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溶解への新たな決意：機能的DOEを用いた薬物溶解モデル（2021-US-30MP-916）

アマンジョット・カウル、統計学者、ペリゴ
JMP、シニア システム エンジニア、Rob Lievense 氏

製剤科学者は、薬物放出目標に適合する徐放性製剤を見つけるために、膨大な時間を費やしています。ジェネリック医薬品（ANDA）の場合、主な目的は、重要な品質特性（経時的溶出特性を含む）を参照医薬品（RLD）と一致させることです。本論文では、機能的DOEが、少ないリソースで迅速に目標溶出プロファイルを最適化するための、極めて堅牢で使いやすい手法であることを示しています。

開発期間中、溶出データは経時的に収集され、製剤／プロセス変数が製品性能に与える影響を理解するためには、詳細な分析が必要です。放出反応と製剤／プロセス変数の相関関係を明らかにするために、特定の時点（例：1、2、6、12時間）における回帰モデルが一般的に用いられてきましたが、このような分析は反応の独立性という仮定に反します。開発中の製品のプロファイルを標準医薬品に最も近いものにするために必要な入力レベルを決定するための、堅牢な統計ツールが強く求められています。JMPの機能的DOE（モデル溶出実験）は、医薬品開発プログラムにおいて活用できる、新しく重要なツールです。

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スピーカー	トランスクリプト
ビル・ウォーリー	または。
	は。
	そうです。
	本日はロブと私のディスカバリー・プレゼンテーションをご覧いただき、誠にありがとうございます。本日は「解散への新たな決意」というテーマについて議論します。
	これは、関数DOEを用いて薬剤の分解能データをモデリングするものです。まずは自己紹介をさせてください。私はアマンジョット・カウルです。ペリゴ社の統計学者です。
	そして、ここに同席していただいている共著者のロブ・リーベンセです。まずは、本日議論するテーマについて少しご紹介させていただきます。
	続いて溶出試験とその重要性について紹介します。そして、これまで使用してきた方法との比較検討を行います。
	目標の溶解プロファイルに一致する最適な入力を見つけ、それを JMP Pro で現在利用可能な機能 DOE と比較しました。
	先ほども申し上げたように、私はペリゴという製薬会社で統計学者として働いています。ペリゴは、市販薬とジェネリック医薬品の市場シェアが非常に大きく、非常に優れた会社です。
	当社では、固形剤型を定期的に取り扱っており、新製品の開発に取り組んでいます。
	これらの製薬会社の製剤科学者は、徐放性製剤の目標溶解プロファイルに適合する候補製剤を見つけるために多くの時間と労力を費やしています。
	錠剤。最近の徐放錠は本当に…もっと…
	このスライドでわかるように、即放性錠に比べて需要が高いのは、即放性錠を服用すると24時間以内に服用することになるということです。
	8～10錠で、徐放錠と比べると24時間以内に2錠しか服用しません。そのため、徐放錠は即効性錠よりも好ましいと言えます。
	放出錠。目標溶出プロファイルとは、経口薬や参考文献に記載されている医薬品など、現在市販されている薬剤、あるいはバイオバッチと呼ばれる臨床試験に使用されるバッチを指します。
	そして、ジェネリック医薬品の処方開発中に収集されたデータはすべて、NDA（新薬申請の略）でFDAに提出されます。これは私の仕事では非常に一般的なことです。
	この製剤開発における主な製品目標は、時間の経過による溶解性など、すべての重要な品質特性を??? に適合させることです。
	それでは、少し時間を取って、溶出試験とその重要性について少し学んでみましょう。
	私たちが薬を服用すると、人体の中では固形剤から有効成分が放出され、一定の速度で体外に排出されます。これは臨床試験で実証されています。
	血液中に最大量の薬物が存在するときにピークが発生し、その状態がどのくらい持続するか、そして薬物が体外に排出されるにつれて血流中の薬物が最終的に減少するかを示します。
