| Oratore |
Trascrizione |
| Bill Worley |
O. |
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È. |
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È. |
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Grazie mille per esservi sintonizzati oggi per guardare la presentazione Discovery di Rob e me. Oggi discuteremo di un argomento, una nuova determinazione a dissolversi, |
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che modella i dati di risoluzione dei farmaci utilizzando il DOE funzionale. Innanzitutto, lasciatemi presentare. Mi chiamo Amanjot Kaur e sono uno statistico presso la Perrigo Company. |
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E il mio coautore, che si unisce a me qui, è Rob Lievense. Prima di tutto, parleremo di... vi darò una breve introduzione sull'argomento di cui parleremo oggi. |
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Seguirà un'introduzione al test di dissoluzione e alla sua importanza. Infine, discuteremo e confronteremo i metodi precedenti che abbiamo utilizzato. |
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per trovare il miglior input che corrisponda al profilo di dissoluzione target e confrontarlo con il DOE funzionale ora disponibile in JMP Pro. |
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Come ho detto, lavoro come statistico presso Perrigo, un'azienda farmaceutica molto, molto buona... che ha una quota di mercato molto elevata di farmaci da banco e generici. |
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Ci occupiamo regolarmente di forme farmaceutiche solide, che vengono sviluppate in nuovi prodotti. |
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Gli scienziati della formulazione in queste aziende farmaceutiche investono molto...molto tempo e sforzi nel tentativo di trovare una formulazione candidata che corrisponda al profilo di dissoluzione target di un rilascio prolungato |
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compresse. Oggigiorno le compresse a rilascio prolungato sono davvero...sono più... |
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più richiesto, rispetto al rilascio immediato, come puoi vedere in questa diapositiva, se stai assumendo una compressa a rilascio immediato, in 24 ore assumerai |
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da otto a dieci compresse e, rispetto alle compresse a rilascio prolungato, ne assumerai solo due in 24 ore. Pertanto, le compresse a rilascio prolungato sono preferibili a quelle a rilascio immediato. |
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Compresse a rilascio prolungato. Quando parlo di profilo di dissoluzione target, intendo un farmaco attualmente in commercio, noto come farmaco orale o farmaco di riferimento, oppure un lotto utilizzato per studi clinici, noto anche come lotto biologico. |
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E i dati raccolti durante lo sviluppo della formulazione di prodotti generici vengono tutti sottoposti alla FDA tramite NDA (abbreviazione di new drug application), una procedura molto comune nel mio lavoro. |
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L'obiettivo principale del prodotto durante lo sviluppo di questa formulazione è quello di soddisfare tutti gli attributi qualitativi critici, tra cui la dissoluzione nel tempo, al ???. |
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Prendiamoci un minuto e vediamo... impariamo qualcosa in più sui test di dissoluzione e perché sono importanti. |
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Quando assumiamo un farmaco, ciò che accade nel corpo umano è che la forma farmaceutica solida rilascia il principio attivo, che viene poi elaborato... e poi eliminato dall'organismo a una certa velocità. Questo è dimostrato dagli studi clinici. |
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Che si verifica un picco quando nel sangue è presente la massima quantità di farmaco, per quanto tempo questo picco si mantiene e l'eventuale calo del farmaco nel flusso sanguigno quando viene espulso dall'organismo. |
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I metodi di laboratorio che vengono utilizzati per monitorare la qualità del prodotto, non hanno lo stesso meccanismo, ma cercano di replicarlo il più possibile |
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al corpo umano. Esistono molteplici tecniche utilizzate, tuttavia tutte...tutte in genere comportano il rilascio del principio attivo del farmaco |
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nei media, e questo viene misurato come percentuale della dose totale. Nelle formule a rilascio prolungato, utilizzano scienziati della formulazione, utilizzano materiali e |
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metodi di elaborazione per presupporre che una quantità specifica di farmaco venga rilasciata abbastanza rapidamente da essere efficace, con il rilascio lento richiesto nel tempo per mantenere il livello del farmaco in rapporto alla velocità di escrezione. |
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Ora che conosciamo i test di dissoluzione, possiamo dare un'occhiata ai metodi che abbiamo utilizzato in precedenza per analizzare questi dati di dissoluzione. |
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Profilo di similarità... similarità dei profili, cioè... che è stato ottenuto rappresentando graficamente i risultati medi dei lotti candidati rispetto al prodotto. Solitamente utilizziamo due metodi. Il primo è il criterio di similarità F2, |
