| Conférencier |
Transcription |
| Bill Worley |
ou. |
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Est. |
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C'est. |
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Merci beaucoup d'avoir suivi aujourd'hui la présentation Discovery de Rob et moi. Aujourd'hui, nous abordons le sujet suivant : une nouvelle résolution de se dissoudre. |
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Il s'agit de modéliser les données de résolution des médicaments à l'aide d'un plan d'expériences fonctionnel. Tout d'abord, permettez-moi de me présenter. Je m'appelle Amanjot Kaur et je suis statisticienne chez Perrigo Company. |
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Et mon coauteur, qui m'accompagne ici, est Rob Lievense. Tout d'abord, nous allons parler… Je vais vous donner une brève introduction au sujet que nous abordons aujourd'hui. |
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Nous présenterons ensuite les tests de dissolution et leur importance. Nous discuterons ensuite et comparerons les méthodes précédemment utilisées. |
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pour trouver la meilleure entrée correspondant au profil de dissolution cible et la comparer avec le DOE fonctionnel désormais disponible dans JMP Pro. |
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Comme je l'ai mentionné, je travaille comme statisticien chez Perrigo, qui est une société pharmaceutique et qui est très, très bonne... qui détient une part importante... une part de marché des médicaments en vente libre et des médicaments génériques. |
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Nous traitons régulièrement des formes posologiques solides qui sont développées en nouveaux produits. |
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Les scientifiques en formulation de ces sociétés pharmaceutiques consacrent beaucoup de temps et d'efforts à tenter de trouver une formulation candidate correspondant au profil de dissolution cible d'une libération prolongée. |
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Comprimés. De nos jours, les comprimés à libération prolongée sont vraiment… ils sont plus… |
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plus demandé, par rapport à la libération immédiate, comme vous pouvez le voir sur cette diapositive, que si vous prenez un comprimé à libération immédiate, vous êtes dans les 24 heures, vous prendrez |
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Huit à dix comprimés, et contrairement aux comprimés à libération prolongée, vous n'en prendrez que deux en 24 heures. Les comprimés à libération prolongée sont donc préférables aux comprimés à libération immédiate. |
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Comprimés à libération prolongée. Lorsque je parle de profil de dissolution cible, il peut s'agir d'un médicament actuellement commercialisé, appelé médicament à libération prolongée ou médicament de référence, ou d'un lot utilisé pour une étude clinique, également appelé « lot biologique ». |
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Et les données collectées lors du développement de la formulation des produits génériques sont toutes soumises à la FDA dans le cadre d'une NDA (abréviation de new drug application), ce qui est très courant dans mon travail. |
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L'objectif principal du produit au cours du développement de cette formulation est de faire correspondre tous les attributs de qualité critiques, y compris la dissolution au fil du temps au ???. |
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Prenons donc une minute pour voir... apprenons un peu plus sur les tests de dissolution et pourquoi ils sont importants. |
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Lorsque nous prenons un médicament, le corps humain libère le principe actif sous forme solide, qui est ensuite éliminé à une vitesse donnée. Ceci est démontré par des études cliniques. |
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Un pic se produit lorsque la quantité maximale de médicament est présente dans le sang, la durée pendant laquelle ce pic se maintient et le déclin éventuel du médicament dans la circulation sanguine lorsqu'il est excrété hors du corps. |
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Les méthodes de laboratoire utilisées pour contrôler la qualité du produit n'ont pas le même mécanisme, mais elles tentent de se reproduire autant que possible. |
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au corps humain. De nombreuses techniques sont utilisées, mais toutes impliquent généralement la libération du principe actif. |
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dans les milieux, et cela est mesuré en pourcentage de la dose totale. Dans les formules à libération prolongée, ils font appel à des scientifiques en formulation, ils utilisent des matériaux et |
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Les méthodes de traitement supposent qu'une quantité spécifique de médicament est libérée suffisamment rapidement pour être efficace, la libération lente étant nécessaire au fil du temps pour maintenir le niveau de médicament par rapport au taux d'excrétion. |
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Maintenant que nous connaissons les tests de dissolution, nous pouvons maintenant examiner les méthodes que nous avons utilisées précédemment pour analyser ces données de dissolution. |
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Profil de similarité… similarité des profils… obtenue en traçant les résultats moyens des lots candidats par rapport au produit. Nous utilisons généralement deux méthodes. La première est le critère de similarité F2. |
