I biotest rappresentano una tecnologia analitica fondamentale nel settore biofarmaceutico, dalla ricerca di base alla scoperta di nuovi farmaci. Data la loro complessità e i molteplici passaggi necessari per gestirli, è fondamentale ottimizzarli per sviluppare un biotest adatto allo scopo, soprattutto perché i test devono garantire prestazioni affidabili se devono essere utilizzati per il rilascio di un prodotto biofarmaceutico.
Per l'ottimizzazione dei processi, la progettazione degli esperimenti (DOE) si è da tempo affermata come una strategia più efficace rispetto a un approccio basato su un fattore alla volta. Tuttavia, sebbene sia noto che spesso esistano interazioni complesse, la DOE non è ampiamente utilizzata a causa dei costi, degli sforzi e della complessità percepiti.
In questa presentazione, condivideremo come l'implementazione del DOE come tecnica standard nell'ottimizzazione dei biotest sia facilitata dall'identificazione di un gruppo di utenti chiave e dalla fornitura di formazione sulla piattaforma DOE di JMP.
Ciao a tutti. Mi chiamo Swetlana Berger e sono una matematica e fisica con un dottorato di ricerca in genetica quantitativa. Mi sono innamorata di JMP fin dal mio primo giorno di lavoro nel reparto di Ricerca e Sviluppo di Novartis Vaccini. Lavorando su statistiche non cliniche a supporto dello sviluppo e della manutenzione di biotest, ho apprezzato la flessibilità e l'approccio intuitivo di JMP. Attualmente lavoro presso UCB supportando tutti gli aspetti statistici nello sviluppo e nella convalida di biomarcatori e immunogenicità, o di test anticorpali anti-farmaco.
UCB è un'azienda biofarmaceutica globale impegnata a trasformare la vita delle persone affette da malattie gravi. In UCB, non ci limitiamo a sviluppare farmaci. Vogliamo fare davvero la differenza. Ci impegniamo ad avere un impatto positivo sui nostri pazienti e sul pianeta.
Parliamo ora delle aree terapeutiche su cui ci concentriamo. UCB vanta una profonda tradizione in urologia, offrendo una gamma di soluzioni per le persone affette da disturbi neurologici, tra cui l'epilessia e il morbo di Parkinson, ad esempio. Ci impegniamo ad espandere la nostra leadership e le nostre capacità verso nuove frontiere con bisogni clinici ancora insoddisfatti, ad esempio nel caso del morbo di Alzheimer e del lupus sistemico.
Oltre alla neurologia, si dedicano anche all'immunologia. Presso l'UCB, abbracciano la possibilità di creare un mondo libero dal peso delle malattie infiammatorie immunomediate, come l'osteoporosi, l'artrite reumatoide, la miastenia grave e il morbo di Crohn, ad esempio.
UCB opera in 36 paesi e impiega circa 9.000 persone. Il nostro impegno nella ricerca e nello sviluppo è evidente, poiché destiniamo il 30% del nostro fatturato a sostegno di queste iniziative. Faccio parte di un team più ampio, focalizzato sullo sviluppo precoce e sulle statistiche relative alla terapia genica.
Oggi vorrei presentarvi le strategie messe in atto per affermare l'uso del metodo DoE (Design of Experiments) come gold standard nello sviluppo di biomarcatori e test di immunogenicità presso l'UCB. Il DoE è un metodo che ci consente di pianificare e analizzare gli esperimenti in modo strutturato. Ci aiuta a comprendere e ottimizzare un sistema sperimentale indagando tutti i possibili fattori influenti in un singolo esperimento completo, fornendo informazioni aggiuntive come, ad esempio, le interazioni.
Lavorare nello sviluppo di biotest significa operare in un ambiente non GxP, dove il coinvolgimento di uno statistico non è obbligatorio. Questo è l'opposto dell'ambiente clinico, dove tutte le analisi e le fasi sono altamente regolamentate e le GxP, che potrebbero essere, ad esempio, GCP, ovvero le buone pratiche cliniche, o GLP, ovvero le buone pratiche di laboratorio, sono fondamentali.
Nel nostro caso, in particolare per i biotest sui biomarcatori, non siamo regolamentati. Il presupposto è che gli scienziati di laboratorio siano in grado di gestire le questioni statistiche. Naturalmente, tutti gli scienziati hanno seguito una o due lezioni di statistica durante gli studi, ma ovviamente non è paragonabile al bagaglio di esperienza e conoscenze che noi statistici potremmo apportare in questo ambiente.
Ciò potrebbe comportare anche limitazioni e svantaggi dovuti alla mancanza di metodi statistici innovativi. Il valore aggiunto derivante dal coinvolgimento di uno statistico fin dalle fasi iniziali, come l'aumento dell'efficienza, il risparmio di tempo, la fornitura di risultati corretti al primo tentativo e anche lo sviluppo di test adatti allo scopo, sviluppati tenendo conto e mirando all'uso previsto, deve essere dimostrato agli sviluppatori affinché possano essere coinvolti.