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che viene utilizzato per calcolare la somma delle differenze quadrate della percentuale rilasciata nei media di più...per più punti temporali. |
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In genere gli scienziati si affidano ai loro principi e alla loro esperienza per creare lotti di prova che si spera siano simili all'obiettivo, quindi si tratta di un metodo basato sul tentativo e sulla sperimentazione. |
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In questo metodo un valore pari a 50, o superiore a 50, è desiderabile per indicare che i lotti...i lotti sono, al massimo, più o meno il 10% diversi dal profilo target negli stessi punti temporali. |
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Il secondo approccio che utilizziamo è un approccio più avanzato, nato dall'applicazione della qualità tramite la progettazione nell'industria farmaceutica. Si tratta di un modello multivariato dei minimi quadrati, derivato da esperimenti progettati. Quindi, |
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come forse saprai, i metodi dei minimi quadrati creano un'equazione per come ogni input...input influenza l'output di dissoluzione |
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per intervalli di tempo designati. Quindi, per le formule a rilascio prolungato, in genere consideriamo intervalli di un'ora, due ore, sei ore e infine 12 ore. |
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Il profiler di previsione disponibile in JMP fornisce la funzionalità per determinare le impostazioni di input per ottenere il confronto dei risultati migliori per tutti i punti temporali della soluzione. |
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La domanda ora è: se abbiamo queste capacità, perché stiamo prendendo in considerazione questo nuovo approccio? |
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Il problema con questi metodi che abbiamo oggi è che le prove di similarità F2 e i minimi quadrati multivariati, entrambi metodi che trattano il |
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punti temporali del profilo di dissoluzione come output indipendenti e sappiamo che il rilascio di quelli a un'ora influenzerà anche i risultati nei punti temporali successivi. |
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Ecco perché abbiamo bisogno di un nuovo approccio e, in secondo luogo, del DOE funzionale, che tratterà tutti i punti temporali come punti temporali dipendenti ed è una tecnica estremamente robusta e facile da usare per ottimizzare rapidamente il nostro profilo di dissoluzione target con poche risorse. |
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Vorrei mostrarvi brevemente un esempio di progetto di sviluppo che utilizza il metodo di regressione multivariata dei minimi quadrati. Quindi, come potete vedere in questa tabella dati, questo è... questo è stato un DOE creato per un progetto, e abbiamo 12 |
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lotti (12 lotti?) 12 lotti qui. Il primo, la forza di compressione principale, il polimero A e B lì, questi sono i tre fattori di input, e |
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diversi punti temporali a 60 minuti, 120 minuti, 240 e 360. Abbiamo tutti i punti temporali qui. E, se guardiamo l'adattamento dei minimi quadrati qui, puoi vedere che i nostri effetti principali e l'interazione sono tutti piuttosto significativi e se scorri verso il basso fino a |
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alla fine del report, vedrai un profiler di previsione... dove ti darà... dove abbiamo tutte le impostazioni... abbiamo già impostato degli obiettivi, cosa vogliamo e possiamo massimizzare il nostro |
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desiderabilità e ti fornirà un'impostazione che ti mostrerà che questa è l'impostazione desiderata di cui hai bisogno per ottenere il profilo desiderato o una corrispondenza con l'obiettivo, |
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Se vuoi dirlo. Quindi questo è ciò che otteniamo con il metodo dei minimi quadrati. Il mio ex collega, Rob Lievense, vi mostrerà il DOE funzionale, che crediamo sia un modo... molto migliore per ottimizzare la formulazione o il processo. |
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Grazie AJ. Hai fatto davvero un ottimo lavoro nello spiegare tutto il lavoro che abbiamo svolto per passare a una cultura di qualità attraverso la progettazione e arrivare ai modelli multivariati. |
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Ora siamo pronti per il passo successivo. Mi chiamo Rob Lievense e sono un ingegnere di sistema senior presso JMP, ma ho lavorato nel settore farmaceutico per oltre 10 anni e ho scritto un libro su QbD e sull'utilizzo di JMP. |
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Voglio quindi illustrarvi l'argomento dell'esplorazione dei dati funzionali, in particolare dei dati funzionali utilizzando un DOE. |
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Funziona molto bene per i dati di dissoluzione. |
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Per l'analisi funzionale dei dati, abbiamo bisogno di una tabella in formato stacked, che funziona meglio. Quindi ho una colonna dei minuti, ho la dissolvenza per i sei campioni in ogni punto temporale, ho il batch e ho i miei input di processo. |
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Ora quello che voglio fare è dare un'occhiata a questo per primo |
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come dissoluzione in minuti. Quindi una delle cose che posso vedere è: ecco il mio obiettivo, ecco tutte le cose che sto provando con la mia sperimentazione. Diventa davvero ovvio che |
