756783_de-DE

liliconcom

Eine neue Lösung zur Auflösung: Modellierung der Arzneimittelauflösung mit funktionellem DOE (2021-US-30MP-916)

Amanjot Kaur, Statistiker, Perrigo
Rob Lievense, leitender Systemingenieur, JMP

Formulierungswissenschaftler investieren viel Zeit in die Entwicklung einer Formulierung mit verlängerter Wirkstofffreisetzung, die den Freisetzungszielen des Arzneimittels entspricht. Bei Generika (ANDA) besteht das Hauptziel darin, kritische Qualitätsmerkmale (einschließlich der zeitlichen Auflösung) mit dem Referenzarzneimittel (RLD) abzugleichen. Dieses Dokument veranschaulicht, wie funktionale DOE eine äußerst robuste und benutzerfreundliche Technik ist, um mit weniger Ressourcen schnell ein gewünschtes Auflösungsprofil zu erreichen.

Während der Entwicklung werden im Laufe der Zeit Daten zur Freisetzung gesammelt. Um die Auswirkungen der Formulierungs-/Prozessvariablen auf die Produktleistung zu verstehen, sind detaillierte Analysen erforderlich. Regressionsmodelle für bestimmte Zeitpunkte (z. B. 1, 2, 6 und 12 Stunden) wurden üblicherweise verwendet, um die Freisetzungsreaktionen mit den Formulierungs-/Prozessvariablen zu korrelieren. Solche Analysen verletzen jedoch die Annahme der Unabhängigkeit der Reaktionen. Es besteht ein großer Bedarf an robusten statistischen Werkzeugen, um die erforderlichen Eingabeebenen zu bestimmen, um ein möglichst ähnliches Profil des Entwicklungsprodukts wie das Referenzarzneimittel zu erhalten. Die funktionale Versuchsplanung (DOE) in JMP zur Modellfreisetzung ist ein neues und wichtiges Werkzeug für die Verwendung in einem Arzneimittelentwicklungsprogramm.

Automatisch generiertes Transkript ...

Lautsprecher	Transkript
Bill Worley	oder.
	Ist.
	Es ist.
	Vielen Dank, dass Sie heute eingeschaltet haben, um Robs und meine Discovery-Präsentation anzuschauen. Heute diskutieren wir über das Thema „Ein neuer Entschluss zur Auflösung“,
	Dabei handelt es sich um die Modellierung von Daten zur Arzneimittelauflösung mithilfe funktionaler Versuchsplanung. Zunächst möchte ich mich vorstellen. Mein Name ist Amanjot Kaur. Ich bin Statistikerin bei der Perrigo Company.
	Und mein Co-Autor, der hier mit mir spricht, ist Rob Lievense. Zunächst sprechen wir über... Ich gebe Ihnen eine kleine Einführung in das Thema, das wir heute besprechen.
	Anschließend folgt eine Einführung in den Auflösungstest und seine Bedeutung. Anschließend besprechen und vergleichen wir die bisherigen Methoden, die wir verwendet haben.
	um die beste Eingabe zu finden, die dem Zielauflösungsprofil entspricht, und sie mit dem funktionalen DOE zu vergleichen, das jetzt in JMP Pro verfügbar ist.
	Wie ich bereits erwähnte, arbeite ich als Statistiker bei Perrigo, einem sehr, sehr guten Pharmaunternehmen, das einen großen Marktanteil bei rezeptfreien Medikamenten und Generika hat.
	Wir beschäftigen uns regelmäßig mit festen Darreichungsformen, aus denen neue Produkte entwickelt werden.
	Die Formulierungswissenschaftler dieser Pharmaunternehmen investieren viel Zeit und Mühe in den Versuch, eine Kandidatenformulierung zu finden, die dem Zielauflösungsprofil einer verlängerten Freisetzung entspricht.
