バイオアッセイは、基礎研究から創薬に至るまで、バイオ医薬品業界における重要な分析技術です。アッセイは複雑で、複数のステップを必要とするため、目的に適したバイオアッセイを開発するためには、アッセイを最適化することが不可欠です。特に、バイオ医薬品製品の発売に用いるアッセイは、堅牢な性能が求められます。
プロセス最適化において、実験計画法（DOE）は、単一因子アプローチよりも強力な戦略として長年確立されてきました。しかしながら、複雑な相互作用が存在することがしばしばあることが知られているにもかかわらず、DOEはコスト、労力、複雑さが認識されているため、広く利用されていません。
このプレゼンテーションでは、主要なユーザー グループを特定し、JMP の DOE プラットフォームに関するトレーニングを提供することで、バイオアッセイの最適化における通常の手法としての DOE の実装がどのように促進されるかを紹介します。
皆さん、こんにちは。スウェトラーナ・ベルガーです。数学者と物理学者を専攻し、定量的遺伝学の博士号を取得しています。ノバルティスのワクチン研究開発部門で働き始めた初日から、JMPの虜になりました。バイオアッセイの開発と維持を支える非臨床統計に携わる中で、JMPの柔軟性と直感的なアプローチに魅力を感じました。現在はUCBで、バイオマーカーや免疫原性、抗薬物抗体アッセイの開発と検証におけるあらゆる統計的側面のサポートに携わっています。
UCBは、重篤な疾患を抱える人々の生活に変革をもたらすことに尽力する、グローバルなバイオ医薬品企業です。UCBは、単に医薬品の開発にとどまりません。真の変化をもたらすことを目指し、患者さんと地球環境にプラスの影響を与えることに尽力しています。
それでは、私たちが注力している治療領域についてお話ししましょう。UCBは泌尿器科において長い歴史を持ち、てんかんやパーキンソン病といった神経疾患を抱える方々に幅広いソリューションを提供しています。私たちは、アルツハイマー病や全身性エリテマトーデスといった、大きなアンメットニーズを抱える新たな領域へと、リーダーシップと能力を拡大していくことに注力しています。
神経学に加えて、彼らは免疫学にも力を入れています。UCBでは、骨粗鬆症、関節リウマチ、重症筋無力症、クローン病といった免疫介在性炎症疾患の負担から解放された世界を創造する可能性を見出しています。
UCBは36カ国で事業を展開し、約9,000人の従業員を擁しています。研究開発へのコミットメントは明らかで、収益の30%を研究開発に充てています。私は、初期開発と遺伝子治療の統計に重点を置く大規模なチームの一員です。
本日は、UCBにおけるバイオマーカーおよび免疫原性アッセイ開発におけるゴールドスタンダードとして、実験計画法（DoE法）の活用を確立するために導入された戦略についてご紹介いたします。DoE法は、実験を体系的に計画・分析できる手法です。単一の包括的な実験において、あらゆる影響因子を調査することで、例えば相互作用などの追加情報を提供し、実験システムを理解し最適化するのに役立ちます。
バイオアッセイ開発に携わるということは、統計学者の関与が必須ではない非GxP環境での業務を意味します。これは、すべての分析と手順が厳しく規制され、GxP（例えば、GCP（優良臨床試験実施基準）やGLP（優良試験所基準）など）が鍵となる臨床環境とは正反対です。
私たちの場合、特にバイオマーカーの生物学的アッセイに関しては、規制を受けていません。ラボの科学者は統計的な問題に対処できるはずだという前提があります。もちろん、研究期間中にすべての科学者が統計に関する講義を1つか2つは受けていましたが、もちろん、この環境で私たち統計学者が持ち込める経験と知識のパッケージとは比べものになりません。
これは、革新的な統計手法の欠如による制約や欠点にもつながる可能性があります。統計専門家が初期段階から関与することで得られる付加価値、例えば効率性の向上、時間の節約、初回から正確な結果の提供、そして意図された用途を真に考慮しターゲットとした目的適合アッセイの開発など、開発者が関与するためには、その価値を実証する必要があります。
