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Vermeiden Sie Zeitverschwendung bei der Untersuchung falscher Effekte (2021-EU-30MP-771)

Jose Goncalves, Upstream-Wissenschaftler, Abteilung Prozessforschung und -entwicklung, Oxford Biomedica
Rebecca Clarke, Upstream Senior Scientist, Abteilung Prozessforschung und -entwicklung, Oxford Biomedica
George Pamenter, Downstream-Prozess-F&E-Wissenschaftler, Oxford Biomedica
Thomas Chippendale, leitender Upstream-Wissenschaftler, Abteilung Prozessforschung und -entwicklung, Oxford Biomedica

Bei Oxford Biomedica wurde in den letzten Jahren ein deutliches Wachstum bei der Generierung von Zellkultur-Bioprozessdaten beobachtet. Dieser Anstieg der Datenerfassung ist nicht nur auf intensive Prozessentwicklung und Charakterisierungsstudien zurückzuführen, sondern auch auf die Integration von Hochdurchsatz-Produktionssystemen. Während eines Zellkulturprozesses werden zahlreiche Online- und Offline-Prozessparameter aufgezeichnet. Aufgrund der Komplexität biologischer Systeme besteht eine der größten Herausforderungen jedoch darin, authentische Faktoren zu identifizieren, die die Prozessleistung oder den Produktertrag beeinflussen können. Die Holdback-Validierung wird häufig eingesetzt, um Überanpassungen und die Einbeziehung nicht authentischer Terme in ein Modell zu vermeiden. Die Verwendung einer einzigen Validierungssäule ist jedoch möglicherweise nicht effektiv für die Vorhersage des besten Modells. Diese Präsentation zeigt, wie die Neuanpassung von Modellen mithilfe mehrerer Validierungssäulen die Identifizierung des einfachsten und am häufigsten vorkommenden Modells ermöglicht. Für die Analyse wurden Daten aus 67 Bioreaktor-Produktionsläufen mit 20 potenziellen Prädiktoren verwendet. Mit der Simulationsfunktion in JMP® Pro wurden 100 Validierungssäulen zufällig generiert.

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Lautsprecher	Transkript
Rebecca Clarke	Okay, hallo zusammen. Mein Name ist Rebecca und heute sind Jose und George bei mir. Heute sprechen wir mit Ihnen darüber, wie wir die Validierungsmethoden von JMP Pro nutzen, um keine Zeit mehr mit der Untersuchung falscher Effekte zu verschwenden.
	Ich möchte Ihnen zunächst unser Unternehmen und unsere Tätigkeit vorstellen. Wir arbeiten für Oxford Biomedica.
	Wir sind Pioniere im Bereich der Gen- und Zelltherapie und nehmen eine führende Position in der Forschung, Entwicklung und Bioverarbeitung lentiviraler Vektoren ein.
	Wir verfügen über mehr als 20 Jahre Erfahrung auf diesem Gebiet. Wir waren das erste Unternehmen, das Menschen mit einer lentiviralen Vektor(?)-basierten Therapie behandelte. Einige der
	Die lokalen Partner, mit denen wir zusammenarbeiten, sind hier unten rechts aufgeführt. Wir arbeiten beispielsweise mit Novartis, Sonofi, Boehringer Ingelheim und Orchard Therapeutics zusammen. Zu den Erkrankungen, die wir behandeln, zählen unter anderem Krebs, Erkrankungen des zentralen Nervensystems und Mukoviszidose, um nur einige zu nennen.
	Deshalb beteiligte sich auch Oxford Biomedia im letzten Jahr am Kampf gegen COVID-19, als wir dem britischen Impfstoffkonsortium beitraten.
	Das Konsortium wurde vom Jenner Institute der Universität Oxford geleitet und hatte das Ziel, schnell einen Impfstoffkandidaten gegen COVID-19 zu entwickeln.
	Durch den Beitritt zu diesem Konsortium ermöglichte Oxford Biomedica die Ausweitung der Impfstoffproduktion, indem es dem Konsortium Zugang zu unseren hochmodernen Produktionsanlagen gewährte. Im Anschluss daran unterzeichneten wir einen klinischen und kommerziellen Liefervertrag mit AstraZeneca.
