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Transcripción |
| Bill Worley |
o. |
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Es. |
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Es. |
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Muchas gracias por sintonizarnos hoy para ver la presentación de Discovery de Rob y mía. Hoy hablaremos sobre el tema: una nueva resolución para disolver... |
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Modelando datos de resolución de fármacos mediante DOE funcional. Antes que nada, permítanme presentarme. Me llamo Amanjot Kaur. Soy estadística en Perrigo Company. |
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Y mi coautor, que me acompaña, es Rob Lievense. Primero, les daré una breve introducción sobre el tema que estamos tratando hoy. |
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Seguido de una introducción a las pruebas de disolución y su importancia. A continuación, analizaremos y compararemos los métodos que utilizamos anteriormente. |
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para encontrar la mejor entrada para que coincida con el perfil de disolución objetivo y lo comparó con el DOE funcional que ahora está disponible en JMP Pro. |
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Como mencioné, trabajo como estadístico en Perrigo, que es una compañía farmacéutica y muy, muy buena... tiene una gran participación... participación de mercado de medicamentos de venta libre y medicamentos genéricos. |
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Trabajamos regularmente con formas farmacéuticas sólidas que se transforman en nuevos productos. |
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Los científicos de formulación de estas empresas farmacéuticas dedican mucho tiempo y esfuerzo a intentar encontrar una formulación candidata que coincida con el perfil de disolución objetivo de un medicamento de liberación prolongada. |
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Tabletas. Hoy en día, las tabletas de liberación prolongada son realmente... son más... |
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más demandada, en comparación con la liberación inmediata, como puede ver en esta diapositiva, si está tomando una tableta de liberación inmediata, en 24 horas estará tomando |
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De ocho a diez comprimidos, y en comparación con los comprimidos de liberación prolongada, solo tomará dos comprimidos en 24 horas. Por lo tanto, se prefieren los comprimidos de liberación prolongada a los de liberación inmediata. |
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Comprimidos de liberación prolongada. Cuando hablo de perfil de disolución objetivo, me refiero a un fármaco actualmente comercializado, conocido como medicamento de administración oral o de referencia, o a un lote utilizado para estudios clínicos, también conocido como biolote. |
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Y todos los datos que se recogen durante el desarrollo de la formulación de productos genéricos se envían a la FDA en forma de NDA (abreviatura de solicitud de nuevo fármaco), lo que es muy común en mi trabajo. |
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El principal objetivo principal del producto durante el desarrollo de esta formulación es hacer coincidir todos los atributos de calidad críticos, incluida la disolución a lo largo del tiempo. |
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Así que tomémonos un minuto y veamos... aprendamos un poco sobre las pruebas de disolución y por qué son importantes. |
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Cuando tomamos cualquier medicamento, lo que ocurre en el cuerpo humano es que la forma farmacéutica sólida libera el principio activo y lo procesa a una velocidad determinada. Esto se demuestra en estudios clínicos. |
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Que se produce un pico cuando la cantidad máxima de fármaco está presente en la sangre, cuánto tiempo se mantiene este pico y la eventual disminución del fármaco en el torrente sanguíneo a medida que se excreta fuera del cuerpo. |
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Los métodos de laboratorio que se utilizan para monitorear la calidad del producto, no tienen el mismo mecanismo, pero tratan de replicarlo lo más posible. |
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al cuerpo humano. Existen múltiples técnicas que se utilizan, pero todas ellas suelen implicar la liberación del principio activo del fármaco. |
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En los medios, y eso se mide como un porcentaje de la dosis total. En las fórmulas de liberación prolongada, utilizan científicos de formulación, utilizan materiales y |
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métodos de procesamiento para asumir que una cantidad específica de fármaco se libera lo suficientemente rápido para ser efectiva, con la liberación lenta requerida a lo largo del tiempo para mantener el nivel del fármaco frente a la tasa de excreción. |
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Ahora que sabemos sobre las pruebas de disolución, podemos echar un vistazo a los métodos que usamos anteriormente para analizar estos datos de disolución. |
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Perfil de similitud... similitud de perfiles... esto se realizó graficando los resultados promedio de los lotes candidatos con el producto. Generalmente utilizamos dos métodos. El primero es el criterio de similitud F2. |
