Lineare Solvatationsenergie-Modelle (LSER-Modelle) werden in der Adsorption und Chromatographie eingesetzt, um zu beschreiben, wie molekulare Wechselwirkungen die Retention oder Adsorption von gelösten Stoffen beeinflussen. Diese Modelle setzen den Verteilungskoeffizienten eines gelösten Stoffes in Beziehung zu verschiedenen molekularen Eigenschaften und ermöglichen so Vorhersagen auf Basis von Stoffdeskriptoren, die mithilfe quantenchemischer Methoden ermittelt oder berechnet werden können.
Mathematisch werden LSER-Modelle als lineare Gleichungen ausgedrückt, deren Koeffizienten durch multiple lineare Regression experimenteller Daten einer Reihe von gelösten Stoffen ermittelt werden. Da die Datenerhebung für gelöste Stoffe arbeitsintensiv ist und diese Einschränkungen aufweisen können (z. B. geringe Löslichkeit, hohe Kosten oder Instabilität), ist die Auswahl eines optimalen minimalen Satzes von gelösten Stoffen von großer Bedeutung.
Diese Studie untersucht Strategien zur Auswahl eines chemisch vielfältigen minimalen Solut-Sets, das den Standardfehler der Modellkoeffizienten minimiert. Mithilfe von Monte-Carlo-Simulationen (durchgeführt in JMP über die Python-Integration) werden potenzielle Solute untersucht, wobei Fälle berücksichtigt werden, in denen die Solut-Deskriptoren einen begrenzten Bereich abdecken. Theoretische obere und untere Schranken für den Standardfehler werden präsentiert. Sowohl homoskedastische als auch heteroskedastische LSER-Modelle werden betrachtet. Abschließend wird der Einfluss von Wechselwirkungen zwischen den Solut-Deskriptoren auf die statistische Robustheit dieser Strategien diskutiert.
Hallo zusammen und herzlich willkommen zu unserem Poster. Heute geht es um lineare Solvatationsenergiebeziehungen, kurz LSER, eine Art thermodynamischer Modelle. Wir konzentrieren uns auf Prozesse, bei denen ein gelöster Stoff mit einem Festkörper interagiert. Ein einfaches Beispiel ist ein Farbstoffmolekül, das als gelöster Stoff an ein Textil bindet, welches als Festkörper fungiert.
Die Stärke der Wechselwirkung hängt sowohl von den Farbstoffeigenschaften als auch von den spezifischen Eigenschaften des Textils ab. Diese Wechselwirkung lässt sich beispielsweise anhand von Eigenschaften wie Absorptionskonstanten messen. In den von dem Chemiker Michael Abraham eingeführten LSER-Modellen wird diese Eigenschaft als Linearkombination zweier Größen ausgedrückt. Die erste Größe sind Moleküldeskriptoren, die Großbuchstaben E, S, A, B und V. Diese fünf Moleküldeskriptoren repräsentieren Eigenschaften wie Säuregrad oder Polarisierbarkeit eines gelösten Stoffes. Diese Werte sind bekannt, gut dokumentiert und tabelliert und beispielsweise in großen Datenbanken wie der des Helmholtz-Zentrums für Umweltforschung gesammelt.
Der zweite Teil der LSER-Modelle besteht aus den Kleinbuchstaben c, e, s, a, b und v. Diese Buchstaben werden Systemkonstanten genannt und müssen experimentell mittels multipler linearer Regression bestimmt werden. LSER-Modelle finden breite Anwendung in der Chemie- und Umwelttechnik. Sie helfen beispielsweise bei der Beschreibung komplexer Systeme und ermöglichen die Vorhersage der Toxizität von Chemikalien, sensorischer Reizwirkung, Bodeneigenschaften, Wasseraufnahme, Koeffizienten und ähnlicher Parameter.
Sie sind auch lebensnotwendig, und ihre Anwendbarkeit erweitert sich derzeit, beispielsweise durch verschiedene quantenchemische Verfahren. Dies sind die realen Modelle. Die Frage, die wir uns stellen, lautet wie folgt: Da das LSER-Modell eine lineare Regression ist, möchten wir eine minimale Anzahl von gelösten Stoffen finden, um die Systemkoeffizienten so genau wie möglich und mit der geringstmöglichen Unsicherheit zu schätzen. Betrachtet man diese Gleichung, so wissen wir, dass es sich um eine multiple lineare Regression handelt; wir benötigen also mindestens sechs gelöste Stoffe, um die Systemkoeffizienten bestimmen zu können.