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Si tratta di curve dipendenti. Qualunque cosa accada nei primi punti temporali influenza i punti temporali successivi, quindi è davvero assurdo cercare di modellare questo fenomeno semplicemente inserendo i punti temporali e trattandoli come indipendenti. |
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In questo modo possiamo utilizzare una maggiore quantità di dati provenienti dall'apparato. |
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Ciò ci aiuta a sviluppare la funzione più robusta: più pull abbiamo, meglio sarà. |
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Quindi eseguirò qui la mia esplorazione dei dati funzionali. |
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Abbiamo |
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la quantità disciolta. |
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Dobbiamo inserire ciò che abbiamo in X, se non è in ordine... ordine di riga, ma ho minuti, lo inserisco lì. |
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Batch è il nostro ID sperimentale. |
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E poi questi input che cambiano come parte del nostro DOE, li inseriremo come variabili supplementari. |
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JMP analizza i dati di riepilogo. Possiamo vedere che la funzione media presenta questo tipo di rilascio nel tempo, il che per me ha perfettamente senso. |
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Vedo anche che ho molta variabilità, in un certo senso |
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Intervallo di tempo compreso tra 60 e 120 minuti, il che è abbastanza comune. |
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E ho una certa capacità di ripulire i miei dati, ma so che sono dati piuttosto solidi, quindi non ho intenzione di giocarci. Quello che devo fare è dire a JMP qual è il mio target, e il mio target è il drop elencato come riferimento. |
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Ora sono pronto per eseguire un modello. |
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Sono disponibili vari modelli, ma io ho utilizzato b-spline con molti dati di dissoluzione e sembra funzionare molto, molto bene. |
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Ciò che JMP farà è trovare la migliore corrispondenza statistica in assoluto. |
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Questo non ha alcun senso per i miei dati, so che la mia concentrazione di droga nei media |
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cresce nel tempo. Non è mai calato, quindi avere questi punti di flesso all'interno delle sezioni in cui ho scomposto questa funzione non ha senso. Tutte queste aree sono nodi, ed è così che scomponiamo una funzione complessa in più parti, per poter avere un'idea migliore di come modellarla. |
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Beh, posso risolvere questo problema. So che cubico e quadratico non hanno senso, e so che sei nodi funzioneranno benissimo, quindi ci metto dentro anche quello. Posso metterne quanti ne voglio. |
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Ora JMP mi fornisce ancora quei nove nodi. Ho bisogno di una certa competenza in materia. Credo di poterlo fare in sei. Vedo che non guadagno molto in termini di adattamento del modello andando oltre i sei. |
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Ma voglio una saturazione sufficiente in quest'area inferiore, perché è qui che potrebbe verificarsi il dumping della dose. È qui che sono davvero interessato a determinare |
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se ne ho una quantità efficace nel sangue. Quindi imposterò quell'aggiornamento. |
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Ora, questa non è poi così bella. Ci riproverò. |
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Bene, quindi ho trovato una soluzione molto ragionevole per questa configurazione e ho messo i miei punti esattamente dove volevo. E ci do un'occhiata, e la cosa ha molto senso. |
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Ora, ciò che JMP ha fatto matematicamente è stato osservare che per questa funzione media c'è un tasso iniziale di incremento elevato, che rappresenta l'83% della spiegazione della forma di questa curva, ovvero cosa modifica la forma di questa curva, se vogliamo. |
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E vedo anche che c'è un'influenza di circa il 15% dovuta a un calo. E posso dirti che questo è probabilmente dovuto ai polimeri; ho polimeri ad azione rapida e lenta, quindi ha perfettamente senso. |
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E poi ne abbiamo un altro che forse è un'analisi molto approfondita. |
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Ora possiamo giocare un po' con questo se vogliamo, ma lascerò solo le tre funzioni proprie. |
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Questa è la mia analisi dei dati funzionali: il profilo di previsione che otteniamo è espresso in termini di componenti principali funzionali, il che può essere un po' difficile da interpretare. Andiamo avanti e lanceremo il DOE funzionale. |
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Quando lo facciamo, possiamo vedere che i nostri input sono ora gli input del processo, quindi possiamo vedere come i cambiamenti a questi input hanno un effetto sulla nostra dissoluzione. |
