Los bioensayos son una tecnología analítica clave en la industria biofarmacéutica, que abarca desde la investigación básica hasta el descubrimiento de fármacos. Debido a su complejidad y a los múltiples pasos necesarios para su manejo, es crucial optimizarlos para desarrollar un bioensayo adecuado, especialmente porque deben tener un rendimiento robusto para su uso en la liberación de productos biofarmacéuticos.
Para la optimización de procesos, el diseño de experimentos (DOE) se ha consolidado como una estrategia más eficaz que un enfoque de un solo factor a la vez. Sin embargo, si bien se sabe que a menudo existen interacciones complejas, el DOE no se utiliza ampliamente debido a los costos, el esfuerzo y la complejidad percibidos.
En esta presentación, compartimos cómo se facilita la implementación de DOE como una técnica regular en la optimización de bioensayos al identificar un grupo de usuarios clave y brindar capacitación en la plataforma DOE de JMP.
Hola a todos. Soy Swetlana Berger, matemática y física de formación, con un doctorado en genética cuantitativa. Me enamoré de JMP desde mi primer día de trabajo en el departamento de I+D de vacunas de Novartis. Trabajando en estadística no clínica, apoyando el desarrollo y mantenimiento de bioensayos, aprecié la flexibilidad y el enfoque intuitivo de JMP. Actualmente, trabajo en UCB, apoyando todos los aspectos estadísticos del desarrollo y validación de biomarcadores e inmunogenicidad, o ensayos de anticuerpos antifármacos.
UCB es una compañía biofarmacéutica global dedicada a transformar la vida de las personas que viven con enfermedades graves. En UCB, no solo nos dedicamos a desarrollar medicamentos. Nos dedicamos a marcar una diferencia real. Nos comprometemos a generar un impacto positivo en nuestros pacientes y en el planeta.
Hablemos ahora de las áreas terapéuticas en las que nos centramos. UCB cuenta con una amplia experiencia en urología, ofreciendo una gama de soluciones para personas con trastornos neurológicos, como la epilepsia y la enfermedad de Parkinson. Nos comprometemos a expandir nuestro liderazgo y capacidades hacia nuevas fronteras con importantes necesidades no cubiertas, como la enfermedad de Alzheimer y el lupus sistémico.
Además de la neurología, también se dedican a la inmunología. En la UCB, abrazan la posibilidad de crear un mundo libre de la carga de enfermedades inflamatorias inmunomediadas, como la osteoporosis, la artritis reumatoide, la miastenia gravis y la enfermedad de Crohn, por ejemplo.
UCB opera en 36 países y cuenta con una plantilla de aproximadamente 9000 personas. Nuestro compromiso con la investigación y el desarrollo es evidente, ya que destinamos el 30 % de nuestros ingresos a apoyar estas iniciativas. Formo parte de un equipo más amplio centrado en el desarrollo temprano y las estadísticas de terapia génica.
Hoy me gustaría presentarles las estrategias implementadas para establecer el uso del diseño de experimentos, o método DoE, como el estándar de oro en el desarrollo de ensayos de biomarcadores e inmunogenicidad en la UCB. El DoE es un método que nos permite planificar y analizar experimentos de forma estructurada. Nos ayuda a comprender y optimizar un sistema experimental al investigar todos los posibles factores influyentes en un único experimento completo, proporcionando información adicional como, por ejemplo, las interacciones.
Trabajar en el desarrollo de bioensayos implica trabajar en un entorno sin buenas prácticas clínicas (Bp), donde la participación de un estadístico no es obligatoria. Esto contrasta con el entorno clínico, donde todos los análisis y pasos están altamente regulados, y las Bp, que podrían ser, por ejemplo, las BPC (buenas prácticas clínicas) o las BPL (buenas prácticas de laboratorio), son la clave.
En nuestro caso, en particular para los bioensayos de biomarcadores, no estamos regulados. Se asume que los científicos de laboratorio deberían ser capaces de manejar las cuestiones estadísticas. Claro que todos los científicos recibieron una o dos charlas sobre estadística durante los estudios, pero, por supuesto, esto no es comparable con la experiencia y los conocimientos que los estadísticos podríamos aportar a este entorno.
Esto también podría generar limitaciones e inconvenientes debido a la falta de métodos estadísticos innovadores. Es necesario demostrar a los desarrolladores el valor añadido de la participación de un estadístico desde el principio, como el aumento de la eficiencia, el ahorro de tiempo, la obtención de resultados correctos a la primera y el desarrollo de ensayos adecuados, diseñados con precisión y orientados al uso previsto.