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que se utiliza para compilar la suma de las diferencias cuadradas del porcentaje liberado en medios de múltiples... para múltiples puntos de tiempo. |
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Los científicos generalmente confían en sus principios y experiencia para crear lotes de prueba que, con suerte, serán similares al objetivo, por lo que se trata de un método de prueba y error. |
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En este método, un valor de 50 o superior a 50 es deseable para indicar que los lotes... los lotes son, como máximo, más o menos un 10 % diferentes del perfil objetivo en los mismos puntos de tiempo. |
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El segundo enfoque que utilizamos es un enfoque más avanzado, surgido de la aplicación de la calidad por diseño en la industria farmacéutica. Se trata de un modelo de mínimos cuadrados multivariados basado en experimentos diseñados. Por lo tanto, |
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Como sabrás, los métodos de mínimos cuadrados crean una ecuación para determinar cómo cada entrada influye en la salida de la disolución. |
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Para los puntos de tiempo designados. Por lo tanto, para las fórmulas de liberación prolongada, solemos considerar una hora, dos horas, seis horas y finalmente 12 horas de liberación. |
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El perfilador de predicción que está disponible en JMP que proporciona la funcionalidad para determinar las configuraciones de entrada para obtener la comparación de los mejores resultados para todos los puntos de tiempo de la solución. |
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Ahora la pregunta es: si tenemos estas capacidades, ¿por qué estamos considerando el nuevo enfoque? |
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El problema con estos métodos que tenemos hoy es que los ensayos de similitud F2 y los mínimos cuadrados multivariados, ambos métodos tratan la |
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puntos de tiempo del perfil de disolución como salidas independientes, y sabemos que la liberación de aquellos en una hora afectará los resultados en los puntos de tiempo posteriores también. |
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Por eso necesitamos un nuevo enfoque y, en segundo lugar, el DOE funcional, que tratará todos los puntos de tiempo como puntos de tiempo dependientes y es una técnica extremadamente robusta y fácil de usar para optimizar nuestro perfil de disolución objetivo rápidamente con solo unos pocos recursos. |
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Permítanme mostrarles brevemente un ejemplo de un proyecto de desarrollo que utiliza el método de regresión de mínimos cuadrados multivariante. Como pueden ver en esta tabla de datos, se trata de un DOE creado para un proyecto, y tenemos 12 |
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Lotes (¿12 lotes?) 12 lotes aquí. El primero, la fuerza de compresión principal, polímeros A y B, estos son los tres factores de entrada, y |
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Diferentes puntos de tiempo a los 60, 120, 240 y 360 minutos. Tenemos todos los puntos de tiempo aquí. Y, si observamos el ajuste de mínimos cuadrados, pueden ver que nuestros efectos principales y la interacción son bastante significativos. Si simplemente se desplazan hacia abajo hasta... |
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Al final del informe, verá un perfilador de predicciones que le brindará... donde tenemos todas las configuraciones... ya hemos establecido objetivos, lo que queremos y podemos maximizar nuestros |
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deseabilidad y le dará una configuración que le muestra que esta es la configuración deseada que necesita para obtener su perfil deseado o una coincidencia con el objetivo, |
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Si quieres decirlo. Esto es lo que obtenemos con el ajuste por mínimos cuadrados. Mi excolega, Rob Lievense, te mostrará el DOE funcional, que creemos que es una forma mucho mejor de optimizar la formulación o el proceso. |
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Gracias, AJ. Hiciste un excelente trabajo al explicar todo el trabajo que realizamos para cambiar a una cultura de calidad por diseño y llegar a los modelos multivariables. |
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Ahora estamos listos para el siguiente paso. Soy Rob Lievense, ingeniero de sistemas sénior en JMP, pero trabajé en la industria farmacéutica durante más de 10 años y escribí un libro sobre QbD y el uso de JMP. |
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Entonces quiero mostrarles este tema de exploración de datos funcionales, específicamente datos funcionales usando un DOE. |
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Esto funciona muy bien para los datos de disolución. |
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Para el análisis funcional de datos, necesitamos tener la tabla en formato apilado, lo cual funciona mejor. Por ejemplo, tengo una columna de minutos, la disolución de las seis muestras en cada punto temporal, el lote y las entradas del proceso. |
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Ahora lo que voy a querer hacer es echarle un vistazo a esto primero. |