	製品の品質を監視するために利用される実験室の方法は、同じメカニズムを持っているわけではないが、できるだけ再現しようとする。
	人体への投与には複数の手法が用いられますが、いずれも有効成分の放出を伴うのが一般的です。
	媒体中の濃度は総投与量の割合として測定されます。徐放性製剤では、製剤科学者や材料を活用し、
	処理方法は、特定の量の薬剤が効果を発揮するのに十分な速さで放出され、排泄速度に逆らって薬剤レベルを維持するために時間の経過とともにゆっくりと放出されることを前提としています。
	溶出試験について理解できたので、次は、この溶出データを分析するために以前に使用した方法を見てみましょう。
	類似性プロファイル…つまり、候補バッチの結果を製品バッチの平均グラフにすることで得られるプロファイルの類似性です。通常、2つの方法を用います。1つ目はF2類似性基準です。
	これは、複数の時点における複数の媒体への放出率の二乗差の合計を集計するために使用されます。
	科学者は通常、自分たちの原理と経験を頼りに、目標に似たものになるよう試行錯誤を繰り返しながら実験を行います。
	この方法では、バッチが、同じ時点でのターゲット プロファイルと最大でプラスまたはマイナス 10% 異なることを示すには、50 以上の値が望ましいです。
	私たちが用いる2つ目のアプローチは、製薬業界における品質設計の活用から生まれた、より高度なアプローチです。これは、計画的実験から得られる多変量最小二乗モデルです。
	ご存知のとおり、最小二乗法は、各入力が溶解出力にどのように影響するかを表す方程式を作成します。
	指定された時間ポイントで放出されます。そのため、徐放性製剤の場合、通常は1時間、2時間、6時間、そして12時間の放出時間を考慮します。
	JMP で使用できる予測プロファイラーは、すべてのソリューション時点における最良の結果の比較を取得するための入力設定を決定する機能を提供します。
	それで今の疑問は、私たちにはこれらの能力があるのに、なぜ新しいアプローチを検討しているのかということです。
	今日私たちが持っているこれらの方法の問題点は、F2類似性試験と多変量最小二乗法のどちらの方法も、
	溶解プロファイルの各時点は独立した出力として扱われ、1 時間後の時点の放出が後の時点の結果にも影響を与えることが分かっています。
	そのため、新しいアプローチが必要であり、2 番目に機能的 DOE が必要です。これは、すべての時点を従属時点として扱い、少ないリソースで目標の溶解プロファイルを迅速に最適化するための、非常に堅牢で使いやすい手法です。
	多変量最小二乗回帰法を用いた開発プロジェクトの一例を簡単にお見せしましょう。このデータ表にあるように、これは1つのプロジェクトのために作成されたDOEで、12個のデータがあります。
	バッチ（12バッチ？）ここに12バッチあります。最初のものは主圧縮力、ポリマーAとB、これらが3つの入力因子です。
	60分、120分、240分、360分という異なる時点のデータがあります。ここにすべての時点のデータがあります。最小二乗近似値を見ると、主効果と交互作用がいずれもかなり有意であることがわかります。下にスクロールすると、
	レポートの最後には、予測プロファイラーが表示されます。ここでは、すべての設定が提供されます。目標はすでに設定されており、何を望んでいるのか、そしてそれを最大化できるのかがわかります。
	望ましさは、あなたが望むプロフィールやターゲットにマッチするために必要な設定であることを示す設定を提供します。
	言いたければ、こうです。これが最小二乗近似で得られる結果です。元同僚のRob Lievenseが、関数DOEを紹介します。これは、処方やプロセスを最適化するための、はるかに優れた方法だと考えています。
	AJさん、ありがとうございます。設計段階から品質を重視する文化への移行と多変量モデルへの導入に至るまでの私たちの取り組みを、とても分かりやすく説明していただきました。
	さて、次のステップに進む準備が整いました。私はRob Lievenseです。JMPのシニアシステムエンジニアですが、以前は製薬業界に10年以上携わり、QbDとJMPの活用に関する書籍を執筆しました。