Después de un tiempo, nos dimos cuenta de que la mejor estrategia para involucrarnos más tempranamente y a fondo en el desarrollo de ensayos era trabajar en proyectos piloto. Los desarrolladores que participaron en los proyectos piloto actúan como multiplicadores para el resto del equipo, compartiendo sus éxitos y compartiendo los aprendizajes y la experiencia de las colaboraciones con los estadísticos. Debo decir que la estrategia funcionó. La respuesta fue enorme.
La mayor necesidad de apoyo estadístico, no solo para el Departamento de Energía, sino también para su planificación y análisis, generó un aumento en la carga de trabajo del equipo de estadística. Nos vimos inundados de solicitudes de colaboración. ¿Cómo gestionamos este aumento de carga de trabajo con nuestros limitados recursos actuales?
Ahora, retrocedamos un poco y revisemos el proceso de DoE y los procesos piloto. Inicialmente, los científicos de laboratorio revisan todo el experimento, todos los parámetros, y deciden los objetivos y parámetros críticos que desean optimizar. Analizan con el equipo de estadística los posibles factores y respuestas que se incluirán en el DoE.
En esta diapositiva, los colores del esquema representan a los participantes. El amarillo representa a los científicos de laboratorio y el azul a los estadísticos, solo para su información. Esto desempeñará un papel importante. En el siguiente paso, los estadísticos generan posibles diseños experimentales para la optimización del DoE. Aunque el esfuerzo estadístico se resalta en azul en este paso, solemos tener iteraciones de planificación y discusiones con los científicos de laboratorio, ajustes a los diseños y discusiones posteriores. Para el siguiente paso, que se encuentra en la etapa ejecutiva, los experimentos planificados y discutidos en los pasos anteriores se implementan y realizan en el laboratorio. Este es el paso de generación de datos, seguido únicamente por los científicos de laboratorio.
Sin embargo, en caso de que por alguna razón el experimento DoE no pudiera realizarse exactamente como estaba planeado y necesitáramos ajustar y cambiar algunos aspectos, podríamos tener una discusión intermedia entre estadísticos y científicos de laboratorio en cualquier momento.
Al final de la fase experimental, los científicos de laboratorio recopilan los datos para el análisis estadístico en un formato predefinido y los transfieren al estadístico para su análisis. En la siguiente etapa de la fase de evaluación del Departamento de Energía, los estadísticos trabajan en el análisis de datos, generando resultados y resúmenes para todas las respuestas de interés.
Dado que nos encontramos en una situación en la que diferentes ensayos y tipos de ensayo también tienen diferentes áreas de interés, uno se centra más en el rango bajo de medición, lo que requiere una mayor sensibilidad del ensayo, mientras que otro se centra más en la especificidad de la lectura generada en todo el rango. Esto significa que no existe una estrategia predeterminada para el análisis. En cada caso específico, en primer lugar, probamos diferentes tipos de evaluación aplicando los datos para encontrar el más adecuado y el más informativo.
Finalmente, los métodos identificados se aplican a todas las respuestas. Esto significa que, según el caso, el número de respuestas podría variar entre 5 y 10, aunque también podría ser mayor según el uso previsto del ensayo. De esta forma, al final, tenemos, por ejemplo, 10 análisis similares aplicados a las diferentes respuestas, que se resumen en una gran tabla final con todos los resultados. Esta tabla se revisa en el último paso.
El último paso del experimento DoE es el más emocionante. Los científicos de laboratorio, junto con los estadísticos, dedican horas y horas a revisar e interpretar los resultados del análisis, ponderando el resultado observado con base en su amplio conocimiento previo y considerando factores ajenos al ámbito estadístico. Por ejemplo, una condición óptima también debe evaluarse considerando la viabilidad. La viabilidad en el laboratorio implica considerar las horas de trabajo de los analistas, así como las limitaciones del ensayo y, por supuesto, de los lectores de ensayos.
Como habrás adivinado, todos los pasos, desde la planificación hasta el análisis y los resúmenes, se realizan con JMP. Esta es la clave en nuestro caso. Dado que el manejo de JMP, en comparación con otros programas estadísticos, es muy intuitivo y fácil de usar, resulta una herramienta atractiva para principiantes, y esta fue la clave en nuestra situación.
Decidimos implementar una nueva estrategia para gestionar el aumento de la carga de trabajo externalizando muchos pasos a los científicos de laboratorio, lo que les permite trabajar en el DoE de forma semiautónoma. El equipo de estadística de bioensayos ofrece asesoramiento en todas las etapas, previa solicitud. Sin embargo, para que esta estrategia funcione, necesitamos una sólida formación en planificación y evaluaciones estadísticas del DoE basadas en JMP.