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qui est utilisé pour compiler la somme des différences carrées de pourcentage libéré dans les médias de plusieurs... pour plusieurs points dans le temps. |
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Les scientifiques s'appuient généralement sur leurs principes et leur expérience pour créer des lots d'essai qui, espérons-le, seront similaires à la cible, c'est donc une méthode d'essai. |
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Dans cette méthode, une valeur de 50, ou supérieure à 50, est souhaitable pour indiquer que les lots... les lots sont, au plus, plus ou moins 10 % différents du profil cible aux mêmes points temporels. |
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La deuxième approche que nous utilisons est plus avancée, issue de l'application de la qualité dès la conception dans l'industrie pharmaceutique. Il s'agit du modèle des moindres carrés multivariés, issu des expériences planifiées. Ainsi, |
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comme vous le savez peut-être, les méthodes des moindres carrés créent une équation expliquant comment chaque entrée influence la sortie de dissolution |
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Pour des durées déterminées. Ainsi, pour les formules à libération prolongée, nous envisageons généralement une libération d'une heure, deux heures, six heures, puis douze heures. |
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Le profileur de prédiction disponible dans JMP fournit la fonctionnalité permettant de déterminer les paramètres d'entrée pour obtenir la comparaison des meilleurs résultats pour tous les points de temps de solution. |
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La question est donc maintenant : si nous avons ces capacités, pourquoi envisageons-nous cette nouvelle approche ? |
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Le problème avec ces méthodes que nous avons aujourd'hui est que les essais de similarité F2 et les moindres carrés multivariés, deux méthodes qui traitent le |
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les points temporels du profil de dissolution en tant que sorties indépendantes, et nous savons que la libération de ceux-ci à une heure donnée affectera également les résultats aux points temporels ultérieurs. |
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C'est pourquoi nous avons besoin d'une nouvelle approche et, deuxièmement, du DOE fonctionnel, qui traitera tous les points temporels comme des points temporels dépendants, et c'est une technique extrêmement robuste et facile à utiliser pour optimiser rapidement notre profil de dissolution cible avec seulement peu de ressources. |
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Permettez-moi de vous montrer rapidement un exemple de projet de développement utilisant la méthode des moindres carrés multivariés. Comme vous pouvez le voir dans ce tableau de données, il s'agit d'un plan d'expérience (DOE) créé pour un projet, et nous en avons 12. |
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Lots (12 lots ?) 12 lots ici. Le premier, la force de compression principale, les polymères A et B ici, ce sont les trois facteurs d'entrée, et |
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Différents points temporels à 60, 120, 240 et 360 minutes. Nous avons tous les points temporels ici. Si nous examinons l'ajustement des moindres carrés ici, vous pouvez voir que nos principaux effets et interactions sont tous assez significatifs. Si vous faites défiler la page vers le bas, |
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à la fin du rapport, vous verrez un profileur de prédiction qui vous donnera...où nous avons tous les paramètres...nous avons déjà défini des objectifs, ce que nous voulons et nous pouvons maximiser notre |
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désirabilité et il vous donnera un paramètre vous indiquant qu'il s'agit du paramètre souhaité dont vous avez besoin pour obtenir le profil souhaité ou une correspondance avec la cible, |
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Si vous le souhaitez. Voici donc ce que nous obtenons avec l'ajustement des moindres carrés. Mon ancien collègue, Rob Lievense, vous présentera un plan d'expérience fonctionnel, qui, selon nous, est une bien meilleure façon d'optimiser la formulation ou le procédé. |
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Merci AJ. Vous avez très bien expliqué tout le travail que nous avons accompli pour passer à une culture de la qualité par la conception et arriver aux modèles multivariés. |
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Nous sommes maintenant prêts pour l'étape suivante. Je m'appelle Rob Lievense et je suis ingénieur système senior chez JMP. J'ai travaillé dans l'industrie pharmaceutique pendant plus de 10 ans et j'ai écrit un livre sur la QbD et l'utilisation de JMP. |
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Je souhaite donc vous montrer ce sujet de l’exploration des données fonctionnelles, en particulier les données fonctionnelles à l’aide d’un DOE. |
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Cela fonctionne très bien pour les données de dissolution. |
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Pour l'analyse des données fonctionnelles, nous avons besoin d'un tableau empilé, ce qui est optimal. J'ai donc une colonne de minutes, la décomposition des six échantillons à chaque instant, le lot et les entrées de processus. |
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Maintenant, ce que je vais vouloir faire, c'est jeter un oeil à cela en premier |
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comme une dissolution en quelques minutes. Donc, une des choses que je vois, c'est : voici mon objectif, voici tout ce que j'essaie avec mes expérimentations. Il devient vraiment évident que |
