| 스피커 |
성적 증명서 |
| 빌 워리 |
또는. |
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이다. |
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그것은. |
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오늘 Rob과 저의 Discovery 프레젠테이션을 시청해 주셔서 정말 감사합니다. 오늘은 새로운 해산 결의라는 주제에 대해 이야기해 보겠습니다. |
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기능적 DOE를 사용하여 약물 분해 데이터를 모델링하는 것입니다. 먼저 제 소개를 드리겠습니다. 저는 아만조트 카우르입니다. 페리고(Perrigo) 회사의 통계학자입니다. |
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그리고 오늘 함께해 주실 공동 저자는 롭 리븐스입니다. 우선, 오늘 논의할 주제에 대해 간략하게 소개해 드리겠습니다. |
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이어서 용출 시험에 대한 소개와 그 중요성에 대해 알아보겠습니다. 그리고 이전에 사용했던 방법들을 비교하고 논의해 보겠습니다. |
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목표 용해 프로필에 가장 적합한 입력을 찾아 JMP Pro에서 현재 사용 가능한 기능적 DOE와 비교했습니다. |
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제가 말씀드린 것처럼, 저는 페리고라는 제약 회사에서 통계학자로 일하고 있습니다. 페리고는 매우 훌륭한 제약 회사이고, 일반 의약품과 제네릭 의약품 시장에서 큰 점유율을 차지하고 있습니다. |
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우리는 정기적으로 새로운 제품으로 개발되는 고형 제형을 다루고 있습니다. |
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이들 제약 회사의 제형 과학자들은 지속 방출의 목표 용해 프로필과 일치하는 후보 제형을 찾기 위해 많은 시간과 노력을 투자했습니다. |
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정제. 요즘 서방정은 정말... 더... |
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이 슬라이드에서 볼 수 있듯이 즉시 방출 정제를 복용하는 경우 24시간 내에 즉시 방출 정제를 복용하게 되므로 즉시 방출 정제에 비해 수요가 더 많습니다. |
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8~10정을 복용하면 되는데, 서방정과 비교하면 24시간 안에 두 정만 복용하면 됩니다. 따라서 서방정은 즉시 복용보다 선호됩니다. |
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정제를 방출합니다. 제가 말하는 목표 용출 프로파일은 현재 시판 중인 경구용 또는 참고 약물로 알려진 약물일 수도 있고, 임상 연구에 사용되는 배치, 즉 바이오 배치일 수도 있습니다. |
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그리고 제네릭 의약품의 제형 개발 중에 수집된 데이터는 모두 NDA(신약 허가 신청)를 통해 FDA에 제출되는데, 제가 하는 일에서는 매우 흔한 일입니다. |
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이러한 제형 개발 과정에서 가장 중요한 제품 목표는 시간 경과에 따른 용해성을 포함한 모든 중요한 품질 속성을 ???에 맞추는 것입니다. |
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그러면 잠시 시간을 내어 용해 시험에 대해 알아보고, 왜 그것이 중요한지 알아보겠습니다. |
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우리가 어떤 약을 복용하든 인체에서 일어나는 일은 고형 제형에서 활성 약물 성분이 방출되고, 이 약물은 정해진 속도로 체외로 배출된다는 것입니다. 이는 임상 연구에서도 입증되었습니다. |
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약물이 혈액에 최대량 존재할 때 나타나는 피크는 무엇이며, 이러한 피크가 얼마나 오랫동안 지속되는지, 그리고 약물이 체외로 배출될 때 혈류에서 약물이 결국 어떻게 감소하는지에 대한 내용입니다. |
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제품 품질을 모니터링하는 데 사용되는 실험실 방법은 동일한 메커니즘을 갖고 있지 않지만 최대한 복제하려고 노력합니다. |
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인체에. 그리고 사용되는 기술은 여러 가지가 있지만, 그 모든 기술은 일반적으로 활성 약물 성분의 방출을 포함합니다. |