	Mit dieser Vereinbarung haben wir uns verpflichtet, den COVID-19-Impfstoff von AstraZeneca zu liefern, sollte er sich in den klinischen Studien als erfolgreich erweisen. Wie Sie sicher alle wissen, war der Impfstoff tatsächlich erfolgreich, und Oxford Biologica produziert den COVID-19-Impfstoff bis heute.
	Daher möchte ich auch nur kurz die Prozesse vorstellen, die wir hier und dann bei OXB verwenden.
	Ein Bioprozess ist also ein Prozess, der eine lebende Zelle oder deren Bestandteile nutzt, um ein gewünschtes Produkt zu erhalten.
	Ein Beispiel für einen solchen Prozess wäre die Gärung alkoholischer Getränke.
	Bei diesem Prozess ist die Hefe die lebende Komponente. Sie und alle anderen Zutaten, die zum Bierbrauen benötigt werden, werden in einen Bioreaktor gegeben, wo die Hefe eine chemische Reaktion namens Gärung einleitet. Während der Gärung wird Glukose in Ethanol umgewandelt.
	Und wenn diese Fermentationsreaktion abgeschlossen ist, wird der Inhalt des Bioreaktors geerntet und durch Filtration gereinigt. Als Endprodukt bleibt dann das Bier übrig.
	Der Prozess, den wir hier bei Oxford Biomedica anwenden, ähnelt der Fermentation. Die lebenden Komponenten unseres Prozesses sind
	Zellkulturen, also mit den Bioreaktoren, die wir in Zellkulturen geben, und auch die anderen Komponenten, die zur Herstellung der lentiviralen Faktoren erforderlich sind.
	Am Ende dieses Produktionsprozesses wird der Inhalt des Bioreaktors zur Weiterverarbeitung weitergeleitet, wo das Produkt gereinigt und anschließend in Flaschen abgefüllt und zur Verwendung bei Patienten versandt wird.
	Diese Folie zeigt den Lebenszyklus der Arzneimittelentwicklung. Ganz unten links befindet sich die Forschungsphase.
	In dieser Phase identifizieren wir Zielgene oder Proteine, die für Krankheitsmechanismen wichtig sind.
	Und wir entwickeln auch Medikamente gegen diese Ziele und zeigen, ob das Medikament die Krankheit erfolgreich bekämpft.
	Und dann, ganz am Ende des Lebenszyklus, haben wir die kommerzielle Herstellung, bei der das Medikament für die Anwendung bei Patienten hergestellt und in Flaschen abgefüllt wird.
	Unsere Gruppe, die Prozess-, Forschungs- und Entwicklungsgruppe, sitzt zwischen diesen beiden Phasen. Unsere Aufgabe ist es, den Produktionsprozess zu entwerfen, zu optimieren und zu skalieren.
	und wir bringen Arzneimittel vom Forschungslabor in die Produktion. Zu unseren Verfahren gehören unter anderem Schüttelkolben im kleinen Maßstab, und wir arbeiten mit Bioreaktoren bis hin zu 50 Litern.
	Wie Sie sich vorstellen können, generieren wir im Laufe unserer Arbeit eine Menge Daten und die Bioreaktoren haben viele Eingabeparameter, die wir überwachen und optimieren müssen.
	Angesichts der schieren Menge der von uns generierten Daten ist es ziemlich schwierig zu erkennen, auf welche Parameter wir uns bei unserer Optimierung konzentrieren sollten.
	Und allein schon aufgrund der schieren Anzahl an Parametern, mit denen wir arbeiten müssen, ist es für uns wirtschaftlich nicht rentabel, jeden einzelnen Parameter einzeln zu optimieren. Daher setzen wir an diesem Punkt auf statistische Modellierung.
	Und wir verwenden die Modelle, um die Liste der potenziellen Parameter, die wir optimieren sollten, einzugrenzen.
	Und obwohl diese Modelle nützlich sind, erzeugen wir bei unserer Arbeit eine Menge zufälliges Rauschen. Dies liegt an der lebendigen Natur der Bioverarbeitung, sodass keine zwei Kulturen gleich sind.
	Dieses zufällige Rauschen wird offensichtlich in unsere statistischen Modelle integriert und kann dazu führen, dass wir bei unseren Optimierungsexperimenten Zeit mit der Betrachtung nicht echter Effekte verschwenden.