	Tabletten. Heutzutage sind Tabletten mit verlängerter Wirkstofffreisetzung wirklich ... sie sind mehr ...
	mehr gefragt, im Vergleich zu Tabletten mit sofortiger Freisetzung, wie Sie auf dieser Folie sehen können, dass Sie bei der Einnahme einer Tablette mit sofortiger Freisetzung in 24 Stunden
	acht bis zehn Tabletten, und im Vergleich zu Tabletten mit verlängerter Wirkstofffreisetzung nehmen Sie innerhalb von 24 Stunden nur zwei Tabletten ein. Daher sind Tabletten mit verlängerter Wirkstofffreisetzung den Tabletten mit sofortiger Wirkstofffreisetzung vorzuziehen.
	Tabletten mit Wirkstofffreisetzung. Wenn ich von einem angestrebten Freisetzungsprofil spreche, kann es sich um ein derzeit auf dem Markt erhältliches Medikament handeln, das als orales oder Referenzmedikament bezeichnet wird, oder um eine Charge, die für klinische Studien verwendet wird, auch als Biocharge bezeichnet.
	Und die Daten, die während der Formulierungsentwicklung von Generika gesammelt werden, werden alle im Rahmen einer NDA (abgekürzt für New Drug Application) der FDA vorgelegt, was in meiner Arbeit ganz normal ist.
	Das wichtigste primäre Produktziel bei der Entwicklung dieser Formulierung besteht darin, alle kritischen Qualitätsmerkmale, einschließlich der Auflösung im Laufe der Zeit, an die ??? anzupassen.
	Nehmen wir uns also eine Minute Zeit und erfahren Sie etwas über Auflösungstests und warum sie wichtig sind.
	Wenn wir Medikamente einnehmen, passiert im menschlichen Körper Folgendes: Die feste Darreichungsform setzt den Wirkstoff frei und wird mit einer bestimmten Geschwindigkeit aus dem Körper ausgeschieden. Dies wird in klinischen Studien gezeigt.
	Dass ein Spitzenwert erreicht wird, wenn die maximale Menge des Medikaments im Blut vorhanden ist, wie lange dieser anhält und wie der Medikamentenspiegel im Blutkreislauf schließlich abnimmt, wenn es aus dem Körper ausgeschieden wird.
	Die Labormethoden, die zur Überwachung der Produktqualität eingesetzt werden, haben zwar nicht den gleichen Mechanismus, versuchen aber, so viel wie möglich zu replizieren.
	zum menschlichen Körper. Und es gibt mehrere Techniken, die verwendet werden, aber alle... alle beinhalten typischerweise die Freisetzung des Wirkstoffs
	in Medien, und das wird als Prozentsatz der Gesamtdosis gemessen. In den Formeln mit verlängerter Freisetzung nutzen sie Formulierungswissenschaftler, sie nutzen Materialien und
	Verarbeitungsmethoden gehen davon aus, dass eine bestimmte Menge des Arzneimittels schnell genug freigesetzt wird, um wirksam zu sein, wobei die langsame Freisetzung über einen bestimmten Zeitraum erforderlich ist, um den Arzneimittelspiegel im Vergleich zur Ausscheidungsrate aufrechtzuerhalten.
	Nachdem wir nun etwas über Auflösungstests wissen, können wir uns die Methoden ansehen, die wir zuvor zur Analyse dieser Auflösungsdaten verwendet haben.
	Ähnlichkeitsprofil... die Ähnlichkeit von Profilen, d. h.... dies wurde durch die grafische Darstellung der Durchschnittsergebnisse von Kandidatenchargen mit dem Produkt erreicht. Wir verwenden normalerweise zwei Methoden. Die erste ist das F2-Ähnlichkeitskriterium.
	Dies wird verwendet, um die Summe der quadratischen Differenzen der in Medien freigesetzten Prozente für mehrere Zeitpunkte zu ermitteln.
	Wissenschaftler verlassen sich normalerweise auf ihre Prinzipien und Erfahrungen, um Versuchschargen zu erstellen, die hoffentlich dem Ziel ähneln. Es handelt sich also um eine Versuch-und-Versuch-Methode.