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Ce sont des courbes dépendantes. Tout ce qui se passe aux premiers instants influence les instants ultérieurs ; il est donc absurde de tenter de modéliser cela en intégrant simplement les instants et en les traitant comme indépendants. |
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Nous pouvons ainsi exploiter davantage de données provenant de l’appareil. |
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Cela nous aide à développer la fonction la plus robuste ; plus nous avons de tirages, mieux ce sera. |
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Je vais donc exécuter mon exploration de données fonctionnelles ici. |
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Nous avons |
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la quantité dissoute. |
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Nous devons mettre ce que nous avons sur X, si ce n'est pas dans l'ordre... l'ordre des lignes, mais j'ai quelques minutes, je vais le mettre là-dedans. |
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Le lot est notre identifiant expérimental. |
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Et puis ces entrées qui changent dans le cadre de notre DOE, nous allons les insérer comme variables supplémentaires. |
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JMP analyse les données récapitulatives. Nous constatons que la fonction moyenne correspond à ce type de publication au fil du temps, ce qui me semble parfaitement logique. |
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Je peux aussi voir que j'ai beaucoup de variabilité, en quelque sorte dans ce sens |
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Durée de 60 à 120 minutes, ce qui est assez courant. |
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J'ai la possibilité de nettoyer mes données, mais je sais qu'elles sont assez fiables, donc je ne vais pas m'en mêler. Ce que je dois faire, c'est indiquer à JMP quelle est ma cible, et cette cible est la référence que j'ai déposée. |
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Maintenant, je suis prêt à exécuter un modèle. |
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Il existe différents modèles disponibles, mais j'ai utilisé des b-splines avec beaucoup de données de dissolution, et cela semble fonctionner très, très bien. |
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Ce que JMP va faire, c'est qu'il va trouver le meilleur ajustement statistique absolu. |
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Cela n'a aucun sens par rapport à mes données, je sais que ma concentration de drogue dans les médias |
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Elle croît avec le temps. Elle n'a jamais diminué, donc la présence de ces points d'inflexion dans les sections où j'ai décortiqué cette fonction n'a aucun sens. Toutes ces zones sont des nœuds, et c'est ainsi que nous décomposons une fonction complexe en plusieurs parties, pour mieux la modéliser. |
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Bon, je peux arranger ça. Je sais que les nombres cubique et quadratique n'ont aucun sens, et je sais que six nœuds fonctionneront plutôt bien, alors je vais les ajouter. Je peux en mettre autant que je veux. |
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JMP me donne toujours ces neuf nœuds. Il me faut une certaine expertise du sujet. Je pense pouvoir le faire en six nœuds. Je constate que je n'améliore pas beaucoup l'ajustement du modèle en allant au-delà de six nœuds. |
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Mais je souhaite une saturation suffisante dans cette zone inférieure, car c'est là que la décharge de dose peut se produire. C'est là que je souhaite vraiment déterminer |
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Si j'en ai une quantité efficace dans le sang, je vais donc mettre à jour cette information. |
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Celui-là n'est pas terrible. Je vais réessayer. |
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Très bien, j'obtiens un ajustement très raisonnable pour cette configuration et mes points sont exactement là où je les souhaite. J'y jette un œil, et c'est très logique. |
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Ce que JMP a fait mathématiquement, c'est qu'il voit pour cette fonction moyenne, qu'il y a un taux d'augmentation élevé au début, ce qui représente 83 % de l'explication de la forme de cette courbe, ce qui change la forme de cette courbe, si vous voulez. |
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Je constate également une influence d'environ 15 % en cas de baisse de la pression artérielle. Je peux vous dire que cela est probablement dû aux polymères ; j'ai des polymères à action rapide et d'autres à action lente, donc c'est tout à fait logique. |
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Et puis nous en avons un autre qui est peut-être une plongée très profonde. |
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Nous pouvons maintenant jouer avec cela si nous le souhaitons, mais je vais simplement laisser cela avec les trois fonctions propres. |
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Voici mon analyse des données fonctionnelles : le profil de prédiction obtenu est exprimé en composantes principales fonctionnelles, ce qui peut être difficile à interpréter. Nous allons maintenant lancer le DOE fonctionnel. |
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Nous faisons cela, nous pouvons voir que nos entrées sont désormais les entrées du processus, nous pouvons donc voir comment les changements apportés à ces entrées ont un effet sur notre dissolution. |
