756783_zh-TW

liliconcom

溶解的新方法：基於功能性實驗設計的藥物溶解模型 (2021-US-30MP-916)

Amanjot Kaur，Perrigo 統計學家
Rob Lievense，JMP 資深系統工程師

製劑科學家投入了大量時間，試圖找到符合藥物釋放目標的緩釋製劑。對於仿製藥 (ANDA)，主要目標是使關鍵品質屬性（包括隨時間推移的溶離度）與參考製劑 (RLD) 相符。本文闡述了功能性實驗設計 (DOE) 如何作為一種極其強大且易於使用的技術，以更少的資源快速最佳化至目標溶出曲線。

在開發過程中，溶離資料會隨時間推移不斷收集，需要深入分析才能了解配方/製程變數對產品性能的影響。通常使用特定時間點（例如 1、2、6 和 12 小時）的迴歸模型將釋放反應與配方/製程變數關聯起來；然而，此類分析違反了反應獨立性的假設。我們迫切需要強大的統計工具來確定所需的輸入水平，以使開發產品的特性與參考藥物最接近。 JMP 中用於模型溶出的功能性 DOE 是藥物開發專案中一個全新且關鍵的工具。

自動產生的成績單...

揚聲器	抄本
比爾·沃利	或者。
	是。
	這是。
	非常感謝大家今天收看Rob和我主持的Discovery節目。今天我們討論的主題是：新的決心，去化解…
	本計畫利用函數式實驗設計（DOE）對藥物解析資料進行建模。首先，請容許我自我介紹一下。我叫Amanjot Kaur，是Perrigo公司的統計員。
	和我一起來的合著者是Rob Lievense。首先，我們來談談……我先簡單介紹一下我們今天要討論的主題。
	接下來介紹溶離度測試及其重要性。然後我們將討論和比較之前使用的方法
	找到與目標溶解曲線相符的最佳輸入，並將其與 JMP Pro 中現有的功能 DOE 進行比較。
	正如我所提到的，我在 Perrigo 擔任統計員，這是一家非常非常好的製藥公司...在非處方藥和仿製藥的市場份額很大。
	我們定期處理固體劑型，並將其開發成新產品。
	這些製藥公司的配方科學家投入了大量的時間和精力，試圖找到符合緩釋目標溶解曲線的候選配方
	片劑。如今的緩釋片真的…它們更…
	與速釋片相比，速釋片的需求量更大，正如你在這張幻燈片中看到的那樣，如果你服用速釋片，那麼在 24 小時內，你將服用
	8到10片，而與緩釋片相比，你在24小時內只需服用兩片。因此，緩釋片比速釋片更受歡迎。
	緩釋片。我所說的目標溶離曲線，可以是目前上市的口服或參考製劑，也可以是用於臨床研究的批次，也稱為生物批次。
	而在仿製藥配方開發過程中收集的數據，都是以NDA（新藥申請的縮寫）的形式提交給FDA的，這在我的工作中是很常見的。
	在這種配方開發過程中，主要的主要產品目標是匹配所有關鍵的品質屬性，包括隨時間的溶解。
	因此，讓我們花一點時間看看...了解溶出度測試以及它為何如此重要。
	當我們服用任何藥物時，人體都會透過固體劑型釋放藥物活性成分，並進行處理…最終以一定的速率將藥物排出體外。臨床研究表明了這一點。
	當血液中藥物含量達到最大時，藥物的濃度會達到峰值，峰值會持續多長時間，以及藥物在血液中隨著排出體外最終會下降。
	用於監測產品品質的實驗室方法，它們沒有相同的機制，但它們試圖盡可能複製
	對人體有多種技術，然而，所有這些技術通常都涉及活性藥物成分的釋放
	在介質中，並以佔總劑量的百分比來衡量。在緩釋配方中，他們利用配方科學家、材料和
	加工方法假設特定量的藥物釋放得足夠快以產生效果，並且需要隨著時間的推移緩慢釋放以維持藥物水平和排泄率。
	現在我們了解了溶離度測試，我們可以看看之前用來分析溶離度資料的方法。
	相似性概況…概況的相似性…是透過繪製候選批次與產品的平均結果圖來計算的。我們通常使用兩種方法。第一種方法是 F2 相似性標準，
	用於彙編多個時間點的多個介質中釋放百分比的平方差和。
	科學家通常依靠他們的原理和經驗來創建與目標相似的試驗批次，所以這是一種試驗方法。
	在此方法中，值為 50 或高於 50 是理想的，這表示批次...這些批次與同一時間點的目標概況最多相差 10%。
	我們採用的第二種方法是更先進的方法，源自於製藥業對「品質源自於設計」概念的運用。這是一個基於設計實驗的多元最小平方法模型。因此，