	Bei dieser Methode ist ein Wert von 50 oder höher wünschenswert, um anzuzeigen, dass die Chargen zu den gleichen Zeitpunkten höchstens plus oder minus 10 % vom Zielprofil abweichen.
	Der zweite Ansatz, den wir verwenden, ist ein fortgeschrittener Ansatz, der durch die Nutzung von Quality by Design in der Pharmaindustrie entstanden ist. Dabei handelt es sich um ein multivariates Kleinste-Quadrate-Modell, das aus geplanten Experimenten stammt. Also,
	Wie Sie vielleicht wissen, erstellen kleinste Quadrate-Methoden eine Gleichung, die zeigt, wie jeder Input...Input den Auflösungsoutput beeinflusst
	für festgelegte Zeitpunkte. Bei Formeln mit verlängerter Freisetzung betrachten wir normalerweise eine Zeitfreigabe von einer Stunde, zwei Stunden, sechs Stunden und dann 12 Stunden.
	Der in JMP verfügbare Vorhersageprofiler bietet die Funktionalität zum Bestimmen der Eingabeeinstellungen, um den Vergleich der besten Ergebnisse für alle Lösungszeitpunkte zu erhalten.
	Die Frage ist nun: Wenn wir über diese Fähigkeiten verfügen, warum verfolgen wir dann den neuen Ansatz?
	Das Problem mit diesen Methoden, die wir heute haben, ist, dass F2-Ähnlichkeitsversuche und multivariate kleinste Quadrate, beide Methoden, sie behandeln die
	Zeitpunkte des Auflösungsprofils als unabhängige Ergebnisse, und wir wissen, dass die Freigabe dieser Ergebnisse nach einer Stunde auch die Ergebnisse zu den späteren Zeitpunkten beeinflussen wird.
	Aus diesem Grund benötigen wir einen neuen Ansatz und zweitens das funktionale DOE. Es behandelt alle Zeitpunkte als abhängige Zeitpunkte und ist eine äußerst robuste und einfach anzuwendende Technik, mit der wir unser Zielauflösungsprofil schnell und mit nur wenigen Ressourcen optimieren können.
	Lassen Sie mich Ihnen kurz ein Beispiel eines Entwicklungsprojekts mit der Methode der multivariaten Kleinstquadrate-Regression zeigen. Wie Sie hier in dieser Datentabelle sehen können, handelt es sich um ein DOE, das für ein Projekt erstellt wurde. Wir haben 12
	Chargen (12 Chargen?) 12 Chargen hier drin. Die erste, die Hauptkompressionskraft, Polymer A und B dort, das sind die drei Eingangsfaktoren, und
	verschiedene Zeitpunkte bei 60 Minuten, 120 Minuten, 240 und 360 Minuten. Wir haben alle Zeitpunkte hier. Und wenn wir uns die Kleinstquadrate-Anpassung hier ansehen, können Sie sehen, dass unsere Haupteffekte und Interaktionen alle ziemlich signifikant sind. Wenn Sie einfach nach unten scrollen zum
	Am Ende des Berichts sehen Sie einen Vorhersage-Profiler, der Ihnen alle Einstellungen liefert. Wir haben bereits Ziele festgelegt, was wir wollen und wir können unsere
	Erwünschtheit und es wird Ihnen eine Einstellung angezeigt, die Ihnen zeigt, dass dies die gewünschte Einstellung ist, die Sie benötigen, um Ihr gewünschtes Profil oder eine Übereinstimmung mit dem Ziel zu erhalten,
	sozusagen. Das ist also das Ergebnis der kleinsten Quadrate-Anpassung. Mein ehemaliger Kollege Rob Lievense wird Ihnen die funktionale Versuchsplanung (DOE) zeigen, die unserer Meinung nach eine viel bessere Möglichkeit zur Optimierung der Formulierung oder des Prozesses darstellt.