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매체에서, 그리고 이는 총 용량의 백분율로 측정됩니다. 서방형 제형에서는 제형 과학자, 재료 및 |
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약물의 특정 양이 효과적일 만큼 충분히 빠르게 방출되고, 약물 수치를 배설 속도에 맞춰 일정 시간 동안 느리게 방출된다고 가정하는 처리 방법입니다. |
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이제 용해 시험에 대해 알았으니, 이전에 용해 데이터를 분석하는 데 사용했던 방법을 살펴보겠습니다. |
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유사성 프로파일... 프로파일의 유사성이란... 후보 배치의 평균 결과를 제품에 그래프로 표시하여 측정하는 것입니다. 일반적으로 두 가지 방법을 사용합니다. 첫 번째는 F2 유사성 기준입니다. |
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이는 여러 매체에서 방출된 비율의 제곱 차이의 합을 여러 시점에 대해 집계하는 데 사용됩니다. |
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과학자들은 일반적으로 자신의 원리와 경험에 의지하여 목표와 유사한 시험 배치를 만드는데, 이는 일격필살법입니다. |
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이 방법에서는 50 이상의 값이 바람직하며, 이는 배치가 동일한 시간 지점에서 대상 프로필과 최대 ±10% 차이가 난다는 것을 나타냅니다. |
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두 번째 접근법은 제약 산업에서 품질 설계(Quality by Design)를 활용하여 개발된 더욱 진보된 접근법입니다. 즉, 설계된 실험에서 도출된 다변량 최소제곱 모형입니다. 즉, |
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아시다시피 최소 제곱법은 각 입력이 용해 출력에 어떤 영향을 미치는지에 대한 방정식을 생성합니다. |
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지정된 시간 지점에 대해서만. 따라서 서방형 제제의 경우 일반적으로 1시간, 2시간, 6시간, 그리고 12시간의 지속 방출 시간을 고려합니다. |
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JMP에서 제공되는 예측 프로파일러는 모든 솔루션 시간 지점에 대한 최상의 결과를 비교하기 위해 입력 설정을 결정하는 기능을 제공합니다. |
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그렇다면 이제 질문은, 우리에게 이런 역량이 있는데 왜 새로운 접근 방식을 고려하는가? |
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오늘날 우리가 가지고 있는 이러한 방법의 문제점은 F2 유사성 시험과 다변수 최소 제곱법, 두 방법 모두 |
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용해 프로필의 시간 지점을 독립적인 출력으로 간주하고, 한 시간에 방출하는 것이 이후 시간 지점의 결과에도 영향을 미친다는 것을 알고 있습니다. |
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그렇기 때문에 우리에게는 새로운 접근 방식이 필요하고, 두 번째로 기능적 DOE가 필요한 것입니다. 이는 모든 시점을 종속적 시점으로 처리하며, 적은 리소스만으로 목표 용해 프로파일을 빠르게 최적화할 수 있는 매우 견고하고 사용하기 쉬운 기술입니다. |
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다변량 최소제곱 회귀법을 사용한 개발 프로젝트의 한 가지 예를 간략히 보여드리겠습니다. 여기 데이터 표에서 보시다시피, 이것은... 한 프로젝트를 위해 만들어진 DOE이고, 12개가 있습니다. |
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배치(12개 배치?) 여기 12개 배치가 있습니다. 첫째, 주요 압축력, 폴리머 A와 B가 있습니다. 이 세 가지 입력 요소입니다. |
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60분, 120분, 240분, 360분 등 다양한 시점이 있습니다. 모든 시점이 여기에 있습니다. 최소 제곱 적합을 살펴보면 주효과와 상호작용이 모두 상당히 유의미하다는 것을 알 수 있습니다. 아래로 스크롤하면 |
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보고서의 마지막 부분에서는 예측 프로파일러가 표시됩니다. 여기에는 모든 설정이 있습니다. 이미 목표를 설정하고 원하는 것을 극대화할 수 있습니다. |
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바람직성을 제공하고 이것이 원하는 프로필이나 타겟에 맞는 것을 얻는 데 필요한 바람직한 설정임을 보여주는 설정을 제공합니다. |
