügen. Das sieht wirklich gut aus. Ich nutze im Simulator auch gerne die Option „In Tabelle simulieren“. Dadurch wird eine neue Datentabelle erstellt, in der meine Prozessparameter gemäß diesen Verteilungen normalverteilt sind. Ich klicke jetzt darauf.
In dieser Tabelle wird automatisch ein Skript zur Verteilung erstellt. Wenn ich dieses ausführe, sehe ich die Verteilung meiner kritischen Qualitätsmerkmale und erhalte einen Fähigkeitsbericht, da in den Spalteneigenschaften Spezifikationsgrenzen definiert sind. Ich kann schnell erkennen, dass meine Prozesse sehr leistungsfähig sind, wenn sie innerhalb der Mitte meines Designraums mit 3-Sigma-Grenzen laufen. Ich erwarte dann eine sehr gute Fähigkeit und eine geringe Abweichungsrate für beide meiner kritischen Qualitätsmerkmale.
Eine letzte Sache, die ich zum Design Space Profiler erwähnen möchte: Sobald Sie den passenden Designraum gefunden haben, gibt es unter „X Spezifikationsgrenzen speichern“ die Option, den aktuellen Designraum als Spalteneigenschaften für Ihre kritischen Prozessparameter in der Datentabelle zu speichern. Wenn ich darauf klicke und zur ursprünglichen Designtabelle zurückkehre, sehen Sie, dass der Designraum für pH-Wert und Temperatur als Spezifikationsgrenze gespeichert wurde. Ich kann die Datentabelle einfach speichern und mir dann meine neuen Designraumbereiche merken.
Kehren wir zur PowerPoint-Präsentation zurück. Weiter. Das war ein recht einfaches und unkompliziertes Beispiel, aber ich möchte Ihnen zeigen, wie wir JMP für komplexere Beispiele nutzen können. Bevor wir zum nächsten Beispiel kommen, möchte ich jedoch über einen weiteren Bereich der pharmazeutischen Entwicklung sprechen, in dem QBD-Prinzipien in jüngster Zeit Anwendung gefunden haben: die Entwicklung analytischer Verfahren.
Die Entwicklung analytischer Verfahren bezeichnet den wissenschaftlich und risikobasiert angewandten Ansatz zur Entwicklung und Aufrechterhaltung der Eignung analytischer Testmethoden über ihren gesamten Lebenszyklus. Das ICH-Q14-Dokument wendet den QBD-Rahmen auf die Entwicklung analytischer Verfahren an und bezeichnet dies als erweiterten Ansatz. Viele Inhalte dieses Dokuments gehen über den Rahmen dieser Präsentation hinaus. Ich werde jedoch zeigen, wie der Design Space Profiler genutzt werden kann, um ein wichtiges Konzept des Dokuments zu identifizieren: den Method Operable Design Region (MODR).
Der MODR (Optimal Operating Region) ist definiert als eine Kombination von Parameterbereichen des Analyseverfahrens, innerhalb derer die Leistungskriterien des Analyseverfahrens erfüllt und die Qualität des Messergebnisses sichergestellt ist. Die Bewegung innerhalb eines genehmigten MODR erfordert keine behördliche Meldung. Der MODR kann als Designraum oder optimaler Betriebsbereich betrachtet werden und lässt sich mithilfe des Design Space Profilers ermitteln.
Wir können die Parameter des Analyseverfahrens als kritische Prozessparameter und die Leistungskriterien des Analyseverfahrens als kritische Qualitätsmerkmale betrachten. So werde ich sie im weiteren Verlauf des Vortrags hauptsächlich bezeichnen. Ich möchte noch einmal betonen, dass diese Konzepte und die Terminologie aus der pharmazeutischen Industrie stammen, aber durchaus viel breiter anwendbar sind.
Betrachten wir das zweite Beispiel aus den ICH-Q14-Richtlinien, um zu sehen, wie JMP und der Design Space Profiler zur Bestimmung des MODR für ein Analyseverfahren eingesetzt werden können. Ziel des Analyseverfahrens in diesem Beispiel ist die Messung der relativen Wirksamkeit eines monoklonalen Anti-TNF-alpha-Antikörpers in einem Arzneimittel. Der Wirksamkeitstest sollte in der Lage sein, eine Veränderung bzw. Verschiebung der Wirksamkeit bei forcierter Degradation zu erfassen.
