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溶解的新方法：基于功能性实验设计的药物溶解模型 (2021-US-30MP-916)

Amanjot Kaur，Perrigo 统计学家
Rob Lievense，JMP 高级系统工程师

制剂科学家投入了大量时间，试图找到符合药物释放目标的缓释制剂。对于仿制药 (ANDA)，主要目标是使关键质量属性（包括随时间推移的溶出度）与参比制剂 (RLD) 相匹配。本文阐述了功能性实验设计 (DOE) 如何作为一种极其强大且易于使用的技术，以更少的资源快速优化至目标溶出曲线。

在开发过程中，溶出数据会随时间推移不断收集，需要深入分析才能了解配方/工艺变量对产品性能的影响。通常使用特定时间点（例如 1、2、6 和 12 小时）的回归模型将释放响应与配方/工艺变量关联起来；然而，此类分析违反了响应独立性的假设。我们迫切需要强大的统计工具来确定所需的输入水平，以使开发产品的特性与参比药物最接近。JMP 中用于模型溶出的功能性 DOE 是药物开发项目中一个全新且关键的工具。

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扬声器	抄本
比尔·沃利	或者。
	是。
	这是。
	非常感谢大家今天收看Rob和我主持的Discovery节目。今天我们讨论的主题是：新的决心，去化解……
	该项目利用函数式实验设计（DOE）对药物解析数据进行建模。首先，请允许我自我介绍一下。我叫Amanjot Kaur，是Perrigo公司的统计员。
	和我一起来的合著者是Rob Lievense。首先，我们来谈谈……我先简单介绍一下我们今天要讨论的主题。
	接下来介绍溶出度测试及其重要性。然后我们将讨论和比较之前使用的方法
	找到与目标溶解曲线相匹配的最佳输入，并将其与 JMP Pro 中现有的功能 DOE 进行比较。
	正如我提到的，我在 Perrigo 担任统计员，这是一家非常非常好的制药公司......在非处方药和仿制药的市场份额很大。
	我们定期处理固体剂型，并将其开发成新产品。
	这些制药公司的配方科学家投入了大量的时间和精力，试图找到符合缓释目标溶解曲线的候选配方
	片剂。如今的缓释片真的……它们更……
	与速释片相比，速释片的需求量更大，正如你在这张幻灯片中看到的那样，如果你服用速释片，那么在 24 小时内，你将服用
	8到10片，而与缓释片相比，你在24小时内只需服用两片。因此，缓释片比速释片更受欢迎。
	缓释片。我所说的目标溶出曲线，可以是目前上市的口服或参比制剂，也可以是用于临床研究的批次，也称为生物批次。
	而仿制药配方开发过程中收集的数据，都是以NDA（新药申请的缩写）的形式提交给FDA的，这在我的工作中是很常见的。
	在这种配方开发过程中，主要的主要产品目标是匹配所有关键的质量属性，包括随时间的溶解。
	因此，让我们花一点时间看看...了解一下溶出度测试以及它为何如此重要。
	当我们服用任何药物时，人体都会通过固体剂型释放药物活性成分，并进行处理……最终以一定的速率将药物排出体外。临床研究表明了这一点。
	当血液中药物含量达到最大时，药物的浓度会达到峰值，峰值会持续多长时间，以及药物在血液中随着排出体外最终会下降。
	用于监测产品质量的实验室方法，它们没有相同的机制，但它们试图尽可能地复制
	对人体有多种技术，然而，所有这些技术通常都涉及活性药物成分的释放
	在介质中，并以占总剂量的百分比来衡量。在缓释配方中，他们利用配方科学家、材料和
	加工方法假设特定量的药物释放得足够快以产生效果，并且需要随着时间的推移缓慢释放以维持药物水平和排泄率。
	现在我们了解了溶出度测试，我们可以看看之前用来分析溶出度数据的方法。
	相似性概况……概况的相似性……是通过绘制候选批次与产品的平均结果图来计算的。我们通常使用两种方法。第一种方法是 F2 相似性标准，
	用于汇编多个时间点的多个介质中释放百分比的平方差和。
	科学家通常依靠他们的原理和经验来创建与目标相似的试验批次，所以这是一种试验方法。
	在此方法中，值为 50 或高于 50 是理想的，这表明批次...这些批次与同一时间点的目标概况最多相差 10%。
