Los modelos de relación lineal de energía de solvatación (LSER) se utilizan en adsorción y cromatografía para describir cómo las interacciones moleculares influyen en la retención o adsorción del soluto. Estos modelos relacionan el coeficiente de partición de un soluto con diversas propiedades moleculares, lo que permite realizar predicciones basadas en descriptores del soluto, que pueden consultarse o calcularse mediante química cuántica.
Matemáticamente, los modelos LSER se expresan como ecuaciones lineales, cuyos coeficientes se obtienen mediante regresión lineal múltiple de datos experimentales de un conjunto de solutos. Dado que la obtención de datos para los solutos requiere mucho trabajo y estos pueden presentar limitaciones (por ejemplo, baja solubilidad, alto costo o inestabilidad), resulta importante seleccionar un conjunto mínimo óptimo de solutos.
Este estudio analiza estrategias para seleccionar un conjunto mínimo de solutos químicamente diversos que minimice el error estándar de los coeficientes del modelo. Se utilizan simulaciones de Monte Carlo (realizadas en JMP mediante integración con Python) para explorar posibles solutos, considerando casos en los que los descriptores de soluto abarcan un rango limitado. Se presentan límites teóricos superiores e inferiores para el error estándar. Se consideran modelos LSER tanto homocedásticos como heterocedásticos. Finalmente, se analiza el impacto de las interdependencias entre los descriptores de soluto en la robustez estadística de estas estrategias.
Hola a todos y bienvenidos a nuestro póster. Hoy hablaremos sobre las relaciones de energía de solvatación lineal, o LSER por sus siglas en inglés, que son un tipo de modelos termodinámicos. Nos centraremos en procesos donde un soluto interactúa con un sólido. Un ejemplo sencillo sería una molécula de tinte, que llamamos soluto que se une a un tejido, el cual actúa como fase sólida.
La intensidad de la interacción depende tanto de las propiedades del colorante como de las características específicas del tejido. Esta interacción se puede medir utilizando, por ejemplo, propiedades como las constantes de absorción. En los modelos LSER, introducidos por el químico Michael Abraham, esta propiedad se expresa como una combinación lineal de dos magnitudes. Una de ellas son los descriptores moleculares, representados por las letras mayúsculas E, S, A, B y V, cinco descriptores moleculares que representan características como la acidez o la polarizabilidad de un soluto. Estos valores son conocidos, están bien documentados, tabulados y recopilados, por ejemplo, en grandes bases de datos, como la del Centro Helmholtz para la Investigación Ambiental.
La segunda parte de los modelos LSER son las letras minúsculas c, e, s, a, b y v. Estas letras se denominan constantes del sistema y deben determinarse experimentalmente mediante regresión lineal múltiple. Los modelos LSER se utilizan ampliamente en ingeniería química e ingeniería ambiental. Por ejemplo, nos ayudan a describir sistemas complejos y a predecir la toxicidad de sustancias químicas, las propiedades de irritación sensorial, la absorción de agua y otros parámetros similares en el suelo.
También son vida y su aplicabilidad se está expandiendo actualmente, por ejemplo, a través de varias técnicas de química cuántica. Estos son los modelos reales. La pregunta que nos hacemos es la siguiente. Dado que el modelo LSER es una regresión lineal, queremos obtener un conjunto mínimo de solutos para poder estimar los coeficientes del sistema lo mejor posible con la menor incertidumbre posible. Al observar esta ecuación, sabemos que la regresión lineal múltiple es lo que tenemos que hacer, al menos 6 solutos para poder determinar los coeficientes del sistema.
Desde un punto de vista estadístico, sabemos que para el problema de regresión lineal, para obtener estimaciones fiables, nuestros descriptores moleculares deben abarcar un rango posiblemente amplio. Esto se puede ilustrar con un modelo homocedástico muy simple con un solo descriptor y ruido con distribución normal, como se muestra aquí. Sabemos que la desviación estándar determina el error estándar del estimador de esta manera. Si observa esta ecuación, también verá que la desviación estándar de los valores x de los descriptores moleculares también se encuentra dentro de este rango.
Lo que hemos demostrado como esta relación depende únicamente del número de puntos. En otras palabras, para el error estándar de la pendiente, por ejemplo, esto se cumple. Esto significa que cuanto mayor sea la cobertura, más fiable será la estimación de la pendiente específica. De hecho, es más importante tener una mayor cobertura que un gran número de puntos experimentales. Este es, por así decirlo, un aspecto puramente estadístico. Pero existe otro aspecto, el químico. Al seleccionar solutos de una base de datos, podemos, por casualidad, elegir solutos que sean muy similares químicamente.
Esto significa que los cinco descriptores moleculares están correlacionados entre sí. Este problema se conoce como problema de multicolinealidad. La cuestión, por supuesto, es si tomar esos solutos puede ser un problema importante o no, y quizás reducir el problema de multicolinealidad sea incluso más importante que maximizar el rango. Para responder a esta pregunta, decidimos explorar diferentes estrategias de forma más sistemática. Dicho esto, le cedo la palabra a Preethi, quien explicará nuestro enfoque con más detalle.
