生物测定是生物制药行业的关键分析技术，其应用范围涵盖基础研究到药物发现。由于生物测定过程复杂且步骤繁多，因此对其进行优化以开发适用的生物测定方法至关重要，尤其是在生物制药产品放行审批中，测定结果必须稳定可靠。
对于工艺优化而言，实验设计（DOE）早已被公认为比单因素实验法更有效的策略。然而，尽管人们认识到复杂的交互作用往往存在，但由于成本、精力和复杂性方面的考量，DOE并未得到广泛应用。
大家好，我是斯韦特拉娜·伯格 (Swetlana Berger)，拥有数学和物理学博士学位，主修数量遗传学。在诺华疫苗研发部门工作的第一天，我就爱上了 JMP 软件。当时我负责非临床统计工作，支持生物测定方法的开发和维护，JMP 的灵活性和直观易用性让我非常欣赏。目前，我在 UCB 工作，负责生物标志物和免疫原性（或抗药物抗体测定方法的开发和验证）相关的所有统计工作。
UCB是一家全球生物制药公司，致力于改善重症患者的生活。在UCB，我们不仅仅是研发药物，我们更致力于创造真正的改变。我们承诺为患者和地球带来积极的影响。
现在我们来谈谈我们重点关注的治疗领域。UCB在泌尿外科领域拥有深厚的历史底蕴，为患有神经系统疾病（例如癫痫和帕金森病）的患者提供一系列解决方案。我们致力于拓展自身在新兴领域的领先地位和能力，以满足尚未得到充分满足的医疗需求，例如阿尔茨海默病和系统性红斑狼疮。
除了神经病学，他们也致力于免疫学研究。在UCB，他们致力于创造一个没有免疫介导炎症性疾病（例如骨质疏松症、类风湿性关节炎、重症肌无力和克罗恩病等）困扰的世界。
UCB在全球36个国家开展业务，拥有约9000名员工。我们对研发的投入显而易见，我们将30%的收入用于支持研发工作。我所在的团队专注于早期研发和基因治疗统计数据。
今天，我想向大家介绍一下我们在加州大学伯克利分校（UCB）为将实验设计（DoE）方法确立为生物标志物和免疫原性检测开发黄金标准而采取的策略。DoE 是一种能够帮助我们以结构化的方式规划和分析实验的方法。它通过在一次全面的实验中研究所有可能的影响因素，帮助我们理解和优化实验系统，并提供诸如相互作用等额外信息。
从事生物测定开发工作意味着在非GxP环境下工作，统计学家的参与并非强制性要求。这与临床环境截然相反，在临床环境中，所有分析和步骤都受到严格监管，GxP（例如良好临床规范GCP或良好实验室规范GLP）是关键。
就我们而言，尤其是在生物标志物生物测定方面，我们不受监管。人们普遍认为实验室科学家应该能够处理统计学问题。当然，所有科学家在学习期间都上过一两节统计学课程，但这与我们统计学家在这个领域所能带来的经验和知识体系是无法相提并论的。
由于缺乏创新的统计方法，这也可能导致一些局限性和缺陷。从早期阶段就引入统计学家所带来的附加价值，例如提高效率、节省时间、确保一次性获得正确结果，以及开发真正符合预期用途的适用性检测方法，需要向开发人员证明这一点，才能促使他们参与其中。
一段时间后，我们意识到，尽早更深入地参与检测方法开发的最佳策略是参与试点项目。参与试点项目的开发人员能够为其他开发团队带来倍增效应，分享成功经验以及与统计学家合作中积累的知识和经验。事实证明，这一策略非常奏效，反响热烈。
对统计支持的需求不断增长，不仅能源部自身需要，而且能源部的规划和分析也需要统计支持，这导致统计团队的工作量激增。我们收到了大量的合作请求。在现有资源有限的情况下，我们该如何应对工作量的增加？
现在让我们回顾一下实验设计（DoE）流程和试点流程。首先，实验室科学家会审查整个实验及其所有参数，并确定他们想要优化的目标和关键参数。他们会与统计团队讨论实验设计中可能包含的因素和响应。
在本幻灯片中，方案中的颜色代表参与人员。黄色代表实验室科学家，蓝色代表统计学家，特此说明。这一点至关重要。下一步，统计学家将生成可能的实验设计方案，用于优化实验设计（DoE）。虽然在此步骤中，统计工作以蓝色突出显示，但我们通常需要与实验室科学家进行多次计划和讨论，对设计方案进行调整，并进行进一步讨论。接下来，我们进入执行阶段，在这个阶段，之前步骤中计划和讨论的实验将在实验室中实施和执行。这是数据生成阶段，仅由实验室科学家负责。
但是，如果由于某些原因，DoE 实验无法完全按照计划进行，我们需要调整和改变某些方面，我们可以随时在统计学家和实验室科学家之间进行中间讨论。
实验阶段结束后，实验室科学家将数据整理成预先设定的格式，并移交给统计学家进行统计分析。在实验设计评估的下一步中，统计学家将进行数据分析，生成所有相关响应的输出结果和汇总报告。