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Mais ce que nous voulons, c'est trouver les meilleurs paramètres. Nous pouvons donc passer à l'optimisation et demander à JMP de maximiser. Et voici ce que JMP va faire. |
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Il va trouver le minimum absolu de l'erreur intégrée du RLD cible. Ce sera la prédiction la plus proche de notre cible. |
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Nous pouvons voir que nous avons environ 1 800 forces de compression, environ 12 % de polymère A et environ 4 % de polymère B. |
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Et lorsque nous les déplaçons vers différents points, nous pouvons voir |
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quelle est la différence avec la cible, donc celle-ci a environ 1,54 pendant 60 minutes. |
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Et à 120, il tombe à moins 1,2. |
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À 240, on atteint -0,7. Cela donne donc une idée de notre écart, quelle que soit notre position sur la courbe. |
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Il est temps de faire une comparaison directe. |
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Étant donné que nous avons plus de points dans notre DOE fonctionnel, nous allons utiliser ce profileur pour simuler car je n'ai pas la possibilité de créer des lots, mais ce sera l'estimation la plus proche que nous puissions obtenir. |
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Dans le simulateur, nous pouvons simplement ajuster |
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pour tenir compte de ce que nous pouvons voir se produire dans les contrôleurs de presse, en ce qui concerne la quantité de variation que nous voyons dans la force de compression principale, et nous pouvons ajuster certaines variations dans le polymère A et le polymère B. |
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Une fois que nous aurons fait cela, |
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nous pouvons exécuter cinq exécutions avec les paramètres FDOE qui sont optimaux et nous pouvons exécuter cinq exécutions avec les paramètres optimaux des moindres carrés, et voyons comment ils se comparent. |
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Les simulations nous ont permis de comparer ce qui est susceptible de se produire lorsque nous effectuons des exécutions de confirmation. |
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Or, les paramètres affichés pour le modèle des moindres carrés, qui supposent l'indépendance, ne sont pas ceux dont nous avons besoin. Il existe un biais. La courbe n'est pas aussi proche de la cible que possible. |
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Nous utilisons le FDOE, nos courses optimales sont très, très proches de la courbe et vous pouvez voir que notre compression principale, nos polymères sont assez différents entre ces deux résultats. |
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Merci, Rob, pour cette explication. Il y a donc quelques points à prendre en compte lorsque nous utilisons ces méthodes. Tout d'abord, |
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plan de mesure qui devrait être...doit être établi avec l'équipe d'analyse ou l'équipe de laboratoire pour garantir qu'il y ait suffisamment de tirages précoces |
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des médias pour créer un profil précoce réaliste. Et quand on parle de profil précoce, on parle d'avant 90 minutes environ. |
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Et deuxièmement, la précision et l'exactitude de l'appareil, qui doivent être établies pour connaître la limite inférieure car de très petites quantités de milieu peuvent ne pas être mesurées avec précision. |
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Et le troisième est la variation des résultats au sein des points temporels, qui doit être connue sous le nom de variabilité élevée si elle est supérieure à 10 % au départ, car cela peut nécessiter d'autres méthodes. |
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Alors, maintenant que nous avons établi cette méthode pour les prochaines étapes, nous aimerions établir des critères d’acceptation. |
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Nous avons constaté que l’erreur du modèle de... pour le DOE fonctionnel semble être plus grande aux premiers points temporels. |
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Cela peut être dû au faible pourcentage dissous et au taux d’augmentation rapide, ce qui crée une grande variabilité. |
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L'ampleur de l'erreur du modèle est essentielle à l'établissement des critères d'acceptation. Il existe probablement une contribution cumulative des FPC. |
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faible... trop faible pour une utilisation pratique et l'erreur intégrée de la cible pourrait fournir une preuve d'acceptation. |
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Enfin, la dernière étape consiste à créer une somme des carrés de la différence par rapport à la cible des points temporels importants, ce qui pourrait permettre d'utiliser la similarité F2 pour l'acceptation. Cependant, des travaux supplémentaires sont nécessaires pour explorer ce concept. |
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Eh bien, merci beaucoup de vous joindre à nous et nous espérons que cette discussion, cette approche vous sera utile dans votre travail. |
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Et nous allons rester à l'écoute des questions en direct, mais nous sommes très intéressés par vos commentaires sur cette méthode, en particulier par vos idées sur la manière d'établir des critères d'acceptation. |
