線形溶媒和エネルギー関係（LSER）モデルは、吸着やクロマトグラフィーにおいて、分子間相互作用が溶質の保持や吸着にどのように影響するかを記述するために用いられます。これらのモデルは、溶質の分配係数と様々な分子特性との関係を示し、量子化学を用いて参照または計算できる溶質記述子に基づいて予測を可能にします。
数学的には、LSERモデルは線形方程式として表現され、係数は一連の溶質からの実験データに対する重回帰分析によって得られます。溶質のデータを取得するには多くの労力が必要であり、溶質には制約（例えば、溶解度が低い、高価である、不安定であるなど）がある可能性があるため、最適な最小限の溶質セットを選択することが重要になります。
本研究では、モデル係数の標準誤差を最小化する、化学的に多様な最小溶質セットを選択するための戦略について考察する。モンテカルロシミュレーション（Python統合を介してJMPで実行）を用いて、溶質記述子が限られた範囲に及ぶ場合を考慮しながら、潜在的な溶質を探索する。標準誤差の理論的な上限値と下限値を示す。等分散LSERモデルと異分散LSERモデルの両方を検討する。最後に、溶質記述子間の相互依存性がこれらの戦略の統計的堅牢性に及ぼす影響について考察する。
皆さん、こんにちは。このポスターへようこそ。今日は、熱力学モデルの一種である線形溶媒和エネルギー関係、略してLSERについてお話しします。ここでは、溶質が固体と相互作用するプロセスに焦点を当てます。簡単な例としては、染料分子（溶質）が繊維（固体相）に結合する場合などが挙げられます。
相互作用の強さは、染料の特性と繊維の特定の特性の両方に依存します。この相互作用は、例えば吸収定数などの特性を用いて測定できます。化学者のマイケル・エイブラハムが提唱したLSERモデルでは、この特性は2つの量の線形結合として表されます。1つは分子記述子で、大文字のE、S、A、B、Vの5つで、溶質の酸性度や分極率などの特性を表します。これらの値は既知であり、十分に文書化され、表にまとめられ、例えばヘルムホルツ環境研究センターのデータベースのような大規模なデータベースに収集されています。
LSERモデルの2番目の部分は、小文字のc、e、s、a、b、vです。これらの文字はシステム定数と呼ばれ、多重線形回帰を実行して実験的に決定する必要があります。LSERモデルは、化学工学や環境工学で広く使用されています。そのため、例えば複雑なシステムを記述するのに役立ちます。また、化学物質の毒性、感覚刺激特性、土壌、吸水係数などを予測するのに役立ちます。
これらは生命であり、その適用範囲は現在、例えば様々な量子化学的手法を通じて拡大しています。これが実際のモデルです。私たちが自問する質問は次のとおりです。LSER モデルは線形回帰であるため、可能な限り低い不確実性でシステム係数を可能な限り正確に推定できるように、最小限の溶質セットを考案したいと考えています。この方程式を見ると、重回帰分析であることがわかります。システム係数を決定するには、少なくとも 6 つの溶質を行う必要があります。
統計的な観点から言えば、線形回帰問題で信頼できる推定値を得るには、分子記述子が可能な限り広い範囲をカバーしなければならないことは周知の事実です。これは、ここに示したような、記述子が1つだけでノイズが正規分布している非常に単純な等分散モデルで説明できます。標準偏差は、このように推定量の標準誤差を決定することがわかっています。この式を見ると、分子記述子のx値の標準偏差もこの式に含まれていることがわかります。
私たちが示したこの比率は、点の数のみに依存します。言い換えれば、たとえば傾きの標準誤差については、これが当てはまります。つまり、カバレッジが大きいほど、特定の傾きの推定の信頼性が高くなります。実際、実験点の数が多いことよりも、カバレッジが大きいことの方が重要です。これは、いわば、純粋に統計的な側面です。しかし、もう1つの側面、つまり化学的な側面があります。データバンクから溶質を選択する場合、偶然に化学的に非常に類似した溶質を選択する可能性があります。
つまり、5つの分子記述子は互いに相関関係にあるということです。この問題は多重共線性問題として知られています。もちろん、これらの溶質を採取することが大きな問題になるかどうか、そして多重共線性問題を軽減することが、範囲を最大化することよりもさらに重要かどうかという疑問が生じます。この疑問に答えるために、私たちは基本的に、さまざまな戦略をより体系的に検討することにしました。それでは、私たちのアプローチについてより詳しく説明してくれるPreethiにバトンタッチします。