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como disolución por minutos. Así que una de las cosas que puedo ver es que este es mi objetivo, aquí están todas las cosas que estoy probando con mi experimentación. Realmente se hace evidente que... |
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Estas son curvas dependientes. Lo que ocurre en los primeros puntos temporales influye en los posteriores, por lo que es absurdo intentar modelar esto simplemente incorporando los puntos temporales y tratándolos como independientes. |
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De esta manera podemos utilizar más datos que provienen del aparato. |
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Esto nos ayuda a desarrollar la función más robusta; cuanto más tirones tengamos, mejor será. |
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Entonces voy a ejecutar mi exploración de datos funcionales aquí. |
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Tenemos |
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la cantidad disuelta. |
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Tenemos que poner lo que tenemos en X, si no está en orden... orden de fila, pero tengo minutos, lo voy a poner ahí. |
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Batch es nuestro ID experimental. |
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Y luego, estas entradas que cambian como parte de nuestro DOE, las vamos a poner allí como variables complementarias. |
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Lo que hace JMP es analizar los datos resumidos. Podemos ver que la función promedio es este tipo de liberación a lo largo del tiempo, lo cual me parece totalmente lógico. |
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También puedo ver que tengo mucha variabilidad, en cierto modo... |
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Un período de tiempo de 60 a 120 minutos, lo cual es bastante común. |
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Y tengo cierta capacidad para limpiar mis datos, pero sé que son bastante fiables, así que no voy a complicarme con eso. Lo que necesito hacer es indicarle a JMP cuál es mi objetivo, y mi objetivo es la caída de referencia listada. |
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Ahora estoy listo para ejecutar un modelo. |
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Hay varios modelos disponibles, pero he utilizado b-splines con muchos datos de disolución y parece funcionar muy, muy bien. |
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Lo que hará JMP es encontrar el mejor ajuste estadístico posible. |
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Esto no tiene ningún sentido para mis datos, sé que mi concentración de fármaco en los medios |
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Crece con el tiempo. Nunca se redujo, por lo que tener estos puntos de inflexión dentro de las secciones donde descompuse esta función no tiene sentido. Todas estas áreas son nudos, y así es como descomponemos una función compleja en varias partes para tener una mejor idea de cómo modelarla. |
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Bueno, puedo arreglar esto. Sé que las ecuaciones cúbicas y cuadráticas no tienen sentido, y da la casualidad de que seis nudos funcionarán bastante bien, así que lo voy a incluir. Puedo poner tantos como quiera. |
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Ahora JMP todavía me da esos nueve nudos. Necesito cierta experiencia en este tema. Creo que puedo hacerlo en seis. Veo que no gano mucho en el ajuste del modelo pasando de seis. |
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Pero quiero que haya suficiente saturación en esta zona inferior, porque es donde podría producirse la descarga de dosis. Aquí es donde realmente me interesa determinar... |
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Si tengo alguna cantidad eficaz en el torrente sanguíneo, voy a configurar esa actualización. |
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Ahora ese no es tan bueno. Voy a intentarlo de nuevo. |
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Bien, entonces consigo un ajuste muy razonable para esta configuración y tengo los puntos justo donde quiero. Y lo reviso, tiene mucho sentido. |
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Ahora, lo que JMP ha hecho matemáticamente es ver que, para esta función promedio, hay una alta tasa temprana de incremento, que es el 83% de la explicación de la forma de esta curva, lo que cambia la forma de esta curva, por así decirlo. |
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También veo que hay una influencia de aproximadamente el 15 % en la caída. Y puedo asegurarles que esto probablemente se deba a los polímeros; tengo polímeros de acción rápida y lenta, así que tiene todo el sentido. |
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Y luego tenemos otro que es quizás un análisis muy profundo. |
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Ahora podemos jugar con esto si queremos, pero lo dejaré con las tres funciones Eigen. |
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Este es mi análisis de datos funcionales. El perfil de predicción que obtenemos se expresa en términos de los componentes principales funcionales, lo cual puede ser algo difícil de interpretar. A continuación, lanzaremos el DOE funcional. |
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Hacemos eso y podemos ver que nuestras entradas son ahora las entradas del proceso, por lo que podemos ver cómo los cambios en estas entradas tienen un efecto en nuestra disolución. |