	您可能知道，最小平方法為每個輸入創建一個方程式…輸入影響溶解輸出
	在指定的時間點。因此，對於緩釋配方，我們通常會考慮1小時、2小時、6小時，然後是12小時的釋放時間。
	JMP 中提供的預測分析器具有確定輸入設定的功能，以便比較所有解決方案時間點的最佳結果。
	所以現在的問題是，如果我們擁有這些能力，為什麼還要考慮新的方法？
	我們目前所採用的這些方法的問題在於，F2 相似性試驗和多元最小平方法，這兩種方法都處理
	溶解曲線的時間點作為獨立的輸出，我們知道，一小時內的釋放也會影響後續時間點的結果。
	這就是為什麼我們需要一種新方法，其次，功能性 DOE 會將所有時間點視為相關時間點，並且它是一種非常強大且易於使用的技術，只需很少的資源即可快速優化我們的目標溶解曲線。
	讓我快速地向大家展示一個使用多元最小平方法迴歸方法的開發專案範例。正如您在數據表中看到的，這是…這是為一個專案創建的 DOE，我們有 12 個
	批次（12批次？）這裡有12個批次。首先，主要的壓縮力，聚合物A和B，這是三個輸入因素，
	60分鐘、120分鐘、240分鐘和360分鐘的不同時間點。我們這裡有所有時間點。如果我們看這裡的最小平方法擬合，你可以看到，我們的主效果和交互作用都非常顯著。如果你向下捲動到
	在報告的最後，你會看到一個預測分析器…它會給你…我們已經設定了所有目標，我們想要什麼，我們可以最大化我們的
	它會給你一個設置，向你展示這是你需要的設置，以獲得你想要的個人資料或與目標的匹配，
	如果你想說的話。這就是我們用最小平方法擬合得到的結果。我的前同事Rob Lievense會向你展示函數式實驗設計（DOE），我們相信這是一種…更好的優化配方或工藝的方法。
	謝謝AJ。你很好地解釋了我們為實現「品質源自設計」的文化以及建立多元模型所做的所有工作。
	現在我們準備好進行下一步了。我叫 Rob Lievense，是 JMP 的高級系統工程師，但我之前在製藥業工作了十多年，也寫過一本關於 QbD 和 JMP 使用的書。
	所以我想向你們展示功能資料探索這個主題，特別是使用 DOE 的功能資料。
	這對於溶解數據來說非常有效。
	對於函數型資料分析，我們需要將表格以堆疊形式呈現，這樣效果最佳。因此，我有一個分鐘列，其中包含每個時間點六個樣品的溶解數據，以及批次數據和製程輸入數據。
	現在我要先看看這個
	就像幾分鐘內溶解一樣。所以我能看到的一件事是，這是我的目標，這是我正在進行的實驗。很明顯的是
	這些是相關曲線。早期時間點發生的任何事情都會影響後期時間點，所以僅僅通過引入時間點並將它們視為獨立點來建模是非常愚蠢的。
	透過這種方式，我們可以利用更多來自設備的數據。
	這有助於我們開發最強大的功能；我們擁有的拉力越多，它就會越好。
	所以我要在這裡運行我的功能資料探索。
	我們有
	溶解的量。
	我們必須把我們在 X 中擁有的東西放進去，如果它不是按順序排列的...按行順序排列的，但我有時間，我會把它扔進去。
	Batch 是我們的實驗 ID。
	然後，這些作為 DOE 一部分而改變的輸入，我們將作為補充變數放入其中。
	JMP 的作用是查看匯總資料。我們可以看到，平均函數是這種隨時間變化的釋放，這對我來說完全說得通。
	我也發現我有很多變化，例如
	60 到 120 分鐘的時間範圍，這是相當常見的。
	我有能力清理我的數據，但我知道這些數據非常可靠，所以我不會亂來。我需要做的是告訴 JMP 我的目標是什麼，而我的目標是參考文獻清單的下降。
	現在我準備好運行模型。
	有許多可用的模型，但我已經使用了大量溶解資料的 B 樣條曲線，而且它似乎運行得非常非常好。
	JMP 要做的是找到絕對最佳的統計擬合。
	這對我的數據沒有任何意義，我知道我的藥物在培養基中的濃度
	它會隨著時間的推移而增長。它從未下降過，所以在我挑選的函數部分中出現這些拐點是沒有意義的。所有這些區域都是結點，這就是我們將一個複雜函數分解成幾個部分的方法，這樣才能更好地理解如何對其進行建模。
	好吧，我可以解決這個問題。我知道三次和二次根本沒意義，而且我碰巧知道六節會很好用，所以我就把它扔進去。我想放多少就放多少。