	Danke, AJ. Du hast die ganze Arbeit, die wir in die Umstellung auf eine Quality-by-Design-Kultur und die Entwicklung multivariater Modelle gesteckt haben, wirklich gut erklärt.
	Jetzt sind wir bereit für den nächsten Schritt. Ich heiße Rob Lievense und bin leitender Systemingenieur bei JMP. Ich war zuvor über 10 Jahre in der Pharmaindustrie tätig und habe ein Buch über QbD und die Verwendung von JMP geschrieben.
	Ich möchte Ihnen also dieses Thema der funktionalen Datenexploration zeigen, insbesondere funktionale Daten mithilfe eines DOE.
	Dies funktioniert sehr gut für Auflösungsdaten.
	Für die funktionale Datenanalyse benötigen wir die Tabelle in gestapelter Form. Das funktioniert am besten. Ich habe also eine Minutenspalte, die Auflösung der sechs Proben zu jedem Zeitpunkt, den Stapel und meine Prozesseingaben.
	Nun möchte ich mir zunächst Folgendes ansehen.
	als Auflösung in Minuten. Eines der Dinge, die ich sehe, ist, hier ist mein Ziel, hier sind alle Dinge, die ich mit meinen Experimenten versuche. Es wird wirklich offensichtlich, dass
	Dies sind abhängige Kurven. Was auch immer zu frühen Zeitpunkten geschieht, hat Einfluss auf spätere Zeitpunkte. Daher ist es wirklich unsinnig, dies zu modellieren, indem man die Zeitpunkte einfach heranzieht und sie als unabhängig behandelt.
	Auf diese Weise können wir mehr Daten nutzen, die vom Gerät kommen.
	Dies hilft uns, die robusteste Funktion zu entwickeln. Je mehr Pulls wir haben, desto besser wird sie.
	Also werde ich hier meine funktionale Datenerkundung durchführen.
	Wir haben
	die aufgelöste Menge.
	Wir müssen das einfügen, was wir über X haben. Wenn es nicht in der richtigen Reihenfolge ist ... Zeilenreihenfolge, aber ich habe Minuten, ich werde es dort einfügen.
	Batch ist unsere experimentelle ID.
	Und dann werden wir diese Eingaben, die sich als Teil unseres DOE ändern, als zusätzliche Variablen einfügen.
	JMP betrachtet die Zusammenfassungsdaten. Wir können sehen, dass die Durchschnittsfunktion diese Art der Freigabe im Laufe der Zeit darstellt, was für mich absolut Sinn ergibt.
	Ich sehe auch, dass ich eine große Variabilität habe, in der Art,
	Zeitrahmen von 60 bis 120 Minuten, was ziemlich üblich ist.
	Und ich habe einige Möglichkeiten, meine Daten zu bereinigen, aber ich weiß zufällig, dass diese Daten ziemlich solide sind, also werde ich damit nicht herumspielen. Was ich tun muss, ist, JMP mitzuteilen, was mein Ziel ist, und mein Ziel ist mein Referenzlisten-Drop.
	Jetzt bin ich bereit, ein Modell auszuführen.
	Es stehen verschiedene Modelle zur Verfügung, aber ich habe B-Splines mit vielen Auflösungsdaten verwendet und es scheint sehr, sehr gut zu funktionieren.
	JMP wird die absolut beste statistische Anpassung finden.
	Das ergibt keinen Sinn für meine Daten, ich weiß, dass meine Konzentration des Medikaments in den Medien
	wächst mit der Zeit. Es ist nie gefallen, daher sind diese Wendepunkte in den Abschnitten, in denen ich diese Funktion auseinandergenommen habe, sinnlos. Alle diese Bereiche sind Knoten, und so zerlegen wir eine komplexe Funktion in mehrere Teile, um eine bessere Vorstellung von ihrer Modellierung zu bekommen.