Esto es lo que hemos hecho para ello. El equipo de estadística de bioensayos creó una serie de cuatro sesiones de capacitación, impartidas durante cuatro días con tiempo suficiente entre cada una. Como se puede ver en las diapositivas, comenzamos el primer día con una introducción, repasando primero la teoría estadística y los principios de DoE, seguidos de los fundamentos de JMP. En resumen, los conceptos básicos: cómo abrir y cerrar un archivo, cómo guardar, la manipulación sencilla de los datos y las visualizaciones sencillas. Después, también abordamos la preparación del experimento DoE, cómo estructurar la discusión sobre las condiciones experimentales a preparar y cómo extraer los factores importantes para optimizar.
El segundo día, nos centramos en los aspectos de planificación. Primero, presentamos teoría estadística sobre la clasificación de diseños de televisores, seguida de la planificación práctica mediante la plataforma JMP. Analizamos paso a paso las diferentes opciones y mostramos cómo planificar un DoE mediante JMP.
El tercer y cuarto día, dedicamos tiempo al análisis estadístico. Dado que el tema es tan amplio, dividimos el análisis en dos días. El primer día se centró en el análisis descriptivo y las visualizaciones, mostrando también cómo crear diagramas de dispersión, histogramas, diagramas de caja, distribuciones, etc. El último día de la capacitación, nos centramos en el análisis estadístico de interferencia, mostrando cómo construir los modelos de efectos principales, cómo considerar la interacción, cómo modelar la interacción, qué es la regresión lineal simple y cómo podemos aplicarla.
Finalmente, decidimos realizar una quinta sesión, que no se muestra aquí, pero se explica fácilmente. Queríamos tener una sesión dos meses después de la capacitación, que mostrara todos los pasos del análisis, que ahora vemos de las sesiones 1 a 4, pero realizada siguiendo la nueva estrategia con un ejemplo práctico. Este fue el primer caso de DoE realizado con la nueva estrategia.
Al final, al impartir esta quinta sesión, científicos de laboratorio volvieron a impartirla parcialmente, compartiendo sus aprendizajes y experiencias. Creo que fue la parte más útil, al igual que la clausura de la capacitación. Recomiendo también realizar la quinta sesión después de haber repasado todos los detalles del proceso.
Ya he terminado mi presentación y me gustaría explicar el porqué y el cómo. ¿Por qué deberíamos aplicar el DoE? Sabemos que el DoE proporciona una conclusión sólida que facilita las decisiones empresariales. Esto nos permite tomar decisiones basadas en datos en las primeras etapas del desarrollo, ahorrando tiempo y dinero. Sabemos que el DoE no implica necesariamente menos experimentos que el enfoque de un factor a la vez, muy utilizado en los laboratorios y que ahora intentamos sustituir por el DoE. Pero esta es la perspectiva a corto plazo.
Sin embargo, sabemos que el Departamento de Energía proporciona información de mayor calidad. Ofrece mayor precisión. Representa la imagen completa. Ofrece más información, no solo mejor, sino también porque el contenido es mucho mejor. Preferimos ofrecer resultados correctos a la primera y reducir las repeticiones y los costosos inconvenientes en el desarrollo de ensayos.
En cuanto a la pregunta de cómo, lo que aprendimos es que, en un primer paso, se mostraron en estudios piloto algunos ejemplos positivos de colaboración entre desarrolladores y estadísticos. Posteriormente, encontramos una manera de introducir el uso de DoE a gran escala, permitiendo a los desarrolladores gestionar todo el flujo de forma semiautónoma, consultando al equipo estadístico cuando fuera necesario.
En particular, invertimos tiempo adicional en la capacitación de los llamados usuarios clave, quienes abordaron el primer nivel de preguntas al final de la capacitación en los equipos de desarrollo, lo que nos dio la oportunidad de involucrarnos en problemas más complejos. Aprendimos que la capacitación específica del DoE basada en JMP es absolutamente necesaria. Es imposible que las personas aprendan por sí mismas sin capacitación, simplemente a base de prueba y error. Además, una capacitación más general sobre JMP es muy beneficiosa y también recomendamos realizarla.
Ahora, quisiera agradecerles su atención y espero que esto les sea útil. Me entusiasma compartir más sobre nuestra trayectoria y logros durante la conferencia. Muchas gracias.