Bevor ich fortfahre, möchte ich meinem Kollegen Byron Wingerd danken, der dieses Beispiel aus dem Leitliniendokument erstellt hat. Es handelt sich um eine Reproduktion des Ishikawa-Diagramms aus dem Dokument. Es zeigt die Merkmale des Analyseverfahrens, die bei der Risikobewertung berücksichtigt wurden. Die in diesem Beispiel betrachteten Prozessschritte sind violett markiert: die Durchführung des Assays und die Zellpräparation.
In diesem Beispiel berechnen wir die Wirkstärke des Präparats mithilfe eines logistischen Kurvenmodells mit vier Parametern. Links sind die Parameter des Analyseverfahrens dargestellt, wobei der Fokus auf der Probenvorbereitung und der Durchführung des Assays liegt. Dies sind unsere kritischen Prozessparameter (CPPs). Sie waren bereits aus früheren Arbeiten bekannt. Rechts befinden sich die Leistungskriterien des Analyseverfahrens, die die Anforderungen an die Dosis-Wirkungs-Kurven darstellen. Dies sind unsere kritischen Qualitätsmerkmale (CQA) und somit die Kriterien unserer logistischen Kurve.
Anschließend entwarfen wir ein Experiment mit der benutzerdefinierten Designplattform von JMP, wobei die CQA als Antwortvariablen und die CPP als Faktoren dienten. Die CO₂-Konzentration und die Inkubationstemperatur waren für unser Experiment tatsächlich schwer zu verändernde Faktoren, daher mussten wir ein Split-Plot-Experiment mit benutzerdefiniertem Design und JMP erstellen.
Anschließend führten wir das Split-Plot-Experiment durch und sammelten Ergebnisse bei acht seriellen Verdünnungsstufen, die für die Anpassung der logistischen Dosis-Wirkungs-Kurven mit vier Parametern erforderlich waren. Es handelt sich also um Zwischenergebnisse, die wir zur Anpassung der logistischen Kurven verwenden werden.
Anschließend verwendeten wir die Fit-Curve-Plattform von JMP, um die logistischen Dosis-Wirkungs-Kurven mit vier Parametern anzupassen. Dabei erfassten wir die Parameter und die Anpassungsdiagnostik, die unsere experimentellen Ergebnisse bzw. unsere kritischen Qualitätsmerkmale darstellten. Nach Abschluss des Experiments nutzten wir die Fit-Model-REML-Plattform von JMP, um gemischte Modelle für jedes unserer fünf kritischen Qualitätsmerkmale anzupassen.
Nachdem wir nun ein Vorhersagemodell haben, verwenden wir den Design Space Profiler, um den optimalen Betriebsbereich (MODR) für dieses Analyseverfahren zu bestimmen. Wechseln wir also noch einmal zu JMP. Okay. Jetzt räumen wir auf.
Dies ist die Datentabelle, die von einem benutzerdefinierten Designer beim Erstellen des Split-Plot-Experiments angelegt wurde. Wie bereits erwähnt, haben wir das Experiment durchgeführt und die Ergebnisse in die Spalten für die kritischen Qualitätsmerkmale eingetragen. Ich habe die Spezifikationsgrenzen erneut als Spalteneigenschaften hinzugefügt. Unser gemischtes Modell habe ich als Skript gespeichert. Führen wir es nun aus.
Das Skript wird ausgeführt. Es erstellt unser Vorhersagemodell, ein gemischtes Modell für jedes unserer kritischen Qualitätsmerkmale, wie Sie hier sehen. Es ist mit dem Profiler geöffnet. Ich kann die Antwortfläche meines Vorhersagemodells gut erkennen. Aktivieren wir nun erneut den Design Space Profiler. Für dieses Beispiel reduziere ich die Anzahl der Simulationen, indem ich eine Null lösche, um die Ausführung zu beschleunigen. So müssen wir nicht zu lange warten. Ohne das Löschen der Null würde es etwas über eine Minute dauern, was zwar akzeptabel, aber für eine Präsentation nicht erforderlich ist.
Direkt unter dem Profiler befindet sich wieder der Design Space Profiler. Ich möchte noch einmal anmerken, dass er unsere Spezifikationsgrenzen aus den Spalteneigenschaften übernommen und den mittleren quadratischen Fehler aus unseren Modellen hinzugefügt hat. Ich lasse es jetzt einfach so. Das scheint in Ordnung zu sein.