	Aus diesem Grund haben wir uns für JMP Pro entschieden, insbesondere für die Validierungsfunktionen.
	Dies wird uns hoffentlich dabei helfen, die Liste der Parameter, die wir betrachten werden, weiter einzugrenzen, die nicht-echten Effekte aus den Modellen zu entfernen und auch
	um zu vermeiden, dass wir unsere Modelle überanpassen. Ich übergebe jetzt an Jose, der Ihnen die gesamte Methode zur Datenvalidierung erklären wird.
José Gonçalves	Also, mein Name ist Jose, und ich werde über die gesamte Optimierungsmethode sprechen. Es handelt sich um ein Modellierungstool, das nur in JMP Pro verfügbar ist. Wir wollten herausfinden, wie es bei OXB eingesetzt werden kann.
	Ich habe gesehen, wie nützlich es sein könnte
	an OXB zur Modellierung von Bioprozessdaten. Wie Rebecca sagte,
	Wir verwenden diese Steritank(?)-Reaktoren in unserem Prozess und im Grunde züchten wir Zellen in diesen Bioreaktoren und produzieren diese viralen Vektoren, die unsere
	Hauptprodukt. Es ist das, was wir maximieren und modellieren wollen. Dies ist also tatsächlich unsere Antwortvariable.
	Und Bioreaktoren erfordern viele Steuereingaben und produzieren während eines Produktionsprozesses eine Menge Daten. Daher ist es wichtig, ein Werkzeug zu haben, das dabei hilft, festzustellen, welche Eingaben und Ausgaben einer Untersuchung würdig sind.
	Dies wäre für uns von großem Wert. Wir könnten dadurch Zeit sparen, Ressourcen freisetzen und Prozessuntersuchungen gezielter durchführen.
	Bevor wir also mit dem Modellaufbau begannen, mussten wir zunächst so viele Daten wie möglich aus historischen Stapeln sammeln.
	Diese Daten geben uns Hinweise darauf, wie unser Produktionsprozess abläuft. Auffälligkeiten in den Daten können auf eine negative Auswirkung auf unsere Vektortiter hindeuten. Hier auf der linken Seite sehen Sie:
	Wir haben die Daten von 20 Variablen gesammelt, leider konnten wir die tatsächlichen Namen der Variablen nicht anzeigen und mussten die Daten anonymisieren.
	Wir listen sie hier von X1 bis X20 auf. Da unser Prozess recht dynamisch ist, können wir den Grad der Kolinearität zwischen den Prädiktoren nicht erwarten.
	Zusammenfassend verfügen wir über einen Datensatz, der 20 Variablen oder 20 Kandidatenprädiktoren für unser Modell enthält, und wir haben die Daten aus 67 historischen Batches gesammelt.
	Da dies Teil der JMP Pro-Testversion war, dachten wir, es wäre eine gute Idee, zu Beginn das Standard-JMP zum Erstellen des Modells zu verwenden und es dann als Vergleich mit einem anderen Modell zu verwenden, das mit der Hold-Out-Formulierungsmethode erstellt wurde.
	Um das Modell ohne die Validierungsmethode zu erstellen, verwenden wir die Standard-Modellierungsplattform JMP und
	Wir haben uns hier für das Response-Surface-Modell entschieden, da wir alle Haupteffekte, Interaktionsterme und Quadratterme in das Modell einbeziehen wollten. Und hier, bei der Persönlichkeit, haben wir uns für eine schrittweise Progression entschieden. Hier auf der rechten Seite:
	Wir verfügen über das Bedienfeld für die schrittweise Regression und verwenden die Abbruchregel als Schwellenwert für unseren P-Wert. Die übrigen Parameter haben wir also auf den Standardwerten belassen.
	Und nach der schrittweisen Regression war dies das endgültige Modell, das generiert wurde.
	Sie sehen also, dass wir acht Terme im Modell haben, von denen sieben tatsächlich signifikant sind. Ich möchte Ihre Aufmerksamkeit nur auf die ersten drei Faktoren lenken, da sie in unserem Modell hochsignifikant sind.
	sehr wichtig in ein paar Folien, wenn ich zeigen werde
	die Ergebnisse ... die Ergebnisse
	Wenn wir uns der Hold-Out-Validierungsmethode nähern, ist das alte Modell hier signifikant und kann etwa 44 % der Variation in unserem Datensatz erklären.