	Nun, ich kann das beheben. Ich weiß, dass kubisch und quadratisch einfach keinen Sinn ergeben, und ich weiß zufällig, dass sechs Knoten ganz gut funktionieren werden, also werde ich das da reinwerfen. Ich kann so viele einfügen, wie ich will.
	JMP liefert mir immer noch diese neun Knoten. Ich brauche hier etwas Fachwissen. Ich denke, ich schaffe das in sechs Knoten. Ich sehe, dass ich mit mehr als sechs Knoten nicht viel an Modellanpassung erreiche.
	Ich möchte aber eine ausreichende Sättigung in diesem unteren Bereich, da hier eine Dosisdumping-Situation auftreten kann. Hier möchte ich unbedingt herausfinden,
	wenn ich eine wirksame Menge im Blutkreislauf habe. Also werde ich dieses Update einstellen.
	Das ist jetzt nicht so toll. Ich werde es noch einmal versuchen.
	Okay, ich habe also eine sehr gute Passform für dieses Setup und meine Punkte sind genau dort, wo ich sie haben möchte. Und wenn ich mir das anschaue, ergibt das sehr viel Sinn.
	JMP hat nun mathematisch herausgefunden, dass es für diese Durchschnittsfunktion eine frühe hohe Steigerungsrate gibt. Das sind 83 % der Erklärung für die Form dieser Kurve, also dafür, was die Form dieser Kurve verändert, wenn Sie so wollen.
	Und ich sehe auch, dass ein Einbruch einen Einfluss von etwa 15 % hat. Und ich kann Ihnen sagen, dass dies wahrscheinlich auf die Polymere zurückzuführen ist. Ich habe schnell und langsam wirkende Polymere, also macht das absolut Sinn.
	Und dann haben wir noch einen weiteren, der vielleicht ein sehr tiefer Einblick ist.
	Jetzt können wir damit herumspielen, wenn wir wollen, aber ich werde es einfach bei den drei Eigenfunktionen belassen.
	Dies ist meine funktionale Datenanalyse. Das Vorhersageprofil, das wir erhalten, wird in Form der funktionalen Hauptkomponenten ausgedrückt, die etwas schwierig zu interpretieren sein können. Wir machen weiter und starten das funktionale DOE.
	Wenn wir das tun, können wir sehen, dass unsere Eingaben nun die Eingaben für den Prozess sind, sodass wir sehen können, wie sich Änderungen an diesen Eingaben auf unsere Auflösung auswirken.
	Aber wir wollen die besten Einstellungen finden. Wir können also in die Optimierung gehen und JMP bitten, zu maximieren. Und was JMP tun wird
	ist, dass es das absolute Minimum des integrierten Fehlers vom Ziel-RLD findet. Das wird die Vorhersage sein, die unserem Ziel am nächsten kommt.
	Wir können sehen, dass wir eine Kompressionskraft von etwa 1.800 haben, etwa 12 % Polymer A und etwa 4 % Polymer B.
	Und wenn wir diese an verschiedene Punkte verschieben, können wir sehen
	wie groß die Differenz zum Zielwert ist, dieser hier hat also etwa 1,54 für 60 Minuten.
	Und bei 120 sinkt er auf minus 1,2.
	Bei 240 erreichen wir einen Wert von -0,7. So bekommen Sie eine Vorstellung davon, wie weit wir danebenliegen, unabhängig davon, wo wir uns auf der Kurve befinden.
	Es ist Zeit für einen direkten Vergleich.
	Da wir in unserem funktionalen DOE mehr Punkte haben, werden wir diesen Profiler zur Simulation verwenden, da ich nicht in der Lage bin, Batches zu erstellen. Dies wird jedoch die beste Schätzung sein, die wir erreichen können.
	Im Simulator können wir einfach anpassen
	um zu berücksichtigen, was wir in den Pressensteuerungen sehen, was die Abweichungen bei der Hauptkompressionskraft betrifft, und wir können einige Abweichungen bei Polymer A und Polymer B ausgleichen.
