Les bioessais constituent une technologie analytique essentielle dans l'industrie biopharmaceutique, de la recherche fondamentale à la découverte de médicaments. Compte tenu de leur complexité et des nombreuses étapes nécessaires à leur réalisation, il est crucial de les optimiser afin de développer un bioessai adapté à l'usage prévu, d'autant plus que ces essais doivent être robustes pour permettre la libération de produits biopharmaceutiques.
Pour l'optimisation des procédés, la planification d'expériences (DOE) est depuis longtemps reconnue comme une stratégie plus efficace qu'une approche univariée. Cependant, malgré la connaissance de l'existence fréquente d'interactions complexes, la DOE reste peu utilisée en raison des coûts, des efforts et de la complexité perçus.
Dans cette présentation, nous expliquons comment la mise en œuvre de la méthode DOE comme technique courante d'optimisation des bioessais est facilitée par l'identification d'un groupe d'utilisateurs clés et la formation sur la plateforme DOE de JMP.
Bonjour à tous. Je suis Swetlana Berger, mathématicienne et physicienne de formation, titulaire d'un doctorat en génétique quantitative. J'ai été séduite par JMP dès mon premier jour au sein du département R&D de Novartis Vaccines. En travaillant sur les statistiques non cliniques pour le développement et la maintenance des bioessais, j'ai particulièrement apprécié la flexibilité et l'intuitivité de JMP. Actuellement, je travaille chez UCB où je contribue à tous les aspects statistiques liés aux biomarqueurs et à l'immunogénicité, ainsi qu'au développement et à la validation des tests d'anticorps anti-médicament.
UCB est une entreprise biopharmaceutique mondiale qui se consacre à transformer la vie des personnes atteintes de maladies graves. Chez UCB, nous ne nous contentons pas de développer des médicaments. Nous voulons faire une réelle différence. Nous sommes déterminés à avoir un impact positif sur nos patients et sur la planète.
Parlons maintenant des domaines thérapeutiques sur lesquels nous nous concentrons. UCB possède une longue expérience en urologie et propose diverses solutions aux personnes atteintes de troubles neurologiques, comme l'épilepsie et la maladie de Parkinson. Nous sommes déterminés à étendre notre expertise et nos compétences à de nouveaux domaines où les besoins médicaux restent importants, notamment dans la maladie d'Alzheimer et le lupus érythémateux systémique.
Outre la neurologie, ils se consacrent également à l'immunologie. À UCB, ils envisagent la possibilité de créer un monde libéré du fardeau des maladies inflammatoires à médiation immunitaire, telles que l'ostéoporose, la polyarthrite rhumatoïde, la myasthénie et la maladie de Crohn, par exemple.
UCB est présente dans 36 pays et emploie environ 9 000 personnes. Notre engagement envers la recherche et le développement est manifeste : nous y consacrons 30 % de notre chiffre d’affaires. Je fais partie d’une équipe plus large spécialisée dans le développement précoce et les statistiques de la thérapie génique.
Aujourd'hui, je souhaite vous présenter les stratégies mises en œuvre pour faire de la méthode des plans d'expériences (DoE) la référence en matière de développement de tests de biomarqueurs et d'immunogénicité chez UCB. La méthode DoE nous permet de planifier et d'analyser les expériences de manière structurée. Elle nous aide à comprendre et à optimiser un système expérimental en étudiant tous les facteurs influents potentiels au sein d'une seule expérience exhaustive, fournissant ainsi des informations complémentaires telles que les interactions.
Le développement de bioessais se déroule dans un environnement non soumis aux BPF (Bonnes Pratiques de Fabrication), où la présence d'un statisticien n'est pas obligatoire. À l'inverse, en milieu clinique, toutes les analyses et étapes sont strictement réglementées et les BPF, telles que les BPC (Bonnes Pratiques Cliniques) ou les BPL (Bonnes Pratiques de Laboratoire), sont essentielles.
Dans notre cas, notamment pour les bioessais de biomarqueurs, nous ne sommes pas soumis à une réglementation. On part du principe que les scientifiques du laboratoire sont capables de gérer les questions statistiques. Bien sûr, tous les scientifiques ont suivi une ou deux formations en statistiques au cours des études, mais cela ne saurait remplacer l'expérience et les connaissances que nous, statisticiens, pourrions apporter dans ce contexte.
Cela pourrait également engendrer des limitations et des inconvénients dus au manque de méthodes statistiques innovantes. Il est nécessaire de démontrer aux développeurs, afin de les convaincre de l'importance de l'implication d'un statisticien dès les premières étapes du projet : gain d'efficacité, réduction du temps, obtention de résultats fiables dès le premier essai, et développement de tests adaptés à l'usage prévu.