Gracias, Pavel. Para abordar los problemas y minimizar el esfuerzo experimental, exploramos dos estrategias para seleccionar conjuntos mínimos de solutos. En la estrategia 1, donde intentamos minimizar la correlación de los descriptores, reducimos la multicolinealidad seleccionando compuestos con mínima interdependencia entre ellos. Esta estrategia busca aislar las contribuciones individuales de cada descriptor y mejora la robustez estadística. En la estrategia 2, se selecciona un conjunto de solutos con las máximas diferencias entre los descriptores.
Para encontrar las distancias entre los descriptores, se normalizan entre 0 y 1. Esto garantiza que seleccionemos un espacio químico diverso y, por lo tanto, mejoremos el poder predictivo. Este es un método determinista, lo que significa que obtenemos el mismo conjunto de solutos o el mismo conjunto de resultados en cualquier momento dado que usamos la misma base de datos con los mismos descriptores. Ambas estrategias se prueban seleccionando conjuntos de datos de 20 y 50 compuestos del conjunto de datos completo que tenemos, que es de más de 5000 compuestos. Para los cálculos, asumimos que los coeficientes del sistema representados en minúsculas son iguales a 1. Para la estrategia 1, calculamos la matriz de correlación usando el coeficiente de correlación de Pearson. A partir de esto, luego se calcula la correlación absoluta promedio (AAC) para cuantificar la multicolinealidad.
Si el AAC está cerca de 1, entonces hay una alta correlación entre los descriptores y si los valores están cerca de 0, entonces no hay correlación entre los descriptores. Para la estrategia 1, realizamos 10 000 iteraciones que verifican diferentes combinaciones de 20 y 50 compuestos que devuelven los valores de AAC más pequeños. Después de seleccionar estos conjuntos de datos más pequeños, se realiza una regresión lineal múltiple agregando ruido normal aleatorio a la propiedad en cada iteración. Esto ayuda a analizar cómo el ruido impacta las distribuciones de coeficientes. Para la estrategia 2, los descriptores se normalizan usando el escalado min max, el compuesto inicial se elige en función de la mediana de los valores normalizados del descriptor, los compuestos subsiguientes se seleccionan maximizando la disimilitud. Esto asegura que los compuestos seleccionados abarquen un espacio químico diverso. Ahora, comparemos los resultados de ambas estrategias.
Introducir ruido normal aleatorio durante 10 000 iteraciones en la regresión lineal múltiple modifica significativamente las distribuciones de coeficientes resultantes, que se representan gráficamente con el software JMP. Debido al teorema del límite central, las distribuciones de coeficientes tienden a converger hacia una curva gaussiana, mostrando una varianza reducida a medida que aumenta el número de iteraciones. Para simplificar, elegimos 2 de los 6 coeficientes del sistema para este análisis. Primero, comparemos los valores AAC de las estrategias 1 y 2. Observamos que la estrategia 1 tiene un valor AAC menor que la estrategia 2, lo cual coincide con nuestro objetivo principal, ya que la primera estrategia busca minimizar la correlación entre los descriptores, lo que a su vez minimiza la correlación promedio del soluto.
Por un lado, reducimos la multicolinealidad asociada, pero por otro lado no tenemos un espacio químico diverso, ya que los valores medios de los coeficientes del sistema, que están entre 0,7 y 1,5, se desvían significativamente del valor real de 1 y tienen desviaciones estándar moderadamente más altas, generalmente alrededor de 0,3. Con la estrategia 2 en consideración, vemos que los valores de AAC son casi el doble que los de la estrategia 1, lo que describe que hay una correlación más fuerte entre los descriptores, lo que resulta en multicolinealidad.
Curiosamente, los valores medios de estos coeficientes del sistema se aproximan al valor real de 1, donde las desviaciones estándar son de 0,2, lo que demuestra que la estrategia 2 es más adecuada para lograr un espacio químico diverso y una mayor precisión predictiva. El conjunto de datos con 50 compuestos presenta desviaciones estándar menores que el conjunto de datos con 20 compuestos. Al comparar las estrategias 1 y 2 con el conjunto de datos completo de 5000 compuestos, resulta evidente que los valores AAC son superiores, dado que se consideran todos los compuestos y no se aplica ninguna minimización. La media se aproxima al valor real y las desviaciones estándar para este conjunto de datos completo son 10 veces menores que las obtenidas con las estrategias implementadas.
Cuanto mayor sea el número de compuestos seleccionados, más estrecha será la distribución del histograma. En conclusión, la estrategia 2, que busca los solutos con las máximas diferencias entre los descriptores, parece proporcionar un conjunto de datos que se ajusta mejor al espacio químico general y lo representa con mayor precisión. Ambas estrategias presentan ventajas distintas según los objetivos finales del usuario. Agradecemos a JMP por proporcionar herramientas tan potentes e intuitivas para el análisis estadístico. La funcionalidad de regresión lineal múltiple nos permitió modelar eficazmente las relaciones entre nuestras variables, y las herramientas de representación gráfica del histograma ofrecieron una visualización clara de la distribución de nuestros datos, facilitando así nuestro análisis e interpretación. Gracias.
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