Dopo un po', ci siamo resi conto che la strategia migliore per essere coinvolti in modo più tempestivo e approfondito nello sviluppo dei test era quella di lavorare a progetti pilota. Gli sviluppatori che hanno partecipato ai progetti pilota fungono da moltiplicatori per il resto del team di sviluppo, condividendo i successi e gli insegnamenti e le esperienze derivanti dalle collaborazioni con gli statistici. Devo dire che la strategia ha funzionato. La risposta è stata enorme.
La crescente necessità di supporto statistico, non solo per il Dipartimento dell'Energia, ma anche per la pianificazione e l'analisi del Dipartimento, ha comportato un aumento del carico di lavoro per il team statistico. Siamo stati letteralmente sommersi da richieste di collaborazione. Come possiamo gestire questo aumento del carico di lavoro con le nostre risorse limitate?
Ora facciamo un passo indietro e rivediamo il processo DoE e i processi pilota. Inizialmente, gli scienziati di laboratorio esaminano l'intero esperimento, tutti i parametri e decidono gli obiettivi e i parametri critici che desiderano ottimizzare. Discutono con il team di statistica i possibili fattori e risposte da includere nel DoE.
In questa diapositiva, i colori nello schema rappresentano gli attori coinvolti. Il giallo indica gli scienziati di laboratorio e il blu gli statistici, solo per informazione. Questo avrà un ruolo. Nella fase successiva, gli statistici generano possibili progetti sperimentali per l'ottimizzazione del DoE. Sebbene l'impegno statistico sia evidenziato in blu in questa fase, di solito abbiamo alcune iterazioni di pianificazione e discussioni con gli scienziati di laboratorio, modifiche ai progetti e ulteriori discussioni. Per la fase successiva, e siamo nella fase esecutiva, in questa fase, gli esperimenti pianificati e discussi nelle fasi precedenti vengono implementati ed eseguiti in laboratorio. Questa è la fase di generazione dei dati, seguita solo dagli scienziati di laboratorio.
Tuttavia, nel caso in cui per qualche motivo l'esperimento DoE non potesse essere eseguito esattamente come pianificato e avessimo bisogno di apportare modifiche e modificare alcuni aspetti, potremmo in qualsiasi momento tenere una discussione intermedia tra statistici e scienziati di laboratorio.
Al termine della fase sperimentale, gli scienziati di laboratorio compilano i dati per l'analisi statistica in un formato predefinito e li trasferiscono agli statistici per l'analisi. Nella fase successiva delle valutazioni del DoE, gli statistici lavorano all'analisi dei dati, generando output e riepiloghi per tutte le risposte di interesse.
Poiché ci troviamo in una situazione in cui diversi saggi e diverse tipologie di saggio hanno anche aree di interesse diverse, uno è maggiormente focalizzato sul range di misura basso, che richiede una maggiore sensibilità del saggio, mentre un altro è più focalizzato sulla specificità della lettura generata sull'intero range. Ciò significa che non esiste una strategia predefinita per l'analisi. In ogni caso specifico, in primo luogo, proviamo diversi tipi di valutazione applicati ai dati per trovare quello più appropriato e informativo.
Infine, i metodi identificati vengono applicati a tutte le risposte. Ciò significa che, da caso a caso, il numero di risposte potrebbe variare tra 5 e 10, ma potrebbe anche essere maggiore a seconda dell'uso previsto del test. Quindi, diciamo, abbiamo 10 analisi simili applicate alle diverse risposte alla fine, che vengono riassunte in un'ampia tabella finale con tutti i risultati. Questa tabella viene poi rivista nell'ultimo passaggio.
L'ultima fase dell'esperimento DoE è la più entusiasmante. Gli scienziati di laboratorio, insieme agli statistici, trascorrono ore e ore a rivedere e interpretare i risultati delle analisi, attribuendo peso al risultato osservato sulla base delle loro vaste conoscenze di base e tenendo conto di fattori che esulano dall'ambito dello statistico. Ad esempio, una condizione ottimale dovrebbe essere valutata anche tenendo conto della fattibilità. La fattibilità in laboratorio tiene conto delle ore di lavoro degli analisti, dei limiti del test e, naturalmente, dei lettori del test.
Come avrete intuito, tutti i passaggi, dalla pianificazione all'analisi e ai riepiloghi, vengono eseguiti utilizzando JMP. Questo è il punto chiave nel nostro caso. Poiché l'utilizzo di JMP rispetto ad altri software statistici è molto intuitivo e facile da usare, si tratta di uno strumento interessante per i principianti, e questo è stato il punto chiave nella situazione in cui ci siamo trovati.
Abbiamo deciso di adottare una nuova strategia per gestire l'aumento del carico di lavoro, esternalizzando molte fasi ai ricercatori di laboratorio, consentendo loro di lavorare al DoE in modo semi-autonomo. Il team statistico dei biotest fornisce consulenze su richiesta in tutte le fasi. Tuttavia, affinché questa strategia funzioni, abbiamo sicuramente bisogno di una solida formazione sulla pianificazione del DoE basata su JMP e sulle valutazioni statistiche.