Au bout d'un certain temps, nous avons compris que la meilleure stratégie pour nous impliquer plus tôt et plus profondément dans le développement des tests consistait à travailler sur des projets pilotes. Les développeurs participant à ces projets pilotes agissent comme des multiplicateurs pour le reste de l'équipe, partageant leurs succès, leurs enseignements et leur expérience tirés de la collaboration avec les statisticiens. Force est de constater que cette stratégie a porté ses fruits. L'accueil a été formidable.
Le besoin accru de soutien statistique, non seulement pour la conception des plans d'expériences (DoE), mais aussi pour leur planification et leur analyse, a entraîné une augmentation de la charge de travail de l'équipe statistique. Nous avons été littéralement submergés de demandes de collaboration. Comment gérer cette hausse de charge de travail avec nos ressources limitées actuelles ?
Revenons maintenant sur le processus de planification expérimentale (DoE) et les phases pilotes. Dans un premier temps, les scientifiques du laboratoire examinent l'expérience dans son ensemble, tous les paramètres, et définissent les objectifs et les paramètres critiques à optimiser. Ils discutent ensuite avec l'équipe de statisticiens des facteurs et réponses potentiels à inclure dans le plan d'expériences.
Sur cette diapositive, les couleurs représentent les acteurs impliqués. Le jaune est réservé aux chercheurs en laboratoire et le bleu aux statisticiens. Cette distinction aura son importance. À l'étape suivante, les statisticiens élaborent des plans d'expériences (DoE) pour l'optimisation. Bien que l'effort statistique soit mis en évidence en bleu à cette étape, nous procédons généralement à plusieurs itérations de planification et de discussions avec les chercheurs en laboratoire, à des ajustements des plans et à des échanges ultérieurs. L'étape suivante, la phase d'exécution, consiste à mettre en œuvre et à réaliser en laboratoire les expériences planifiées et discutées précédemment. Il s'agit de l'étape de génération des données, réalisée exclusivement par les chercheurs en laboratoire.
Toutefois, si pour une raison ou une autre l'expérience DoE ne pouvait pas être réalisée exactement comme prévu et que nous devions ajuster et modifier certains aspects, nous pourrions à tout moment avoir une discussion intermédiaire entre les statisticiens et les scientifiques de laboratoire.
À la fin de la phase expérimentale, les scientifiques du laboratoire compilent les données pour l'analyse statistique dans un format prédéfini et les transmettent au statisticien. L'étape suivante de l'évaluation par plans d'expériences consiste pour les statisticiens à analyser les données et à générer des résultats et des synthèses pour toutes les réponses d'intérêt.
Étant donné que les différents types d'analyses présentent des domaines d'intérêt distincts, certaines privilégient les faibles concentrations et requièrent une sensibilité élevée, tandis que d'autres privilégient la spécificité des résultats obtenus sur toute la gamme de concentrations. Il n'existe donc pas de stratégie d'analyse par défaut. Dans chaque cas particulier, nous testons d'abord différentes méthodes d'évaluation des données afin de déterminer la plus appropriée et la plus informative.
Enfin, les méthodes identifiées sont appliquées à toutes les réponses. Cela signifie que, d'un cas à l'autre, le nombre de réponses peut varier entre 5 et 10, voire plus selon l'utilisation prévue du test. Ainsi, on obtient, par exemple, 10 analyses similaires appliquées aux différentes réponses, lesquelles sont synthétisées dans un tableau final récapitulant tous les résultats. Ce tableau est ensuite examiné lors de la dernière étape.
La dernière étape de l'expérience de planification d'expériences (DoE) est la plus passionnante. Les scientifiques du laboratoire, en collaboration avec les statisticiens, consacrent de nombreuses heures à examiner et interpréter les résultats d'analyse, en pondérant les résultats observés grâce à leurs connaissances approfondies et en tenant compte de facteurs qui dépassent le champ d'expertise des statisticiens. Par exemple, les conditions optimales doivent également être évaluées sous l'angle de la faisabilité. La faisabilité en laboratoire prend en compte le temps de travail des analystes, les limitations des analyses et, bien sûr, les capacités des lecteurs d'analyses.
Comme vous l'aurez sans doute deviné, toutes les étapes, de la planification à l'analyse et à la synthèse, sont réalisées avec JMP. C'est un point essentiel dans notre cas. L'utilisation de JMP étant très intuitive et conviviale, contrairement à d'autres logiciels statistiques, c'est un outil particulièrement attractif pour les débutants, ce qui s'est avéré déterminant dans notre situation.