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Pero lo que queremos hacer es encontrar la mejor configuración. Así que podemos ir a la optimización y pedirle a JMP que maximice. Y lo que JMP hará... |
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Encontrará el mínimo absoluto del error integrado del RLD objetivo. Esa será la predicción más cercana a nuestro objetivo. |
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Podemos ver que tenemos alrededor de 1.800 fuerzas de compresión, aproximadamente un 12 % de polímero A y aproximadamente un 4 % de polímero B. |
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Y a medida que los movemos a diferentes puntos, podemos ver |
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¿Cuál es la diferencia con el objetivo? Este tiene alrededor de 1,54 durante 60 minutos. |
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Y a los 120, baja a -1,2. |
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En 240, llegamos a -0,7. Esto te da una idea de lo lejos que estamos, independientemente de dónde nos encontremos en la curva. |
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Es hora de hacer una comparación cara a cara. |
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Dado que tenemos más puntos en nuestro DOE funcional, vamos a utilizar este generador de perfiles para simular porque no tengo la capacidad de hacer lotes, pero esta será la estimación más cercana que podamos obtener. |
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En el simulador, podemos simplemente ajustar |
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para permitir lo que podemos ver que sucede en los controladores de prensa, en cuanto a la cantidad de variación que vemos en la fuerza de compresión principal, y podemos ajustar alguna variación en el Polímero A y el Polímero B. |
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Una vez que hayamos hecho eso, |
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Podemos ejecutar cinco ejecuciones con las configuraciones FDOE que son óptimas y podemos ejecutar cinco ejecuciones con las configuraciones óptimas de mínimos cuadrados, y veamos cómo se comparan. |
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Las simulaciones nos permitieron comparar lo que es probable que suceda cuando ejecutamos algunas ejecuciones de confirmación. |
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Y lo que vemos es que las configuraciones mostradas para el modelo de mínimos cuadrados, que asumen independencia, no son las que necesitamos. Tenemos cierto sesgo. No obtenemos una curva lo más cercana posible al objetivo. |
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Utilizamos el FDOE, nuestros resultados óptimos están muy, muy cerca de la curva y se puede ver que nuestra compresión principal, nuestros polímeros son bastante diferentes entre esos dos resultados. |
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Gracias, Rob, por explicarlo. Hay algunas consideraciones que debemos tener en cuenta al usar estos métodos. En primer lugar, |
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plan de medición que debe...debe establecerse con el equipo analítico o el equipo de laboratorio para asegurar que haya suficientes extracciones tempranas |
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de medios para crear un perfil inicial realista. Y cuando decimos perfil inicial, nos referimos a antes de los 90 minutos aproximadamente. |
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Y en segundo lugar, la exactitud y precisión del aparato, que debe establecerse para conocer el límite inferior, ya que es posible que cantidades muy pequeñas de medios no se puedan medir con precisión. |
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Y el tercero es la variación de los resultados dentro de los puntos de tiempo, que debe conocerse como alta variabilidad si es más del 10% al principio porque eso puede requerir otros métodos. |
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Entonces, ahora que hemos establecido este método para los próximos pasos, nos gustaría establecer un criterio de aceptación. |
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Descubrimos que el error del modelo... para el DOE funcional parece ser mayor en los puntos de tiempo anteriores. |
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Esto puede deberse al bajo porcentaje disuelto y a la rápida tasa de aumento, lo que crea la alta variabilidad. |
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Y la cantidad de error del modelo es crucial para el establecimiento de los criterios de aceptación. Es probable que exista una contribución acumulativa de los FPC. |
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bajo... demasiado bajo para el uso práctico y el error integrado del objetivo podría proporcionar evidencia para su aceptación. |
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Y por último, crear una suma de cuadrados para la diferencia con el objetivo en puntos temporales importantes que podría permitir la similitud F2 utilizada para la aceptación. Sin embargo, se necesita más investigación para explorar este concepto. |
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Bueno, muchas gracias por acompañarnos y esperamos que esta charla, este enfoque, sea útil en su trabajo. |
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Y vamos a estar esperando preguntas en vivo, pero estamos muy interesados en sus comentarios sobre este método, especialmente cualquier idea sobre cómo establecer criterios de aceptación. |