由于不同的检测方法和不同类型的检测方法关注的重点领域各不相同，有的检测方法更侧重于低浓度范围的测量，因此需要更高的灵敏度；有的则更侧重于在整个浓度范围内读数的特异性。这意味着没有默认的分析策略。在每种具体情况下，我们首先会尝试不同的评估方法，以找到最合适、信息量最大的评估方法。
最后，将已确定的方法应用于所有响应。这意味着，根据检测的预期用途，响应数量可能在 5 到 10 个之间，也可能更多。例如，最终我们会对不同的响应应用 10 种类似的分析，并将所有结果汇总到一个包含所有结果的大型最终表格中。最后一步是审查该表格。
实验设计（DoE）的最后一步也是最激动人心的一步。实验室科学家与统计学家一起，花费大量时间审查和解读分析结果，根据他们丰富的背景知识对观察到的结果进行加权，并考虑统计学家职责范围之外的因素。例如，评估最佳条件时，也应考虑其可行性。实验室可行性不仅要考虑分析人员的工作时间，还要考虑检测方法的局限性以及检测结果判读人员的因素。
正如您可能已经猜到的，从计划到分析和汇总的所有步骤都使用 JMP 完成。这正是我们遇到的问题的关键所在。与其他统计软件相比，JMP 的操作非常直观且用户友好，因此对于初学者来说极具吸引力，而这正是我们当时遇到的情况的关键所在。
为了应对日益繁重的工作量，我们决定采取一项新策略，将许多步骤外包给实验室科学家，让他们以半自主的方式开展实验设计（DoE）。生物测定统计团队会根据需求在各个阶段提供咨询服务。但要确保这一策略有效实施，我们迫切需要对基于JMP的实验设计规划和统计评估进行深入培训。
这就是我们为此所做的。生物测定统计团队设计了一系列培训课程，共四节，历时四天，每节课之间留有充足的休息时间。正如您在幻灯片中看到的，第一天我们首先进行了介绍，讲解了统计理论和实验设计（DoE）原则，然后是JMP软件的基础知识。我们讲解的是非常基础的内容，例如如何打开文件、如何关闭文件、如何保存、如何进行简单的数据操作以及如何进行简单的可视化。之后，我们还探讨了实验设计（DoE）的准备工作，如何组织关于实验条件准备的讨论，以及如何提取需要优化的关键因素。
第二天，我们重点讲解了设计规划方面的内容。首先，我们再次介绍了一些关于电视机设计分类的统计理论，然后演示了如何使用JMP平台进行实际规划。我们一步步地讲解了不同的方案，并展示了如何使用JMP进行实验设计（DoE）。
第三天和第四天，我们学习了统计分析。由于这个主题非常庞大，我们将其分成两天进行讲解。第一天侧重于描述性分析和可视化，例如演示如何绘制散点图、直方图、箱线图、分布图等等。然后在培训的最后一天，我们重点讲解了统计交互作用分析，演示了如何构建主效应模型、如何处理交互作用、如何对交互作用进行建模、什么是简单线性回归以及如何应用它。
最后，我们决定增设第五次培训，虽然这里没有展示，但很容易解释。我们希望在培训结束后两个月再安排一次培训，展示分析的所有步骤（也就是我们现在在第一到第四次培训中看到的步骤），但这次是按照新策略在一个实际案例上进行的。这是我们首次采用新策略进行实验设计（DoE）。
最后，在第五次培训中，部分内容再次由实验室科学家讲解，他们分享了各自的学习心得和经验。我认为这部分内容最有帮助，就像培训的最后总结环节。我建议在详细了解所有操作步骤后，也参加第五次培训。
我的演讲已经接近尾声，现在我想探讨一下为什么要应用实验设计（DoE）以及如何应用。我们知道，DoE 可以提供可靠的结论，从而为商业决策提供支持。这使我们能够在研发的早期阶段就做出数据驱动的决策，节省时间和金钱。我们也知道，DoE 并不一定比实验室常用的单因素实验方法（我们现在正试图用 DoE 取代这种方法）所需的实验次数更少。但这只是短期视角。
然而，我们知道，实验设计（DoE）能提供更高质量的信息。它们精度更高，能展现全貌，而且信息量更大，不仅质量更高，内容也更丰富。我们宁愿一次性提供正确的结果，减少返工，降低检测方法开发过程中的成本和缺陷。
关于如何实现这一目标，我们了解到，首先，试点研究展示了一些开发人员和统计人员合作的积极案例。然后，我们找到了一种大规模引入实验设计（DoE）的方法，使开发人员能够在半自主状态下管理整个流程，并在需要时咨询统计团队。
具体来说，我们投入了额外的时间培训所谓的“关键用户”，他们负责解答开发团队最后阶段的第一级问题，这让我们有机会参与到更复杂的问题解决中。我们了解到，基于 JMP 的 DoE 专项培训是绝对必要的。如果没有培训，人们不可能仅凭反复试错就掌握 JMP。此外，更全面的 JMP 培训也非常有益，我们也建议大家进行此类培训。
现在，我要感谢各位的聆听，希望这些信息对大家有所帮助。我也很期待在会议期间与大家分享我们一路走来的历程和取得的成就。非常感谢。