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말씀하시고 싶으시다면, 이것이 최소자승법에서 얻는 결과입니다. 제 전 동료인 롭 리벤스가 함수형 실험계획법(DOE)을 보여드릴 텐데, 저희는 이것이 제형이나 공정을 최적화하는 훨씬 더 나은 방법이라고 생각합니다. |
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AJ, 고마워요. 품질 중심 설계 문화로 전환하고 다변량 모델을 구축하기 위해 우리가 했던 모든 작업을 정말 잘 설명해 주셨네요. |
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이제 다음 단계로 나아갈 준비가 되었습니다. 저는 Rob Lievense이고 JMP의 선임 시스템 엔지니어입니다. 10년 넘게 제약 업계에 종사하면서 QbD와 JMP 활용에 대한 책을 썼습니다. |
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그래서 저는 여러분께 기능적 데이터 탐색, 특히 DOE를 사용한 기능적 데이터에 대한 주제를 보여드리고 싶습니다. |
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이건 용해 데이터에 정말 잘 맞습니다. |
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함수형 데이터 분석을 위해서는 표를 스택 형태로 만들어야 하는데, 이것이 가장 효과적입니다. 분 열, 각 시점의 6개 샘플에 대한 용해도, 배치, 그리고 프로세스 입력값이 있습니다. |
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이제 제가 하고 싶은 것은 이것을 먼저 살펴보는 것입니다. |
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몇 분 만에 분해되는 것처럼요. 그래서 제가 볼 수 있는 것 중 하나는, 제 목표가 여기 있고, 제가 실험을 통해 시도하고 있는 모든 것들이 여기 있다는 것입니다. 정말 분명해집니다. |
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이것들은 종속 곡선입니다. 초기 시점에 무슨 일이 일어나든 이후 시점에 영향을 미치기 때문에, 단순히 시점들을 끌어와서 독립적인 것으로 취급하는 방식으로 모델링하려는 것은 정말 어리석은 일입니다. |
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이런 방식으로 우리는 장비에서 나오는 데이터를 더 많이 활용할 수 있습니다. |
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이는 가장 견고한 기능을 개발하는 데 도움이 됩니다. 풀이 많을수록 더욱 강력해집니다. |
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그래서 여기서 기능적 데이터 탐색을 실행하려고 합니다. |
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우리는 가지고있다 |
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용해된 양 |
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X에 있는 내용을 입력해야 하는데, 순서대로 되어 있지 않다면... 행 순서대로 입력해야 하지만, 시간이 있다면 입력하겠습니다. |
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배치는 우리의 실험적 ID입니다. |
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그리고 DOE의 일부로 변경되는 이러한 입력을 보충 변수로 넣을 것입니다. |
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JMP는 요약 데이터를 살펴봅니다. 평균 함수가 시간 경과에 따른 이러한 종류의 릴리스를 나타내는 것을 볼 수 있는데, 제 생각에는 완전히 이해가 됩니다. |
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나는 또한 내가 많은 다양성을 가지고 있다는 것을 알 수 있습니다. |
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60분에서 120분 정도의 시간대가 일반적입니다. |
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데이터를 정리할 수 있는 능력은 있지만, 이 데이터가 꽤 안정적이라는 걸 알고 있기 때문에 함부로 건드릴 생각은 없습니다. 제가 해야 할 일은 JMP에 제 목표가 무엇인지, 그리고 제 목표가 참조 목록에 있는 드롭인지 알려주는 것입니다. |
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이제 모델을 실행할 준비가 되었습니다. |
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사용 가능한 모델은 다양하지만, 저는 분해 데이터가 많은 b-스플라인을 사용했는데, 매우, 매우 잘 작동하는 것 같습니다. |