	そこで、機能データの探索、具体的には DOE を使用した機能データというトピックについて説明したいと思います。
	これは溶解データに非常に有効です。
	機能データ分析では、表を積み重ねた形式にするのが最適です。つまり、分単位の列、各時点における6つのサンプルの溶解度、バッチ、そしてプロセス入力があります。
	まずこれを見てみましょう
	数分で溶解するのと同じように。だから、私が見えることの一つは、これが私の目標であり、これが私が実験で試みていることすべてだということです。本当に明らかになります
	これらは従属曲線です。初期の時点で起こったことは後の時点にも影響を与えるため、単に時点を取り込んで独立したものとして扱うだけでこれをモデル化しようとするのは実に愚かなことです。
	この方法により、装置から得られるデータをさらに活用できるようになります。
	これは、最も堅牢な機能を開発するのに役立ちます。プルが増えるほど、機能は向上します。
	そこで、ここで機能的なデータ探索を実行します。
	我々は持っています
	溶解した量。
	X の横に持っているものを入れなければなりません。順番が違っていたら...行順ですが、時間はありますので、そこに入れておきます。
	Batch は私たちの実験的な ID です。
	そして、DOE の一部として変化するこれらの入力を、補足変数としてそこに入力します。
	JMPは要約データを調べます。平均関数が時間経過に伴うこのような放出を示していることがわかります。これは私にとって非常に理にかなっています。
	私はまた、多くの変動性を持っていることがわかります。
	60 分から 120 分の時間枠で、これはかなり一般的です。
	データをクリーンアップする機能もいくつかありますが、このデータはかなりしっかりしたものなので、あえて手を加えるつもりはありません。JMPにターゲットを指定するだけで済みます。ターゲットとは、参照リストに載っているドロップのことです。
	これでモデルを実行する準備ができました。
	さまざまなモデルが利用可能ですが、私は大量の溶解データで B スプラインを使用しましたが、非常にうまく機能しているようです。
	JMP が行うことは、絶対的に最も適切な統計的適合を見つけることです。
	これは私のデータには全く意味をなさない。私はメディア中の薬物濃度が
	時間の経過とともに増加します。低下することはないので、この関数を分解したセクション内にこれらの変曲点が存在することは意味がありません。これらの領域はすべて結び目であり、複雑な関数をいくつかの部分に分解することで、モデル化のより良いアイデアを得ることができます。
	まあ、これは直せるよ。3次式や2次式は意味をなさないのは分かってるし、6ノットならうまくいくって分かってるから、それを入れてみよう。好きなだけ入れられる。
	JMPではまだ9つの結び目が出てきます。この分野の専門家が必要ですが、6つでできると思います。6つを超えてもモデルの適合度はあまり上がらないようです。
	しかし、この低い領域では十分な飽和度が必要です。なぜなら、ここでドーズダンピングが発生する可能性があるからです。ここが私が本当に知りたいところです。
	血流中に有効な量が含まれているかどうかを確認したいので、更新を設定します。
	あれはあんまり良くないね。もう一度やってみるよ。
	よし、この設定でかなりうまくフィットし、ポイントもまさに狙い通りの位置になりました。見てみると、なるほど、なるほど、と納得できます。
	JMP が数学的に行っていることは、この平均関数について、初期段階で高い増加率があること、これがこの曲線の形状の 83% の説明となり、この曲線の形状を変化させる要因となっていることを発見することです。
	また、ディップの影響は約15%あることもわかりました。これはおそらくポリマーによるものだと思います。速効性ポリマーと遅効性ポリマーの両方を扱っているので、その点は当然と言えるでしょう。
	それから、非常に深く掘り下げたもう 1 つの例があります。
	必要に応じてこれをいろいろ試すことができますが、ここでは 3 つの固有関数だけを残しておきます。