パベルさん、ありがとうございます。実験の手間を最小限に抑えつつこれらの課題に対処するため、最小限の溶質セットを選択する2つの戦略を検討します。戦略1では、記述子間の相関を最小限に抑えるため、記述子間の相互依存性が最小限の化合物を選択することで多重共線性を低減します。この戦略は、各記述子の個々の寄与を分離し、統計的頑健性を向上させることを目的としています。戦略2では、記述子間の差が最大となる溶質セットを選択します。
記述子間の距離を求めるために、それらは 0 から 1 の間に正規化されます。これにより、多様な化学空間を選択し、予測力を高めることが保証されます。これは決定論的な方法であり、同じ記述子を持つ同じデータベースを使用する場合、どの時点でも同じ溶質のセットまたは同じ結果のセットが得られることを意味します。両方の戦略は、5,000 を超える化合物からなる完全なデータセットから 20 個と 50 個の化合物のデータセットを選択してテストされます。計算では、小文字で表されるシステム係数は 1 に等しいと仮定します。戦略 1 では、ピアソン相関係数を使用して相関行列を計算します。次に、平均絶対相関 AAC を計算して多重共線性を定量化します。
AAC が 1 に近い場合は記述子間の相関が高く、値が 0 に近い場合は記述子間の相関がないことを意味します。戦略 1 では、最小の AAC 値を返す 20 と 50 の化合物のさまざまな組み合わせをチェックする 10,000 回の反復を実行します。これらのより小さなデータセットを選択した後、各反復でプロパティにランダムな正規ノイズを追加して多重線形回帰を実行します。これにより、ノイズが係数分布にどのように影響するかを分析できます。戦略 2 では、記述子は min max スケーリングを使用して正規化され、開始化合物は正規化された記述子値の中央値に基づいて選択され、後続の化合物は非類似度を最大化することによって選択されます。これにより、選択された化合物が多様な化学空間に及ぶことが保証されます。それでは、両方の戦略の結果を比較してみましょう。
多重線形回帰中に 10,000 回以上の反復でランダム正規ノイズを導入すると、結果として得られる係数分布が大きく変化し、JMP ソフトウェアを使用してプロットされます。中心極限定理により、係数分布はガウス型の曲線に収束する傾向があり、反復回数が増えるにつれて分散が減少します。ここでは、簡単にするために 6 つのシステム係数のうち 2 つを選択して議論します。まず、戦略 1 と戦略 2 の AAC 値を比較してみましょう。戦略 1 の AAC 値は戦略 2 よりも低いことがわかります。これは、最初の戦略が記述子間の相関を最小化することで溶質相関の平均を最小化するという私たちの主な目標として期待される結果です。
一方では、関連する多重共線性を低減しましたが、他方では、システム係数の平均値が 0.7〜1.5 であり、真値 1 から大きく逸脱し、標準偏差が通常 0.3 前後とやや高いため、化学空間が多様ではありません。戦略 2 を考慮すると、AAC 値は戦略 1 のほぼ 2 倍であり、記述子間の相関が強く、結果として多重共線性が生じていることがわかります。
興味深いことに、これらのシステム係数の平均値は、標準偏差が 0.2 である 1 の真値に非常に近い値であり、戦略 2 が多様な化学空間と予測精度を達成するのに適していることを示しています。また、50 個の化合物を含むデータセットの標準偏差は、20 個の化合物を含むデータセットよりも低くなっています。戦略 1 と 2 の両方を 5,000 個の化合物の全データセットと比較すると、すべての化合物が考慮され、最小化が行われていないため、AAC 値が高くなることは明らかです。この全データセットの平均値は真値に近く、標準偏差は実装された戦略から得られた標準偏差の 10 分の 1 です。
選択する化合物の数が多いほど、ヒストグラムの分布は狭くなります。結論として、記述子間の差が最大となる溶質を見つけようとする戦略2は、より広い化学空間に合致し、それをよりよく表すデータセットを提供するようです。どちらの戦略も、ユーザーの最終目標に応じてそれぞれ異なる強みを持っています。統計分析のための強力かつ直感的なツールを提供してくれたJMPに感謝します。多重線形回帰機能により、変数間の関係を効果的にモデル化することができ、ヒストグラムプロットツールはデータ分布を明確に視覚化し、分析と解釈に役立ちました。ありがとうございました。
ありがとう