Ich möchte noch anmerken, dass wir mit diesen anfänglichen Faktorbereichen und der Verwendung von 100 % unserer Daten etwa 70,61 % der Spezifikation erreichen. Ich sehe, dass wir die Parametereinstellungen – Inkubationszeit und Vitalitätsfarbstoff – wahrscheinlich anpassen müssen, zumindest anfangs. Ich klicke jetzt auf „Nach innen verschieben“, um den Designraum anzupassen. Tatsächlich werden dadurch Inkubationszeit und Vitalitätsfarbstoff verändert. Ich klicke weiter.
Ich kann auch die Funktion „Zufallstabelle erstellen“ aktivieren und mir die Streudiagramme meiner Antwortfläche ansehen. Ich erstelle ein benutzerdefiniertes Streudiagramm für meine Parameter, damit ich nicht das gesamte Diagramm betrachten muss, das mir keine Informationen liefert. So, jetzt geht's los. Klicken Sie weiter auf „Nach innen verschieben“ und schauen Sie, ob wir 99 % erreichen können, ohne den Designraum zu verkleinern. Sie sehen, wie der Designraum schrumpft. Klicken Sie weiter auf „Nach innen verschieben“ und schauen Sie, ob ich 99 % erreiche.
Die Inkubationszeit wird knapp. Mal sehen, ob ich noch durchhalte. Ich habe gerade 99 % erreicht. So sieht der Designraum aus. Ich kann weitermachen, den Verbinde-Ausblendmodus verwenden, um ihn etwas deutlicher zu sehen. So sieht das Streudiagramm der Antwortfläche aus. Meine Inkubationszeit ist, wie Sie sehen, ziemlich knapp, aber ich denke, ich kann das wahrscheinlich schaffen. Ich werde den Mittelpunkt des Designraums, den Mittelpunkt, zurück in den Vorhersageprofiler verschieben und sehen, wie das aussieht. Das sieht ganz vernünftig aus. Ich werde kurz die Wünschbarkeit aktivieren und sehen, wie das aussieht.
Ich vermute, dass meine Prozessparameter normalverteilt und nicht gleichverteilt sind. Daher übergebe ich dem Simulator erneut die Grenzwerte mit einer Genauigkeit von 3 Sigma. Der Simulator konfiguriert sich automatisch so, dass er innerhalb des Designraums mit einer Normalverteilung von 3 Sigma läuft. Nach dem Klick auf „Simulieren“ erhalte ich eine vielversprechende Fehlerrate. Ich kann die Simulation auch in eine Tabelle ausgeben, um meine kritischen Qualitätsmerkmale, Verteilungen und Fähigkeitsberichte einzusehen, sofern ich innerhalb dieses Designraums simulieren kann.
Die obere Asymptote sieht wirklich gut aus, die untere nicht ganz so gut, aber auch nicht schlecht. Alles andere sieht ordentlich aus. Bei der unteren Asymptote mache ich mir qualitativ die größten Sorgen. Falls ich mit diesem Design zufrieden bin, könnte ich die Entwürfe wieder in meine Tabelle aufnehmen und speichern.
Ich komme gleich wieder zu meinen PowerPoint-Folien zurück. Ich möchte nur noch kurz abschließend einige Gedanken äußern. Der Prediction Profiler mit seinem Design Space Profiler und Simulator ist ein unverzichtbares Werkzeug, um die Entwicklung hochwertiger Produkte zu beschleunigen. Die Ermittlung von Design Spaces oder optimalen Betriebsbereichen ist weit über die Pharmaindustrie hinaus relevant. Ihr Anwendungsbereich ist viel breiter gefächert.
Selbst in der pharmazeutischen Industrie lässt sich die Suche nach optimalen Betriebsbereichen auch außerhalb des ursprünglichen Geltungsbereichs des Designraumdokuments anwenden. Mal sehen. Entschuldigung. Wie wir im letzten Beispiel gesehen haben, kann sie auch auf analytische Prozessverfahren angewendet und zur Ermittlung eines MODR (Optimal Operating Region) genutzt werden – sie ist also sehr breit anwendbar. Dies sind meine Quellen, und ich möchte Byron Wingerd nochmals herzlich für seine Hilfe bei diesem Beispiel danken. Vielen Dank für Ihre Teilnahme.