	Das war sozusagen unser erster Ansatz.
	Wir waren mit diesem ersten generierten Modell zufrieden, wollten aber mehr über die Validierungsmethoden erfahren.
	Da die Untersuchung aller dieser Prädiktoren einen erheblichen Zeit- und Laboraufwand erfordern würde, wählten wir als Nächstes diesen Ansatz.
	Hier ist also ein Überblick darüber, wie diese Holdout-Validierungsmethode funktioniert.
	Im Wesentlichen haben wir unseren Datensatz und dieser wird zufällig in zwei Gruppen aufgeteilt. Auf der linken Seite befinden sich also 70 % der Daten
	wird sein, es wird einem Trainingssatz zugewiesen, also dem Datenanteil, der ausschließlich zum Erstellen des Modells verwendet wird.
	Und hier auf der rechten Seite haben wir 30 % der Daten, die wir einem Validierungssatz zuordnen werden. Dies ist der Anteil der Daten, der verwendet wird
	unseren Modellbildungsprozess zu stoppen, wenn dieses R² des Validierungssatzes sein Maximum erreicht. Hier unten,
	Wir können sehen, dies ist ein Screenshot der schrittweisen Regressionsplattform, die im Wesentlichen dieselbe ist wie die, die wir zuvor verwendet haben, aber es gab eine Stoppregel, die zeigt, dass dies so ist:
	das maximale Validierungs-R-Quadrat anstelle unseres p-Wert-Schwellenwerts. Und hier, diese Grafik unten, zeigt
	wir haben hier den Trainingssatz und den Validierungssatz, der als „ausgeschlossen“ gekennzeichnet ist.
	Und wie Sie sehen können, ist der Trainingssatz, wenn wir beginnen, Terme in das Modell einzugeben,
	weil wir hier diese Regel haben, diese Vorwärtsrichtungsregel, beginnen wir mit null Termen im Modell und fügen dann schrittweise Terme zum Modell hinzu.
	Wenn wir anfangen, diese Terme hinzuzufügen, steigt das R-Quadrat ziemlich schnell an, bis wir fünf Terme im Modell haben, und danach gibt es keine große Verbesserung des R-Quadrats mehr
	Wenn wir anfangen, immer mehr Begriffe hinzuzufügen, ist es wichtig, was mit dem Validierungssatz passiert.
	weil dies mit unserer Stoppregel zusammenhängt. Was also passiert, ist im Wesentlichen dasselbe, wenn wir Terme in das Modell einfügen.
	Das R-Quadrat steigt ziemlich schnell an, bis wir das maximale R-Quadrat erreichen, und danach sinkt das R-Quadrat, wenn wir immer mehr Terme hinzufügen.
	Und genau das macht dieser Validierungssatz: Wir wollen diesen Validierungssatz verwenden, um den Modellbildungsprozess in diesem Stadium zu stoppen, damit wir alle diese Begriffe hier einschließen können, die die meisten Variationen in unserem Datensatz erklären und vermeiden
	Die Einbeziehung all dieser Begriffe in das Modell kann zu einer Überanpassung des Modells führen oder sie sind möglicherweise überhaupt nicht echt.
	Nach der schrittweisen Regression war dies das endgültige Modell, das generiert wurde. Wie Sie sehen, reduzierten sich die signifikanten Terme von acht oder sieben auf nur drei. Wie Sie sich erinnern, waren diese Terme hier hochsignifikant, wenn wir die
	die Hold-Out-Validierungsmethode und daher scheinen sie hier überhaupt nicht von Bedeutung zu sein.
	Und tatsächlich kann dieses Modell nur etwa 4 % der Variation in unserem Datensatz erklären.
	Und das war ziemlich... wir dachten, das wäre eine ziemlich dramatische Verringerung der Anzahl der Terme im Modell und wir begannen zu denken, okay, vielleicht hatten wir ein bisschen Pech mit dem Validierungssatz, der für generiert wurde
	für den Aufbau dieses speziellen Modells und wir dachten, wir... Eines der großartigen Dinge in JMP Pro ist, dass wir diese verallgemeinerte Regressionsplattform verwenden können, die im Wesentlichen... die Ausgabe ist im Wesentlichen gleich wie bei einer schrittweisen Regression, aber in diesem
	Mit einer verallgemeinerten Regressionsplattform können wir diese Simulationsfunktion nutzen. Im Grunde genommen führt sie das Modell immer wieder aus, so oft wir wollen.