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JMP가 할 일은 통계적으로 가장 적합한 방법을 찾는 것입니다. |
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이것은 내 데이터와 아무런 관련이 없습니다. 나는 미디어에서 약물의 농도가 |
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시간이 지남에 따라 증가합니다. 절대 감소하지 않았기 때문에 제가 이 함수를 분석한 섹션 내에 이러한 변곡점이 있는 것은 의미가 없습니다. 이 모든 영역은 매듭이며, 이것이 복잡한 함수를 여러 조각으로 나누어 모델링 방법을 더 잘 이해하는 방법입니다. |
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음, 이걸 고칠 수 있어. 3차와 2차는 말이 안 된다는 걸 알고 있고, 마침 6개의 매듭이 꽤 잘 어울릴 거라는 걸 알고 있어서, 그걸 넣어볼게. 원하는 만큼 넣을 수 있어. |
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JMP는 여전히 9개의 매듭을 제공합니다. 이 부분에 대한 전문 지식이 좀 필요합니다. 6개면 충분할 것 같습니다. 6개 이상으로 늘려도 모델 적합도가 크게 향상되지 않는다는 걸 알 수 있습니다. |
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하지만 이 아랫부분은 충분한 포화도를 원합니다. 왜냐하면 이 부분이 용량 덤핑이 발생할 수 있는 부분이기 때문입니다. 제가 정말 관심 있는 부분은 바로 이 부분입니다. |
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혈류에 효과적인 양이 있는지 확인해 보겠습니다. 그래서 업데이트를 설정하겠습니다. |
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이건 별로네요. 다시 해볼게요. |
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좋아요, 이 설정에 아주 적절한 핏을 얻었고, 포인트도 제가 원하는 대로 잘 배치했습니다. 그리고 그걸 확인해 보니, 꽤 그럴듯해 보이네요. |
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JMP가 수학적으로 한 것은 이 평균 함수에 대해 초기의 높은 증가율이 있다는 것을 확인한 것입니다. 이는 이 곡선의 모양에 대한 설명의 83%를 차지하며, 이 곡선의 모양을 바꾸는 요인이라고 할 수 있습니다. |
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그리고 딥(dip)의 영향이 약 15% 정도 되는 것 같습니다. 아마 폴리머 때문일 거라고 말씀드릴 수 있습니다. 저는 빠른 작용과 느린 작용 폴리머를 모두 가지고 있으니, 그 말이 딱 들어맞는 것 같습니다. |
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그리고 아주 깊이 파고든 또 다른 것이 있습니다. |
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원한다면 이걸 가지고 좀 더 실험해 볼 수도 있지만, 여기서는 세 개의 고유 함수만 남겨두겠습니다. |
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이제 기능적 데이터 분석입니다. 우리가 얻는 예측 프로파일은 기능적 주성분으로 표현되는데, 이는 해석하기가 다소 어려울 수 있습니다. 이제 기능적 DOE를 시작하겠습니다. |
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그렇게 하면 우리의 입력이 이제 프로세스의 입력이 된다는 것을 알 수 있고, 이러한 입력의 변화가 우리의 해체에 어떤 영향을 미치는지 볼 수 있습니다. |
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하지만 우리가 하고 싶은 것은 최적의 설정을 찾는 것입니다. 따라서 최적화 모드로 들어가서 JMP에 최대화를 요청하는 것이 좋습니다. 그러면 JMP가 무엇을 할 것인가요? |
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목표 RLD에서 적분 오차의 절대 최소값을 찾는 것입니다. 이것이 목표에 가장 가까운 예측이 될 것입니다. |
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압축력이 약 1,800이고, 폴리머 A가 약 12%, 폴리머 B가 약 4%인 것을 알 수 있습니다. |
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그리고 우리가 이것을 다른 지점으로 옮기면 다음과 같이 볼 수 있습니다. |
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타겟과의 차이점은 이거는 60분에 1.54 정도라는 거예요. |
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그리고 120에서는 -1.2로 떨어집니다. |
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240에서는 마이너스 0.7이 됩니다. 이는 곡선의 어느 위치에 있든 얼마나 멀리 떨어져 있는지를 보여줍니다. |
