I modelli di relazione lineare energia-solvatazione (LSER) sono utilizzati nell'adsorbimento e nella cromatografia per descrivere come le interazioni molecolari influenzano la ritenzione o l'adsorbimento del soluto. Questi modelli mettono in relazione il coefficiente di ripartizione di un soluto con diverse proprietà molecolari, consentendo previsioni basate su descrittori del soluto, che possono essere reperiti o calcolati tramite chimica quantistica.
Matematicamente, i modelli LSER sono espressi come equazioni lineari, con coefficienti ottenuti tramite regressione lineare multipla di dati sperimentali relativi a un insieme di soluti. Poiché l'ottenimento di dati per i soluti è laborioso e i soluti possono presentare delle limitazioni (ad esempio, bassa solubilità, costo elevato o instabilità), la selezione di un insieme minimo ottimale di soluti diventa fondamentale.
Questo studio analizza le strategie per la selezione di un insieme minimo di soluti chimicamente diversificato che minimizzi l'errore standard dei coefficienti del modello. Simulazioni Monte Carlo (eseguite in JMP tramite integrazione Python) vengono utilizzate per esplorare potenziali soluti, considerando casi in cui i descrittori dei soluti coprono un intervallo limitato. Vengono presentati i limiti teorici superiore e inferiore per l'errore standard. Vengono presi in considerazione sia modelli LSER omoschedastici che eteroschedastici. Infine, viene discusso l'impatto delle interdipendenze tra i descrittori dei soluti sulla robustezza statistica di queste strategie.
Ciao a tutti e benvenuti al nostro poster. Oggi parleremo delle relazioni lineari di energia di solvatazione, o LSER in breve, che sono un tipo di modelli termodinamici. Ci concentreremo sui processi in cui un soluto interagisce con un solido. Un semplice esempio può essere una molecola di colorante, che chiamiamo soluto, che si lega a un tessuto, il quale funge da fase solida.
L'intensità dell'interazione dipende sia dalle proprietà del colorante sia dalle caratteristiche specifiche del tessuto. Possiamo misurare questa interazione utilizzando, ad esempio, proprietà come le costanti di assorbimento. Nei modelli LSER, introdotti dal chimico Michael Abraham, questa proprietà è espressa come una combinazione lineare di due quantità. Una è costituita dai descrittori molecolari, le lettere maiuscole E, S, A, B e V, cinque descrittori molecolari che rappresentano caratteristiche come l'acidità o la polarizzabilità di un soluto. Questi valori sono noti, ben documentati, tabulati e raccolti, ad esempio, in grandi database, come uno di quelli dell'Helmholtz Center for Environmental Research.
La seconda parte dei modelli LSER è rappresentata da lettere minuscole: c, e, s, a, b e v. Queste lettere sono chiamate costanti di sistema e devono essere determinate sperimentalmente mediante regressione lineare multipla. I modelli LSER sono ampiamente utilizzati nell'ingegneria chimica e nell'ingegneria ambientale. Ci aiutano, ad esempio, a descrivere sistemi complessi. Ci permettono quindi di prevedere la tossicità delle sostanze chimiche, le proprietà di irritazione sensoriale, le caratteristiche del suolo, l'assorbimento d'acqua, i coefficienti e simili.
Sono anche vita e la loro applicabilità si sta espandendo attualmente, ad esempio, attraverso varie tecniche di chimica quantistica. Questi sono i modelli reali. La domanda che ci poniamo è la seguente. Poiché il modello LSER è una regressione lineare, vogliamo trovare un insieme minimo di soluti per poter stimare i coefficienti del sistema nel modo più preciso possibile con la minima incertezza possibile. Guardando questa equazione, sappiamo che si tratta di una regressione lineare multipla, ed è per questo che dobbiamo usare almeno 6 soluti per poter determinare i coefficienti del sistema.
Dal punto di vista statistico, ovviamente, ciò che sappiamo per il problema della regressione lineare è che, per ottenere stime affidabili, i nostri descrittori molecolari devono coprire un intervallo potenzialmente ampio. Questo può essere illustrato con un modello omoschedastico molto semplice con un solo descrittore e rumore distribuito normalmente, come mostrato qui. Sappiamo che la deviazione standard determina l'errore standard dello stimatore in questo modo. Se osservate questa equazione, vedrete anche che la deviazione standard dei valori x dei descrittori molecolari è anch'essa presente al suo interno.
Ciò che abbiamo dimostrato come questo rapporto dipende solo dal numero di punti. In altre parole, per l'errore standard della pendenza, ad esempio, questo vale. Ciò significa che maggiore è la copertura, più affidabile è la stima della pendenza specifica. In effetti, è più importante avere una copertura maggiore che un numero elevato di punti sperimentali. Questo è, per così dire, un aspetto puramente statistico. Ma c'è un altro aspetto, che è quello chimico. Selezionando i soluti da una banca dati, potremmo per caso scegliere soluti che sono chimicamente molto simili.
Ciò significa che i 5 descrittori molecolari sono correlati tra loro. Questo problema è noto come problema di multicollinearità. La questione, ovviamente, è se l'utilizzo di questi soluti possa rappresentare un problema rilevante o meno, e se ridurre il problema della multicollinearità sia forse ancora più importante che massimizzare l'intervallo. Per rispondere a questa domanda, abbiamo deciso di esplorare diverse strategie in modo più sistematico. Detto questo, passo ora la parola a Preethi, che illustrerà il nostro approccio in modo più dettagliato.