	我们采用的第二种方法是更先进的方法，源于制药行业对“质量源于设计”理念的运用。这是一种基于设计实验的多元最小二乘模型。因此，
	您可能知道，最小二乘法为每个输入创建一个方程……输入影响溶解输出
	在指定的时间点。因此，对于缓释配方，我们通常考虑1小时、2小时、6小时，然后12小时的释放时间。
	JMP 中提供的预测分析器具有确定输入设置的功能，以便比较所有解决方案时间点的最佳结果。
	所以现在的问题是，如果我们拥有这些能力，为什么我们还要考虑新的方法？
	我们目前所采用的这些方法的问题在于，F2 相似性试验和多元最小二乘法，这两种方法都处理
	溶解曲线的时间点作为独立的输出，我们知道，一小时内的释放也会影响后续时间点的结果。
	这就是为什么我们需要一种新方法，其次，功能性 DOE 会将所有时间点视为相关时间点，并且它是一种非常强大且易于使用的技术，只需很少的资源即可快速优化我们的目标溶解曲线。
	让我快速地向大家展示一个使用多元最小二乘回归方法的开发项目示例。正如您在数据表中看到的，这是……这是为一个项目创建的 DOE，我们有 12 个
	批次（12批次？）这里有12个批次。首先，主要的压缩力，聚合物A和B，这是三个输入因素，
	60分钟、120分钟、240分钟和360分钟的不同时间点。我们这里有所有时间点。如果我们看一下这里的最小二乘拟合，你可以看到，我们的主效应和交互作用都非常显著。如果你向下滚动到
	在报告的最后，你会看到一个预测分析器……它会给你……我们已经设定了所有目标，我们想要什么，我们可以最大化我们的
	它会给你一个设置，向你展示这是你需要的设置，以获得你想要的个人资料或与目标的匹配，
	如果你想说的话。这就是我们用最小二乘拟合得到的结果。我的前同事Rob Lievense将向你们展示函数式实验设计（DOE），我们相信这是一种……更好的优化配方或工艺的方法。
	谢谢AJ。你很好地解释了我们为实现“质量源于设计”的文化以及建立多元模型所做的所有工作。
	现在我们准备好进行下一步了。我叫 Rob Lievense，是 JMP 的高级系统工程师，但我之前在制药行业工作了十多年，还写过一本关于 QbD 和 JMP 使用的书。
	所以我想向你们展示功能数据探索这个主题，特别是使用 DOE 的功能数据。
	这对于溶解数据来说非常有效。
	对于函数型数据分析，我们需要将表格以堆叠形式呈现，这样效果最佳。因此，我有一个分钟列，其中包含每个时间点六个样品的溶解数据，以及批次数据和工艺输入数据。
	现在我要先看看这个
	就像几分钟内溶解一样。所以我能看到的一件事是，这是我的目标，这是我正在进行的实验。很明显的是
	这些是相关曲线。早期时间点发生的任何事情都会影响后期时间点，所以仅仅通过引入时间点并将它们视为独立点来建模是非常愚蠢的。
	通过这种方式，我们可以利用更多来自设备的数据。
	这有助于我们开发最强大的功能；我们拥有的拉力越多，它就会越好。
	所以我要在这里运行我的功能数据探索。
	我们有
	溶解的量。
	我们必须把我们在 X 上拥有的东西放进去，如果它不是按顺序排列的...按行顺序排列的，但我有时间，我会把它扔进去。
	Batch 是我们的实验 ID。
	然后，这些作为 DOE 一部分而发生变化的输入，我们将作为补充变量放入其中。
	JMP 的作用是查看汇总数据。我们可以看到，平均函数是这种随时间变化的释放，这对我来说完全说得通。
	我也发现我有很多变化，比如
	60 到 120 分钟的时间范围，这是相当常见的。
	我有能力清理我的数据，但我知道这些数据非常可靠，所以我不会乱来。我需要做的是告诉 JMP 我的目标是什么，而我的目标是参考文献列表的下降。
	现在我准备运行模型。
	有多种可用的模型，但我已经使用了大量溶解数据的 B 样条曲线，而且它似乎运行得非常非常好。
	JMP 要做的是找到绝对最佳的统计拟合。
	这对我的数据没有任何意义，我知道我的药物在培养基中的浓度
	它会随着时间的推移而增长。它从未下降过，所以在我挑选的函数部分中出现这些拐点是没有意义的。所有这些区域都是结点，这就是我们将一个复杂函数分解成几个部分的方法，这样才能更好地理解如何对其进行建模。