	これは私の機能データ分析です。得られた予測プロファイルは機能主成分で表現されますが、解釈がやや難しい場合があります。それでは先に進み、機能DOE（実験計画法）を起動しましょう。
	これを実行すると、入力がプロセスへの入力になっていることがわかり、これらの入力の変更が溶解にどのような影響を与えるかを確認できます。
	しかし、私たちがやりたいのは、最適な設定を見つけることです。そこで、最適化に入り、JMPに最大化するよう指示します。JMPは何をしてくれるのでしょうか？
	目標RLDからの積分誤差の絶対最小値を見つけます。これが目標値に最も近い予測値となります。
	圧縮力が約 1,800、ポリマー A が約 12%、ポリマー B が約 4% であることがわかります。
	これを別のポイントに移動すると、
	ターゲットとの違いは、60 分間で約 1.54 であることです。
	そして 120 ではマイナス 1.2 に下がります。
	240ではマイナス0.7になります。つまり、曲線上のどこにいても、どれだけずれているかが分かります。
	直接比較する時間です。
	機能的 DOE にはさらに多くのポイントがあるため、バッチを作成する機能がないため、このプロファイラーを使用してシミュレーションを実行しますが、これは可能な限り正確な推定値になります。
	シミュレーターでは調整するだけで
	プレス コントローラーで何が起こっているかを確認できるようにし、主な圧縮力に見られる変動量を考慮して、ポリマー A とポリマー B の変動を調整することができます。
	それが終わったら、
	最適な FDOE 設定で 5 回実行し、最小二乗最適設定で 5 回実行して、比較してみましょう。
	シミュレーションにより、確認実行を実行した場合に何が起こる可能性があるかを比較することができました。
	ここで目につくのは、独立性を仮定する最小二乗モデルの設定が、実際には必要な設定ではないということです。バイアスがかかっており、目標値に可能な限り近い曲線が得られていません。
	当社では FDOE を使用しており、最適な実行は曲線に非常に近く、主な圧縮、ポリマーがこれら 2 つの結果間でかなり異なっていることがわかります。
	ロブ、説明してくれてありがとう。これらの方法を使う際には、いくつか考慮すべき点があるんですね。まず、
	十分な初期プルが確保されるように、分析チームまたは研究室チームと測定計画を策定する必要がある。
	メディアを活用して、現実的な早期プロフィールを作成します。早期プロフィールとは、90分前くらいまでのことです。
	そして第二に、非常に少量の媒体は正確に測定できない可能性があるため、下限を知るために確立する必要がある装置の正確さと精度です。
	3 つ目は、時間ポイント内での結果の変動です。これが 10% を超える場合は、他の方法が必要になる可能性があるため、変動性が高いと認識する必要があります。
	そこで、次のステップに向けてこの方法を確立したので、受け入れ基準を確立したいと思います。
	機能的 DOE のモデル誤差は、早い時点で大きくなる傾向があることがわかりました。
	これは溶解率の低さと増加率の急速さによるものと考えられ、大きな変動が生じています。
	そして、モデル誤差の量は、受け入れ基準を確立する上で非常に重要であり、FPCの累積的な寄与がある可能性が高い。
	低い...実用するには低すぎるため、ターゲットからの統合エラーが受け入れの証拠となる可能性があります。
	そして最後に、重要な時点における目標値との差の平方和を作成し、F2類似度を許容基準として用いることを可能にする。しかし、この概念を探求するには、さらなる研究が必要である。
	さて、ご参加いただき誠にありがとうございます。この講演、このアプローチが皆さんの仕事に役立つことを願っています。
	また、ライブでの質問も受け付けますが、この方法に関するフィードバック、特に受け入れ基準を確立する方法についてのアイデアに非常に興味があります。

高度な統計モデリング基本的なデータ分析とモデリング消費者および市場調査データのブレンドとクリーンアップデータの探索と可視化実験計画法マスカスタマイゼーション予測モデリングと機械学習品質およびプロセスエンジニアリング信頼性分析