Ecco cosa abbiamo fatto. Il team di statistica dei biotest ha creato una serie di quattro sessioni di formazione, svolte nell'arco di quattro giorni con un tempo di intervallo sufficiente. Come potete vedere dalle slide, abbiamo iniziato il primo giorno con un'introduzione, passando prima alla teoria statistica e ai principi di DoE, per poi passare alle basi di JMP. In pratica, le basi fondamentali: come aprire un file, come chiuderlo, come salvarlo, la semplice manipolazione dei dati, le semplici visualizzazioni. Poi abbiamo anche affrontato il tema della preparazione di un esperimento DoE, come strutturare la discussione sulle condizioni sperimentali da preparare e come estrarre i fattori importanti da ottimizzare.
Il secondo giorno ci siamo concentrati sugli aspetti di pianificazione. In primo luogo, abbiamo nuovamente fornito alcuni concetti di teoria statistica sulla classificazione dei progetti TV, per poi passare alla pianificazione pratica tramite la piattaforma JMP. Abbiamo esaminato passo dopo passo diverse opzioni e mostrato come pianificare un DoE tramite JMP.
Il terzo e il quarto giorno abbiamo dedicato tempo all'analisi statistica. Data la vastità dell'argomento, abbiamo suddiviso l'analisi in due giorni. Il primo giorno si è concentrato sull'analisi descrittiva e sulle visualizzazioni, mostrando anche come realizzare diagrammi di dispersione, istogrammi, box plot, distribuzioni e così via. L'ultimo giorno di formazione, invece, ci siamo concentrati sull'analisi statistica delle interferenze, mostrando come costruire i modelli a effetto principale, come tenere conto dell'interazione, come modellare l'interazione, cos'è la regressione lineare semplice e come possiamo applicarla.
Alla fine, abbiamo deciso di organizzare una quinta sessione, che non è mostrata qui, ma è facilmente spiegabile. Volevamo organizzare una sessione due mesi dopo la formazione, che mostrasse tutti i passaggi dell'analisi, che ora vediamo dalle sessioni 1-4, ma eseguiti seguendo la nuova strategia su un esempio pratico. Questo è stato il primo caso di DoE eseguito seguendo la nuova strategia.
Alla fine, mentre tenevamo questa quinta sessione, la sessione è stata parzialmente riproposta dagli scienziati di laboratorio, che hanno condiviso i loro insegnamenti e le loro esperienze. Alla fine, credo sia stata la parte più utile, come la parte conclusiva della formazione. Consiglierei di partecipare anche alla quinta sessione dopo aver esaminato tutti i dettagli su come procedere.
Ora sono già alla fine della mia presentazione e vorrei affrontare il perché e il come. Perché dovremmo applicare la DoE? Sappiamo che la DoE fornisce una conclusione solida che aiuta le decisioni aziendali. Questo ci consente di prendere decisioni basate sui dati nelle primissime fasi di sviluppo, risparmiando tempo e denaro. Sappiamo che la DoE non comporta necessariamente meno esperimenti rispetto all'approccio "un fattore alla volta", molto spesso utilizzato in laboratorio e che ora cerchiamo di sostituire con la DoE. Ma questa è la prospettiva a breve termine.
Tuttavia, sappiamo che il Dipartimento dell'Energia fornisce informazioni di qualità superiore. Hanno una precisione maggiore. Rappresentano il quadro completo. Hanno più informazioni, non solo migliori, ma anche il contenuto è molto, molto più elevato. Preferiamo fornire informazioni corrette fin da subito, con meno rilavorazioni e meno costosi inconvenienti nello sviluppo dei test.
Per quanto riguarda il come, quello che abbiamo imparato è che, in una prima fase, sono stati evidenziati alcuni esempi positivi di collaborazione tra sviluppatori e statistici in studi pilota. Successivamente, abbiamo trovato un modo per introdurre l'uso del DoE su larga scala, consentendo agli sviluppatori di gestire l'intero flusso in semi-autonomia, consultando il team statistico quando necessario.
In particolare, abbiamo investito tempo aggiuntivo nella formazione dei cosiddetti utenti chiave, che hanno affrontato il primo livello di domande alla fine dei team di sviluppo, dandoci l'opportunità di essere coinvolti in problemi più complessi. Abbiamo imparato che una formazione specifica su DoE basata su JMP è assolutamente necessaria. Non è possibile che le persone possano imparare da sole senza formazione, solo per tentativi ed errori. Inoltre, una formazione più generale su JMP è molto utile e consigliamo di farla.
Ora vorrei ringraziarvi per l'attenzione e spero che questo vi sia utile. Sono anche entusiasta di condividere di più sul nostro percorso e sui nostri successi durante la conferenza. Grazie mille.