	Sobald wir das getan haben,
	Wir können fünf Läufe mit den optimalen FDOE-Einstellungen und fünf Läufe mit den optimalen Kleinstquadrate-Einstellungen durchführen und sehen, wie sie im Vergleich abschneiden.
	Die Simulationen ermöglichten es uns, zu vergleichen, was wahrscheinlich passieren wird, wenn wir einige Bestätigungsläufe durchführen.
	Und wir sehen, dass die für das Kleinste-Quadrate-Modell angezeigten Einstellungen, die Unabhängigkeit voraussetzen, nicht die Einstellungen sind, die wir benötigen. Wir haben eine gewisse Verzerrung. Wir erhalten keine Kurve, die dem Ziel so nahe kommt, wie wir es erreichen könnten.
	Wir verwenden das FDOE, unsere optimalen Läufe liegen sehr, sehr nahe an der Kurve und Sie können sehen, dass unsere Hauptkompression, unsere Polymere, zwischen diesen beiden Ergebnissen ziemlich unterschiedlich sind.
	Vielen Dank, Rob, für die Erklärung. Es gibt einige Überlegungen, die wir bei der Verwendung dieser Methoden berücksichtigen müssen. Zunächst einmal:
	Messplan, der... muss mit dem analytischen Team oder dem Laborteam erstellt werden, um sicherzustellen, dass es genügend frühe Pulls gibt
	von Medien, um ein realistisches frühes Profil zu erstellen. Und wenn wir frühes Profil sagen, meinen wir vor etwa 90 Minuten.
	Und zweitens die Genauigkeit und Präzision des Geräts, die zur Ermittlung der Untergrenze erforderlich ist, da sehr kleine Medienmengen möglicherweise nicht genau gemessen werden können.
	Und der dritte Punkt ist die Variation der Ergebnisse innerhalb der Zeitpunkte. Diese muss als hohe Variabilität bezeichnet werden, wenn sie mehr als 10 % beträgt, da hierfür möglicherweise andere Methoden erforderlich sind.
	Nachdem wir diese Methode für die nächsten Schritte etabliert haben, möchten wir nun ein Akzeptanzkriterium festlegen.
	Wir haben festgestellt, dass der Modellfehler von ... für das funktionale DOE zu den früheren Zeitpunkten größer zu sein scheint.
	Dies kann auf den geringen Prozentsatz gelöster Stoffe und die schnelle Zunahme zurückzuführen sein, die die hohe Variabilität verursachen.
	Und die Höhe des Modellfehlers ist entscheidend für die Festlegung von Akzeptanzkriterien. Es gibt wahrscheinlich einen kumulativen Beitrag von FPCs
	niedrig ... zu niedrig für den praktischen Einsatz und der integrierte Fehler vom Ziel könnte ein Beweis für die Akzeptanz sein.
	Und schließlich die Erstellung einer Summe der Quadrate für die Differenz wichtiger Zeitpunkte vom Ziel, die eine für die Akzeptanz verwendete F2-Ähnlichkeit ermöglichen könnte. Zur Erforschung dieses Konzepts ist jedoch noch einiges an Arbeit erforderlich.
	Vielen Dank, dass Sie bei uns waren. Wir hoffen, dass Ihnen dieser Vortrag und dieser Ansatz bei Ihrer Arbeit von Nutzen sein werden.
	Und wir werden für Live-Fragen da sein, sind aber sehr an Ihrem Feedback zu dieser Methode interessiert, insbesondere an Ideen zur Festlegung von Akzeptanzkriterien.

Erweiterte statistische ModellierungGrundlegende Datenanalyse und -modellierungKonsumenten- und MarktforschungDatenzusammenführung und -bereinigungDatenexploration und -visualisierungVersuchsplanungMassenanpassungPrädiktive Modellierung und maschinelles LernenQualitäts- und ProzesstechnikZuverlässigkeitsanalyse