Grazie, Pavel. Per affrontare i problemi riducendo al minimo lo sforzo sperimentale, esploriamo due strategie per la selezione di insiemi minimi di soluti. Nella strategia 1, in cui cerchiamo di minimizzare la correlazione tra i descrittori, riduciamo la multicollinearità selezionando composti con minima interdipendenza tra i descrittori. Questa strategia mira a isolare i singoli contributi di ciascun descrittore e migliora la robustezza statistica. Nella strategia 2, viene selezionato un insieme di soluti con le massime differenze tra i descrittori.
Per trovare le distanze tra i descrittori, questi vengono normalizzati tra 0 e 1. Ciò garantisce la selezione di uno spazio chimico diversificato e, di conseguenza, un maggiore potere predittivo. Si tratta di un metodo deterministico, il che significa che otteniamo lo stesso insieme di soluti o lo stesso insieme di risultati in qualsiasi momento, a condizione che utilizziamo lo stesso database con gli stessi descrittori. Entrambe le strategie vengono testate selezionando set di dati di 20 e 50 composti dal set di dati completo a nostra disposizione, che conta oltre 5.000 composti. Per i calcoli, si assume che i coefficienti di sistema rappresentati in minuscolo siano pari a 1. Per la strategia 1, calcoliamo la matrice di correlazione utilizzando il coefficiente di correlazione di Pearson. Da questa, viene quindi calcolata la correlazione assoluta media (AAC) per quantificare la multicollinearità.
Se l'AAC è vicino a 1, allora c'è un'alta correlazione tra i descrittori, mentre se i valori sono vicini a 0, non c'è correlazione tra i descrittori. Per la strategia 1, eseguiamo 10.000 iterazioni che verificano diverse combinazioni di 20 e 50 composti che restituiscono i valori AAC più bassi. Dopo aver selezionato questi set di dati più piccoli, viene eseguita una regressione lineare multipla aggiungendo rumore normale casuale alla proprietà in ogni iterazione. Questo aiuta ad analizzare come il rumore influisce sulla distribuzione dei coefficienti. Per la strategia 2, i descrittori vengono normalizzati utilizzando la scalatura min-max, il composto iniziale viene scelto in base alla mediana dei valori normalizzati del descrittore e i composti successivi vengono selezionati massimizzando la dissimilarità. Ciò garantisce che i composti selezionati coprano uno spazio chimico diversificato. Ora, confrontiamo i risultati di entrambe le strategie.
L'introduzione di rumore casuale normale per oltre 10.000 iterazioni durante la regressione lineare multipla influenza significativamente le distribuzioni dei coefficienti risultanti, che vengono rappresentate graficamente utilizzando il software JMP. In base al teorema del limite centrale, le distribuzioni dei coefficienti tendono a convergere verso una curva gaussiana, mostrando una varianza ridotta all'aumentare del numero di iterazioni. Per semplicità, abbiamo scelto 2 dei 6 coefficienti del sistema per la discussione in questo contesto. Innanzitutto, confrontiamo i valori AAC delle strategie 1 e 2. Notiamo che la strategia 1 presenta un valore AAC inferiore rispetto alla strategia 2, il che è in linea con le nostre aspettative, dato che il nostro obiettivo principale è minimizzare la correlazione tra i descrittori, ovvero minimizzare la media della correlazione del soluto.
Da un lato, abbiamo ridotto la multicollinearità associata, ma dall'altro non disponiamo di uno spazio chimico diversificato, poiché i valori medi dei coefficienti di sistema, compresi tra 0,7 e 1,5, si discostano significativamente dal valore reale di 1 e presentano deviazioni standard moderatamente più elevate, solitamente intorno a 0,3. Considerando la strategia 2, osserviamo che i valori AAC sono quasi il doppio rispetto alla strategia 1, il che indica una correlazione più forte tra i descrittori, con conseguente multicollinearità.
È interessante notare che i valori medi di questi coefficienti di sistema sono molto vicini alla verità di base di 1, dove le deviazioni standard sono 0,2, il che dimostra che la strategia 2 è più adatta per raggiungere uno spazio chimico diversificato e una maggiore accuratezza predittiva, e il set di dati con 50 composti ha deviazioni standard inferiori rispetto al set di dati con 20 composti. Confrontando entrambe le strategie 1 e 2 con il set di dati completo di 5.000 composti, è chiaro che i valori AAC sono più alti, dato che vengono considerati tutti i composti e non è coinvolta alcuna minimizzazione. La media è più vicina alla verità di base e le deviazioni standard per questo set di dati completo sono 10 volte inferiori rispetto a quelle ottenute dalle strategie implementate.
Maggiore è il numero di composti selezionati, più ristretta appare la distribuzione dell'istogramma. In conclusione, la strategia 2, che cerca di trovare i soluti che presentano le massime differenze tra i descrittori, sembra fornire un set di dati che meglio si allinea e rappresenta lo spazio chimico più ampio. Entrambe le strategie hanno punti di forza distinti a seconda degli obiettivi finali dell'utente. Ringraziamo JMP per aver fornito strumenti così potenti e intuitivi per l'analisi statistica: la funzionalità di regressione lineare multipla ci ha permesso di modellare efficacemente le relazioni tra le nostre variabili e gli strumenti di creazione di istogrammi hanno fornito una chiara visualizzazione delle nostre distribuzioni di dati, facilitando la nostra analisi e interpretazione. Grazie.
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