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이제 직접 비교해 볼 시간입니다. |
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기능적 DOE에 더 많은 포인트가 있으므로 배치를 만들 수 있는 능력이 없기 때문에 이 프로파일러를 사용하여 시뮬레이션할 것입니다. 하지만 이것이 우리가 얻을 수 있는 가장 가까운 추정이 될 것입니다. |
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시뮬레이터에서는 우리는 단지 조정할 수 있습니다 |
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프레스 컨트롤러에서 일어나는 일을 고려하여 주 압축력의 변화량을 확인하고, 폴리머 A와 폴리머 B의 일부 변화를 조정할 수 있습니다. |
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우리가 그것을 한 번 끝내면, |
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최적의 FDOE 설정으로 5번 실행하고, 최소 제곱 최적 설정으로 5번 실행해 보겠습니다. 이것들을 비교해 보겠습니다. |
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시뮬레이션을 통해 확인 실행을 실행했을 때 어떤 일이 일어날 가능성이 있는지 비교할 수 있었습니다. |
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그리고 우리가 보는 것은 최소제곱 모형에 표시된 설정이 독립성을 가정하고 있다는 점인데, 실제로는 우리가 필요로 하는 설정이 아니라는 것입니다. 약간의 편향이 있습니다. 목표에 최대한 가까운 곡선을 얻지 못하고 있습니다. |
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우리는 FDOE를 사용했고, 최적의 실행 결과는 곡선에 매우 가깝습니다. 두 결과 사이에서 주요 압축과 폴리머가 상당히 다르다는 것을 알 수 있습니다. |
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롭, 설명해 주셔서 감사합니다. 그런데 이런 방법을 사용할 때 염두에 두어야 할 몇 가지 사항이 있습니다. 우선, |
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...분석팀이나 실험실팀과 함께 수립해야 하는 측정 계획은 충분한 초기 풀이 있는지 확인해야 합니다. |
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현실적인 초기 프로필을 만들기 위한 미디어의 역할입니다. 초기 프로필이란, 90분 정도 전을 말합니다. |
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두 번째로, 아주 적은 양의 매체는 정확하게 측정할 수 없기 때문에 낮은 한계를 알기 위해서는 장비의 정확도와 정밀도를 확립해야 합니다. |
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세 번째는 시간대별 결과의 변화인데, 10% 이상이면 높은 변동성으로 간주해야 합니다. 다른 방법이 필요할 수 있기 때문입니다. |
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이제 다음 단계를 위한 방법을 확립했으므로 수용 기준을 확립하고자 합니다. |
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우리는 기능적 DOE에 대한 모델 오류가 초기 시점에서 더 큰 것으로 보인다는 것을 발견했습니다. |
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이는 용해율이 낮고 증가율이 빠르기 때문에 변동성이 커지는 것일 수 있습니다. |
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그리고 모델 오차의 양은 허용 기준 설정에 매우 중요합니다. FPC의 누적 기여도가 있을 가능성이 높습니다. |
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낮음...실제 사용에는 너무 낮으며 목표와의 통합 오차가 수용에 대한 증거를 제공할 수 있음. |
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마지막으로, 수용에 사용될 F2 유사성을 고려할 수 있도록 중요한 시점의 목표와의 차이에 대한 제곱합을 생성하는 것이었습니다. 그러나 이 개념을 탐구하기 위해서는 더 많은 연구가 필요합니다. |
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글쎄요, 참석해 주셔서 감사합니다. 이 강연과 접근 방식이 여러분의 업무에 도움이 되기를 바랍니다. |
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저희는 실시간 질문을 받을 예정이지만, 이 방법에 대한 여러분의 피드백, 특히 수용 기준을 설정하는 방법에 대한 아이디어에 많은 관심이 있습니다. |