	現在JMP仍然給我九個節點。我需要一些這方面的專業知識。我覺得我可以用六個節點完成。我發現超過六個節點並不能顯著提高模型適配度。
	但我確實希望這個較低的區域有足夠的飽和度，因為這裡可能會發生劑量傾瀉。我真正感興趣的是確定
	我血液中是否有任何有效劑量。所以我要設定更新。
	現在這個不太好。我要再試一次。
	好的，我已經非常合理地擬合了這個設置，我的點也確實在我想要的位置。我仔細看了看，這很有道理。
	現在，JMP 在數學上所做的就是觀察這個平均函數，它有一個早期的高成長率，這可以解釋該曲線形狀的 83%，如果你願意的話，是什麼改變了該曲線的形狀。
	我還發現，下降的影響大約有15%。我可以告訴你，這很可能是聚合物造成的；我有速效和慢效聚合物，所以這完全合理。
	然後我們還有另一個可能非常深入的研究。
	現在我們可以隨意嘗試一下，但我只會使用這三個特徵函數。
	這是我的功能數據分析，我們得到的預測曲線是用功能主成分來表示的，這可能有點難以解釋。我們接下來會繼續，啟動功能性實驗設計 (DOE)。
	我們這樣做，我們可以看到我們的輸入現在是流程的輸入，所以我們可以看到這些輸入的變化如何影響我們的解散。
	但我們想要的是找到最佳設定。所以我們可以進行最佳化，並讓 JMP 最大化。 JMP 會做什麼
	它會找到目標 RLD 的積分誤差的絕對最小值。這將是最接近我們目標的預測值。
	我們可以看到壓縮力約為 1,800，聚合物 A 約為 12%，聚合物 B 約為 4%。
	當我們把它們移到不同的點時，我們可以看到
	與目標有什麼區別，所以這個在 60 分鐘內大約有 1.54。
	而當溫度達到 120 時，這一數值就下降到 -1.2。
	在240的時候，我們得到了-0.7。所以，無論我們在曲線上的哪個位置，它都能讓你了解我們偏離目標有多遠。
	現在是時候進行面對面的比較了。
	由於我們的功能 DOE 中有更多的點，我們將使用這個分析器來模擬，因為我沒有能力進行批量處理，但這將是我們能得到的最接近的估計。
	在模擬器中，我們只需調整
	為了使我們能夠看到壓力控制器中發生的情況，就我們看到的主壓縮力的變化量而言，我們可以調整聚合物 A 和聚合物 B 的一些變化。
	一旦我們做到了這一點，
	我們可以使用最優的 FDOE 設定運行五次，也可以使用最小平方法最優設定運行五次，讓我們看看它們的比較情況。
	透過模擬，我們可以比較運行一些確認運行後可能發生的情況。
	我們發現，最小平方法模型的設定（假設獨立性）其實並非我們所需的設定。我們存在一些偏差。我們無法得到盡可能接近目標的曲線。
	我們使用 FDOE，我們的最佳運行非常非常接近曲線，您可以看到我們的主要壓縮，我們的聚合物在這兩個結果之間有很大不同。
	謝謝你，Rob，解釋得很清楚。所以，在使用這些方法時，我們需要記住一些注意事項。首先，
	必須與分析團隊或實驗室團隊共同製定測量計劃，以確保有足夠的早期拉動
	媒體會創造一個切合實際的早期形象。我們說的早期形象，指的是90分鐘左右之前。
	其次，必須確定設備的準確度和精密度才能知道下限，因為極少量的介質可能無法準確測量。
	第三個是時間點內結果的變化，如果變化超過 10%，則必須稱為高變異性，因為這可能需要一些其他方法。
	因此，既然我們已經為下一步建立了這個方法，我們想建立一個驗收標準。
	我們發現...對於功能性 DOE 來說，模型誤差在早期時間點似乎較大。
	這可能是由於溶解百分比低且生長速度快，造成了高度的變異性。
	模型誤差的大小對於建立驗收標準至關重要。 FPC 可能會產生累積貢獻
	低...對於實際使用來說太低了，並且目標的綜合誤差可能提供接受的證據。
	最後，對重要時間點與目標值的差異計算平方和，以便用於F2相似性檢定。然而，還需要更多工作來探索這個概念。
	好吧，非常感謝您加入我們，我們希望這次談話、這種方法對您的工作有所幫助。
	我們將持續回答現場問題，但我們非常希望聽到您對此方法的回饋，尤其是有關如何建立驗收標準的任何想法。

進階統計建模基礎資料分析與建模消費者與市場研究資料混合與清理數據探索與視覺化實驗設計大規模客製化預測模型和機器學習品質與工藝工程可靠度分析