Face à l'augmentation de la charge de travail, nous avons opté pour une nouvelle stratégie : externaliser de nombreuses étapes auprès de scientifiques de laboratoire afin de leur permettre de travailler sur les plans d'expériences (DoE) de manière semi-autonome. L'équipe de statistiques en bioessais propose des consultations à la demande à chaque étape. Toutefois, pour que cette stratégie soit efficace, une formation approfondie à la planification des DoE et aux évaluations statistiques à l'aide de JMP est indispensable.
Voici comment nous avons procédé. L'équipe de statistiques des bioessais a créé une série de quatre sessions de formation réparties sur quatre jours, avec un intervalle suffisant entre elles. Comme vous pouvez le voir sur les diapositives, nous avons commencé le premier jour par une introduction, en abordant d'abord la théorie statistique et les principes de la planification d'expériences (DoE), puis les bases de JMP. Vraiment les bases : comment ouvrir, fermer et enregistrer un fichier, manipuler les données et réaliser des visualisations simples. Nous avons ensuite abordé la préparation d'une expérience DoE, comment structurer la discussion sur les conditions expérimentales à préparer et comment identifier les facteurs importants à optimiser.
Le deuxième jour, nous nous sommes concentrés sur la planification. Nous avons d'abord rappelé quelques notions statistiques sur la classification des modèles de téléviseurs, puis nous avons abordé la planification pratique à l'aide de la plateforme JMP. Nous avons examiné pas à pas différentes options et montré comment planifier un plan d'expériences (DoE) avec JMP.
Les troisième et quatrième jours, nous avons consacré du temps à l'analyse statistique. Le sujet étant vaste, nous l'avons divisée en deux journées. La première journée était axée sur l'analyse descriptive et les visualisations : nous avons notamment montré comment réaliser des nuages de points, des histogrammes, des diagrammes en boîte, des distributions, etc. Le dernier jour de la formation, nous nous sommes concentrés sur l'analyse statistique des interactions : comment construire des modèles d'effets principaux, comment prendre en compte et modéliser les interactions, ce qu'est la régression linéaire simple et comment l'appliquer.
Finalement, nous avons opté pour une cinquième session, non présentée ici, mais facile à expliquer. Nous souhaitions organiser une session deux mois après la formation, présentant toutes les étapes de l'analyse (celles des sessions 1 à 4), mais appliquées à un exemple concret selon la nouvelle stratégie. Il s'agissait de la première application de la méthode des plans d'expériences (DoE) avec cette nouvelle approche.
Pour conclure cette cinquième session, des scientifiques du laboratoire ont pris le relais et partagé leurs connaissances et leurs expériences. C'était, à mon avis, la partie la plus utile, comme une véritable conclusion à la formation. Je recommande d'ailleurs de suivre cette cinquième session après avoir assimilé tous les détails de la procédure.
Me voici déjà au terme de ma présentation, et j'aimerais aborder le pourquoi et le comment. Pourquoi appliquer la méthode DoE ? Nous savons que la DoE fournit une conclusion solide, utile pour les décisions commerciales. Elle nous permet de prendre des décisions basées sur les données dès les premières étapes du développement, ce qui représente un gain de temps et d'argent. Nous savons également que la DoE n'implique pas nécessairement moins d'expériences que l'approche « un facteur à la fois », très courante en laboratoire et que nous cherchons aujourd'hui à remplacer par la DoE. Mais il s'agit là d'une vision à court terme.
Cependant, nous savons que le DoE fournit des informations de meilleure qualité. Il offre une précision accrue et une vision d'ensemble. Il contient davantage d'informations, non seulement de meilleure qualité, mais aussi en bien plus grande quantité. Nous préférons obtenir des résultats corrects dès le départ, ce qui réduit les reprises et les coûts liés au développement des tests.
Pour répondre à la question du « comment », nous avons constaté que, dans un premier temps, des études pilotes ont mis en évidence quelques exemples positifs de collaboration entre développeurs et statisticiens. Nous avons ensuite trouvé un moyen de généraliser l'utilisation de la méthode des plans d'expériences (DoE), permettant aux développeurs de gérer l'ensemble du processus en semi-autonomie et de consulter l'équipe de statisticiens en cas de besoin.
Nous avons notamment consacré du temps supplémentaire à la formation des utilisateurs clés, qui ont abordé les questions de premier niveau au sein des équipes de développement, nous permettant ainsi de nous impliquer dans la résolution de problèmes plus complexes. Nous avons constaté qu'une formation spécifique à la planification d'expériences (DoE) basée sur JMP est absolument indispensable. Il est impossible d'apprendre par soi-même, sans formation, uniquement par essais et erreurs. Par ailleurs, une formation plus générale à JMP est très bénéfique et nous la recommandons vivement.
Je vous remercie de votre attention et j'espère que ces informations vous seront utiles. Je suis également ravi de vous en dire plus sur notre parcours et nos réussites lors de la conférence. Merci beaucoup.