しばらくして、アッセイ開発に早期かつ深く関わるための最善の戦略は、パイロットプロジェクトに参加することだと気づきました。パイロットプロジェクトに参加した開発者は、開発チームの他のメンバーにとっての相乗効果を発揮し、成功を共有し、統計学者との協働から得た学びや経験を共有しました。この戦略は功を奏したと言えるでしょう。反響は非常に大きかったのです。
エネルギー省だけでなく、エネルギー省の計画・分析に対する統計支援の需要増加により、統計チームの作業量が増加しました。文字通り、協力依頼が殺到しました。限られた既存のリソースで、この作業量の増加にどう対応すればよいのでしょうか？
ここで少し立ち止まって、DoEプロセスとパイロットプロセスを振り返ってみましょう。まず、研究室の科学者は実験全体とすべてのパラメータをレビューし、最適化したい目標と重要なパラメータを決定します。そして、統計チームと協議して、DoEに含めるべき要因と対応策を検討します。
このスライドでは、図中の色分けが関係者を表しています。黄色はラボの科学者、青は統計学者です。これは参考までに、重要な役割を担います。次のステップでは、統計学者が最適化DoEのための実験計画を作成します。このステップでは統計作業が青色で強調表示されていますが、通常はラボの科学者との計画と議論、設計の調整、そしてさらなる議論を何度か繰り返します。次のステップ、つまり実行ステップでは、前のステップで計画・議論された実験がラボで実施されます。これはデータ生成ステップであり、ラボの科学者のみがこれに続きます。
ただし、何らかの理由で DoE 実験を計画どおりに実行できず、いくつかの側面を調整および変更する必要がある場合は、いつでも統計学者と研究室の科学者の間で中間的な話し合いを行うことができます。
実験段階の最後に、研究室の科学者は統計分析用のデータを所定の形式でまとめ、統計学者に渡して分析を行います。DoE評価段階の次のステップでは、統計学者がデータ分析に取り組み、対象となるすべての反応について出力と要約を作成します。
アッセイの種類や種類によって関心領域が異なるため、あるアッセイは測定範囲の狭い領域に重点を置き、より高い感度を必要とする一方、別のアッセイは全範囲で得られるリードアウトの特異性に重点を置きます。つまり、分析にデフォルトの戦略はありません。それぞれのケースにおいて、まずデータに適用する様々な評価方法を試し、最も適切で有益な評価方法を見つけます。
最後に、特定された手法がすべての回答に適用されます。つまり、回答の数はケースバイケースで5～10個の範囲で変動しますが、アッセイの用途によってはそれ以上になる場合もあります。つまり、最終的に、異なる回答に対して10個の同様の分析が適用され、すべての結果を含む巨大な最終表が作成されます。この表は、最後のステップで確認されます。
DoE実験の最終段階は、最も刺激的な段階です。ラボの科学者は統計学者と共に、分析結果の検討と解釈に何時間も費やします。豊富な背景知識に基づいて観察結果に重み付けを行い、統計学者の専門分野外の要因も考慮に入れます。例えば、最適な条件は実現可能性の観点からも評価する必要があります。ラボにおける実現可能性は、分析者の労働時間、アッセイの限界、そしてもちろんアッセイの読取装置も考慮に入れます。
ご想像のとおり、計画から分析、そして要約まで、すべてのステップはJMPを使って行われます。これが私たちのケースの鍵です。JMPは他の統計ソフトウェアと比べて非常に直感的で使いやすいため、初心者にとって魅力的なツールであり、まさにこれが私たちの状況において鍵となりました。
増大する作業負荷に対処するため、多くのステップをラボの科学者にアウトソーシングし、彼らがDoEに半自律的に取り組めるようにするという新たな戦略を開始することにしました。バイオアッセイ統計チームは、あらゆる段階でご要望に応じてコンサルティングを提供しています。しかし、この戦略を成功させるには、JMPベースのDoE計画と統計評価に関する確かなトレーニングが不可欠です。