Aus statistischer Sicht wissen wir natürlich, dass für zuverlässige Schätzungen bei linearer Regression unsere molekularen Deskriptoren einen möglichst großen Wertebereich abdecken müssen. Dies lässt sich anhand eines sehr einfachen homoskedastischen Modells mit nur einem Deskriptor und normalverteiltem Rauschen veranschaulichen. Die Standardabweichung bestimmt den Standardfehler des Schätzers. Betrachtet man diese Gleichung, so erkennt man, dass auch die Standardabweichung der x-Werte der molekularen Deskriptoren enthalten ist.
Wie wir gezeigt haben, hängt dieses Verhältnis ausschließlich von der Anzahl der Messpunkte ab. Anders ausgedrückt: Dies gilt beispielsweise auch für den Standardfehler der Steigung. Das bedeutet, je größer die Abdeckung, desto zuverlässiger ist die Schätzung der spezifischen Steigung. Tatsächlich ist eine größere Abdeckung wichtiger als eine große Anzahl an Messpunkten. Dies ist sozusagen der rein statistische Aspekt. Es gibt aber noch einen weiteren Aspekt, den chemischen. Wenn wir gelöste Stoffe aus einer Datenbank auswählen, können wir zufällig solche auswählen, die chemisch sehr ähnlich sind.
Das bedeutet, dass die fünf Moleküldeskriptoren miteinander korreliert sind. Dieses Problem wird als Multikollinearitätsproblem bezeichnet. Die Frage ist natürlich, ob die Verwendung dieser gelösten Stoffe ein gravierendes Problem darstellt oder nicht, und ob die Reduzierung des Multikollinearitätsproblems nicht sogar wichtiger ist als die Maximierung des Wertebereichs. Um diese Frage zu beantworten, haben wir uns entschieden, verschiedene Strategien systematischer zu untersuchen. Damit übergebe ich nun an Preethi, die unseren Ansatz genauer erläutern wird.
Vielen Dank, Pavel. Um die Probleme zu lösen und gleichzeitig den experimentellen Aufwand zu minimieren, untersuchen wir zwei Strategien zur Auswahl minimaler Solutmengen. In Strategie 1, bei der wir die Korrelation der Deskriptoren minimieren, reduzieren wir Multikollinearität durch die Auswahl von Verbindungen mit minimaler Interdependenz zwischen den Deskriptoren. Diese Strategie zielt darauf ab, die individuellen Beiträge jedes Deskriptors zu isolieren und die statistische Robustheit zu verbessern. In Strategie 2 wird eine Menge von Soluten mit maximalen Unterschieden zwischen den Deskriptoren ausgewählt.
Um die Abstände zwischen den Deskriptoren zu bestimmen, werden diese auf einen Bereich zwischen 0 und 1 normalisiert. Dies gewährleistet die Auswahl eines vielfältigen chemischen Raums und erhöht somit die Vorhersagekraft. Es handelt sich um eine deterministische Methode, d. h., wir erhalten stets dieselben gelösten Stoffe bzw. dieselben Ergebnisse, sofern wir dieselbe Datenbank mit denselben Deskriptoren verwenden. Beide Strategien wurden anhand von Datensätzen mit 20 bzw. 50 Verbindungen aus unserem vollständigen Datensatz von über 5.000 Verbindungen getestet. Für die Berechnungen wird angenommen, dass die in Kleinbuchstaben dargestellten Systemkoeffizienten gleich 1 sind. Bei Strategie 1 wird die Korrelationsmatrix mithilfe des Pearson-Korrelationskoeffizienten berechnet. Daraus wird anschließend die durchschnittliche absolute Korrelation (AAC) ermittelt, um die Multikollinearität zu quantifizieren.