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Ma quello che vogliamo fare è trovare le impostazioni migliori. Quindi possiamo entrare nell'ottimizzazione e chiedere a JMP di massimizzare. E JMP farà proprio questo. |
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troverà il minimo assoluto dell'errore integrato dal RLD target. Questa sarà la previsione più vicina in assoluto al nostro target. |
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Possiamo vedere che abbiamo una forza di compressione di circa 1.800, circa il 12% di polimero A e circa il 4% di polimero B. |
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E mentre li spostiamo in punti diversi, possiamo vedere |
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qual è la differenza rispetto all'obiettivo, quindi questo ha circa 1,54 per 60 minuti. |
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E a 120, scende a -1,2. |
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A 240, arriviamo a -0,7. Questo ci dà un'idea di quanto siamo lontani, indipendentemente da dove ci troviamo sulla curva. |
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È il momento di un confronto diretto. |
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Poiché abbiamo più punti nel nostro DOE funzionale, useremo questo profiler per simulare, perché non ho la possibilità di creare batch, ma questa sarà la stima più precisa possibile. |
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Nel simulatore possiamo semplicemente regolare |
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per tenere conto di ciò che possiamo vedere accadere nei controllori della pressa, per quanto riguarda la quantità di variazione che vediamo nella forza di compressione principale, e possiamo regolare alcune variazioni nel polimero A e nel polimero B. |
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Una volta fatto ciò, |
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possiamo eseguire cinque prove con le impostazioni FDOE ottimali e possiamo eseguire cinque prove con le impostazioni ottimali dei minimi quadrati, e vediamo come si confrontano. |
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Le simulazioni ci hanno permesso di confrontare cosa è probabile che accada quando eseguiamo alcune prove di conferma. |
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E quello che vediamo è che le impostazioni mostrate per il modello dei minimi quadrati, che presuppongono l'indipendenza, non sono in realtà quelle di cui abbiamo bisogno. Abbiamo un certo errore. Non otteniamo una curva il più possibile vicina all'obiettivo. |
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Utilizziamo l'FDOE, le nostre esecuzioni ottimali sono molto, molto vicine alla curva e puoi vedere che la nostra compressione principale, i nostri polimeri sono parecchio diversi tra quei due risultati. |
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Grazie, Rob, per averlo spiegato. Ci sono alcune considerazioni che dobbiamo tenere a mente quando utilizziamo questi metodi. Prima di tutto, un |
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piano di misurazione che dovrebbe essere...deve essere stabilito con il team analitico o il team di laboratorio per garantire che ci siano abbastanza prelievi |
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dei media per creare un profilo iniziale realistico. E quando parliamo di profilo iniziale, intendiamo prima dei 90 minuti circa. |
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In secondo luogo, l'accuratezza e la precisione dell'apparato, che devono essere stabilite per conoscere il limite inferiore, poiché quantità molto piccole di mezzo potrebbero non essere misurate con precisione. |
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E il terzo è la variazione dei risultati entro i punti temporali, che deve essere definita alta variabilità se è superiore al 10%, perché potrebbe richiedere altri metodi. |
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Ora che abbiamo stabilito questo metodo per i passaggi successivi, vorremmo stabilire un criterio di accettazione. |
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Abbiamo scoperto che l'errore del modello di...per il DOE funzionale sembra essere maggiore nei punti temporali precedenti. |
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Ciò potrebbe essere dovuto alla bassa percentuale disciolta e al rapido tasso di aumento, che determinano un'elevata variabilità. |
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E l'entità dell'errore del modello è fondamentale per stabilire i criteri di accettazione. È probabile che vi sia un contributo cumulativo degli FPC. |
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basso...troppo basso per un uso pratico e l'errore integrato dal target potrebbe fornire una prova di accettazione. |
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E l'ultimo, la creazione di una somma dei quadrati per la differenza rispetto al target di punti temporali importanti, che potrebbe consentire la similarità F2 utilizzata per l'accettazione. Tuttavia, sono necessari ulteriori studi per esplorare questo concetto. |
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Bene, grazie mille per essere qui con noi e speriamo che questo discorso, questo approccio, vi sia utile nel vostro lavoro. |
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E saremo in attesa di domande in diretta, ma siamo molto interessati al vostro feedback su questo metodo, in particolare a eventuali idee su come stabilire criteri di accettazione. |