	好吧，我可以解决这个问题。我知道三次和二次根本没意义，而且我碰巧知道六节会很好用，所以我就把它扔进去。我想放多少就放多少。
	现在JMP仍然给我九个节点。我需要一些这方面的专业知识。我觉得我可以用六个节点完成。我发现超过六个节点并不能显著提高模型拟合度。
	但我确实希望这个较低的区域有足够的饱和度，因为这里可能会发生剂量倾泻。我真正感兴趣的是确定
	我血液中是否有任何有效剂量。所以我要设置更新。
	现在这个不太好。我要再试一次。
	好的，我已经非常合理地拟合了这个设置，并且我的点也确实在我想要的位置。我仔细看了看，这很有道理。
	现在，JMP 在数学上所做的就是观察这个平均函数，它有一个早期的高增长率，这可以解释该曲线形状的 83%，如果你愿意的话，是什么改变了该曲线的形状。
	我还发现，下降的影响大约有15%。我可以告诉你，这很可能是聚合物造成的；我有速效和慢效聚合物，所以这完全合理。
	然后我们还有另一个可能非常深入的研究。
	现在我们可以随意尝试一下，但我只会使用这三个特征函数。
	这是我的功能数据分析，我们得到的预测曲线是用功能主成分来表示的，这可能有点难以解释。我们接下来会继续，启动功能性实验设计 (DOE)。
	我们这样做，我们可以看到我们的输入现在是流程的输入，所以我们可以看到这些输入的变化如何影响我们的解散。
	但我们想要的是找到最佳设置。所以我们可以进行优化，并让 JMP 最大化。JMP 会做什么
	它会找到目标 RLD 的积分误差的绝对最小值。这将是最接近我们目标的预测值。
	我们可以看到压缩力约为 1,800，聚合物 A 约为 12%，聚合物 B 约为 4%。
	当我们把它们移动到不同的点时，我们可以看到
	与目标有什么区别，所以这个在 60 分钟内大约有 1.54。
	而当温度达到 120 时，这一数值就下降到 -1.2。
	在240的时候，我们得到了-0.7。所以，无论我们在曲线上的哪个位置，它都能让你了解我们偏离了多远。
	现在是时候进行面对面的比较了。
	由于我们的功能 DOE 中有更多的点，我们将使用这个分析器来模拟，因为我没有能力进行批量处理，但这将是我们能得到的最接近的估计。
	在模拟器中，我们只需调整
	为了使我们能够看到压力控制器中发生的情况，就我们看到的主压缩力的变化量而言，我们可以调整聚合物 A 和聚合物 B 的一些变化。
	一旦我们做到了这一点，
	我们可以使用最优的 FDOE 设置运行五次，也可以使用最小二乘最优设置运行五次，让我们看看它们的比较情况。
	通过模拟，我们可以比较运行一些确认运行后可能发生的情况。
	我们发现，最小二乘模型的设定（假设独立性）实际上并非我们所需的设定。我们存在一些偏差。我们无法得到尽可能接近目标的曲线。
	我们使用 FDOE，我们的最佳运行非常非常接近曲线，您可以看到我们的主要压缩，我们的聚合物在这两个结果之间有很大不同。
	谢谢你，Rob，解释得很清楚。所以，在使用这些方法时，我们需要记住一些注意事项。首先，
	必须与分析团队或实验室团队共同制定测量计划，以确保有足够的早期拉动
	媒体会创建一个切合实际的早期形象。我们说的早期形象，指的是90分钟左右之前。
	其次，必须确定设备的准确度和精密度才能知道下限，因为极少量的介质可能无法准确测量。
	第三个是时间点内结果的变化，如果变化超过 10%，则必须将其称为高变异性，因为这可能需要一些其他方法。
	因此，既然我们已经为下一步建立了这个方法，我们想建立一个验收标准。
	我们发现...对于功能性 DOE 来说，模型误差在早期时间点似乎较大。
	这可能是由于溶解百分比低和增长率快，从而造成了高度的可变性。
	模型误差的大小对于建立验收标准至关重要。FPC 可能会产生累积贡献
	低...对于实际使用来说太低了，并且目标的综合误差可能提供接受的证据。
	最后，对重要时间点与目标值的差异计算平方和，以便用于F2相似性检验。然而，还需要更多工作来探索这一概念。
	好吧，非常感谢您加入我们，我们希望这次谈话、这种方法对您的工作有所帮助。
	我们将持续回答现场问题，但我们非常希望听到您对此方法的反馈，尤其是有关如何建立验收标准的任何想法。

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