Liegt der AAC-Wert nahe bei 1, besteht eine hohe Korrelation zwischen den Deskriptoren; liegt er nahe bei 0, besteht keine Korrelation. Strategie 1 umfasst 10.000 Iterationen, in denen verschiedene Kombinationen von 20 und 50 Verbindungen mit den niedrigsten AAC-Werten geprüft werden. Nach Auswahl dieser kleineren Datensätze wird eine multiple lineare Regression durchgeführt, wobei in jeder Iteration normales Rauschen hinzugefügt wird. Dies ermöglicht die Analyse des Einflusses von Rauschen auf die Koeffizientenverteilungen. Strategie 2 verwendet Min-Max-Skalierung zur Normalisierung der Deskriptoren. Die Startverbindung wird anhand des Medians der normalisierten Deskriptorwerte ausgewählt, die nachfolgenden Verbindungen durch Maximierung der Unähnlichkeit. Dadurch wird sichergestellt, dass die ausgewählten Verbindungen einen breiten chemischen Raum abdecken. Im Folgenden werden die Ergebnisse beider Strategien verglichen.
Die Einführung von normalverteiltem Rauschen über 10.000 Iterationen während der multiplen linearen Regression beeinflusst die resultierenden Koeffizientenverteilungen signifikant. Diese werden mit der JMP-Software dargestellt. Gemäß dem zentralen Grenzwertsatz konvergieren die Koeffizientenverteilungen mit zunehmender Anzahl an Iterationen gegen eine Gaußsche Kurve und weisen eine reduzierte Varianz auf. Zur Vereinfachung betrachten wir hier zwei der sechs Systemkoeffizienten. Zunächst vergleichen wir die AAC-Werte der Strategien 1 und 2. Strategie 1 weist einen niedrigeren AAC-Wert auf als Strategie 2. Dies entspricht unseren Erwartungen, da Strategie 1 die Korrelation zwischen den Deskriptoren minimiert und somit die durchschnittliche Korrelation der gelösten Stoffe reduziert.
Einerseits wurde die damit verbundene Multikollinearität reduziert, andererseits ist der chemische Raum nicht vielfältig, da die Mittelwerte der Systemkoeffizienten (0,7–1,5) deutlich vom Referenzwert 1 abweichen und relativ hohe Standardabweichungen von üblicherweise etwa 0,3 aufweisen. Bei Strategie 2 sind die AAC-Werte fast doppelt so hoch wie bei Strategie 1, was auf eine stärkere Korrelation zwischen den Deskriptoren und damit auf Multikollinearität hindeutet.
Interessanterweise liegen die Mittelwerte dieser Systemkoeffizienten nahe am wahren Wert von 1, wobei die Standardabweichungen 0,2 betragen. Dies zeigt, dass Strategie 2 besser geeignet ist, um einen vielfältigen chemischen Raum und eine hohe Vorhersagegenauigkeit zu erzielen. Der Datensatz mit 50 Verbindungen weist geringere Standardabweichungen auf als der Datensatz mit 20 Verbindungen. Beim Vergleich der Strategien 1 und 2 mit dem vollständigen Datensatz von 5.000 Verbindungen wird deutlich, dass die AAC-Werte höher sind, da alle Verbindungen berücksichtigt werden und keine Minimierung erfolgt. Der Mittelwert liegt näher am wahren Wert, und die Standardabweichungen für diesen vollständigen Datensatz sind zehnmal niedriger als die der implementierten Strategien.
Je mehr Verbindungen ausgewählt werden, desto schmaler erscheint die Histogrammverteilung. Strategie 2, die versucht, die gelösten Stoffe mit den größten Unterschieden zwischen den Deskriptoren zu finden, liefert einen Datensatz, der den größeren chemischen Raum besser abbildet und repräsentiert. Beide Strategien weisen je nach Zielsetzung des Nutzers unterschiedliche Stärken auf. Wir danken JMP für die Bereitstellung dieser leistungsstarken und intuitiven Werkzeuge für die statistische Analyse. Die Funktion der multiplen linearen Regression ermöglichte uns die effektive Modellierung der Beziehungen zwischen unseren Variablen, und die Histogramm-Tools lieferten eine klare Visualisierung unserer Datenverteilungen und unterstützten so unsere Analyse und Interpretation. Vielen Dank.
Danke