そのために私たちが行ったのはまさにこれです。生物検定統計チームは、十分な間隔をあけて4日間にわたる4回のトレーニングセッションを実施しました。スライドに表示されているように、1日目は導入から始まり、まず統計理論とDoEの原理について説明し、続いてJMPの基礎を学びました。ファイルの開き方、閉じ方、保存方法、データの簡単な操作、簡単な視覚化といった、本当に基本的な内容です。さらに、DoE実験の準備、準備すべき実験条件の議論をどのように構成し、最適化すべき重要な要素をどのように抽出するかについても触れました。
2日目は、計画立案に焦点を当てました。まず、テレビデザインの分類に関する統計理論を改めて解説し、続いてJMPプラットフォームを用いた実践的な計画立案を行いました。様々なオプションを段階的に説明し、JMPを用いてDoE（DoE計画）をどのように計画できるかを示しました。
3日目と4日目は統計分析に取り組みました。トピックが広範囲にわたるため、分析は2日間に分けて実施しました。初日は記述分析と可視化に焦点を当て、散布図、ヒストグラム、箱ひげ図、分布図などの作成方法も紹介しました。最終日は統計的干渉分析に焦点を当て、主効果モデルの構築方法、交互作用の考慮方法、交互作用のモデル化方法、単回帰とは何か、そしてその適用方法などについて説明しました。
最終的に、5回目のセッションを実施することにしました。ここには掲載していませんが、簡単に説明できます。トレーニングの2ヶ月後に、セッション1～4で紹介した分析の全ステップを、新しい戦略に基づいて実際の例を用いて実行するセッションを実施したいと考えていました。これは、新しい戦略に従ってDoEを実行した最初のケースでした。
最後に、この第5セッションでは、ラボの科学者が一部を再度担当し、学びや経験を共有しました。このセッションは、研修の締めくくりとして、最も役立った部分だったと思います。詳細な手順をすべて確認した後、第5セッションも受講することをお勧めします。
プレゼンテーションもいよいよ終盤となりましたので、なぜ、どのように適用すべきかという点についてお話ししたいと思います。なぜDoEを適用すべきか？DoEは、ビジネス上の意思決定に役立つ堅牢な結論をもたらすことが分かっています。これにより、開発の非常に早い段階でデータに基づいた意思決定を行うことができ、時間とコストを節約できます。DoEは、研究室でよく用いられている「一因子同時評価」アプローチよりも必ずしも実験回数が少ないわけではありません。私たちは現在、DoEをこのアプローチに置き換えようとしています。しかし、これは短期的な視点です。
しかし、DoEが提供する情報の質は高いことが分かっています。精度も高く、全体像を捉えています。情報量も多く、優れているだけでなく、内容もはるかに充実しています。私たちは、最初から正しい情報を提供し、アッセイ開発における手戻りやコストのかかる欠点を減らすことを望んでいます。
どのように実現したかという質問に対して、私たちが学んだことは、まずパイロットスタディにおいて、開発者と統計専門家の連携に関するいくつかの良好な事例を示したことです。その後、DoEの活用を大規模に導入する方法を見つけ、開発者がフロー全体を半自律的に管理し、必要に応じて統計チームに相談できるようにしました。
特に、開発チームにおいて最終的に最初のレベルの問題をカバーしてくれた、いわゆるキーユーザーへのトレーニングに時間を投入しました。これにより、より複雑な問題に取り組む機会が得られました。JMPに基づくDoEに特化したトレーニングは絶対に必要だと学びました。トレーニングなしで、試行錯誤を繰り返しながら独学で習得することは不可能です。しかし、JMPに関するより一般的なトレーニングも非常に有益であり、受講をお勧めします。
ご清聴ありがとうございました。お役に立てれば幸いです。また、この会議では、私たちのこれまでの歩みと成果についてさらに詳しくお話しできることを楽しみにしています。ありがとうございました。