	Und dann verwenden Sie es für jedes generierte Modell. Es verwendet einen anderen Validierungssatz. Das war also der Ansatz, den wir als Nächstes gewählt haben.
	Und weil
	Wir konnten nicht alle von uns generierten Modelle auflisten. Im Grunde haben wir nur versucht, 100 Modelle zu generieren oder 100 Modellsimulationen durchzuführen. Daher konnten wir sie hier nicht alle auflisten.
	Und wir wollten die Ergebnisse folgendermaßen zusammenfassen: Wir haben versucht zu zählen, wie oft ein bestimmter Faktor nach diesen 100 Simulationen zur Aufnahme in das Modell ausgewählt wurde.
	Und genau das zeigt diese Grafik hier. Rechts...links
	Wir haben nur... das sind nur die Parameterschätzungen. Das ist gut, um die Streuung der Daten zu beobachten. Und hier,
	Wie Sie sehen, haben wir X13 und X8. Diese Interaktionsterme waren tatsächlich signifikant, als wir diese Methode nicht verwendeten. Nehmen wir beispielsweise X13, das nur 46 Mal erfasst wurde.
	in das Modell aufgenommen werden oder 46% der Zeit in das Modell aufgenommen werden, und so, das ist eine ziemlich niedrige Zahl, wie wir erwartet hatten, da
	Diese Faktoren waren hier sehr bedeutsam, als wir diese Methode nicht verwendeten.
	Die Schlussfolgerung, die wir zur Verwendung der Hold-Out-Validierungsmethode ziehen, ist, dass es definitiv ein gutes Werkzeug für Wissenschaftler ist, insbesondere wenn wir Modelle erstellen und
	Wir haben diese Variablen, die sich als signifikant herausstellen, und sie passen nicht ganz in unser wissenschaftliches Verständnis. Eine weitere Schlussfolgerung, die wir ziehen, ist, dass
	Speziell für diese Studie können wir davon ausgehen, dass die untersuchten Prozessattribute unsere Vektortiter nicht signifikant beeinflussen. Ich übergebe jetzt an George. Er wird über die Autovalidierung sprechen.
George Pamenter	Hallo zusammen, mein Name ist George. Ich arbeite in der Reinigungsgruppe hier bei Oxford Biomedica. Ich werde ein wenig über diese Autovalidierung sprechen.
	Die Methode, die uns von JMP zur Verfügung gestellt wurde, und ihre spezifische Anwendung in der Versuchsplanung, beispielsweise bei der Datenstrukturierung. Ich werde kurz darüber sprechen, wie wir diese Methodik genutzt haben, um eine Variable aus einem Optimierungsmodell der viralen Vektorreinigung zu entfernen.
	Okay, also zunächst ein paar Hintergrundinformationen zur Reinigung viraler Vektoren für diejenigen, die es noch nicht wissen.
	Im Wesentlichen erhalten wir dieses Zellkulturmaterial aus den Bioreaktoren.
	Und dieses Material ist ziemlich grob, es umfasst also für unsere Therapie sehr interessante virale Vektoren, und dazu kommen Tausende anderer Arten, kontaminierende Arten.
	Und dabei kann es sich um alles Mögliche handeln, von unerwünschten Proteinen bis hin zu bakterieller DNA oder manchmal sogar um unwirksame Viren.
	Das Ziel der Reinigung besteht also darin, unser reines virales Vektorprodukt von all diesen verschiedenen Verunreinigungen zu trennen.
	Dies können jedoch unglaublich komplizierte Prozesse sein, die Chromatographie oder enzymatische Behandlungen beinhalten und deren Leistung von einer Reihe verschiedener Faktoren beeinflusst wird. Deshalb benötigen wir eine Methode, um effizient die besten Bedingungen für die höchste Reinheit auszuwählen.
	Und wir nutzen hierfür häufig die Versuchsplanung. Diese Versuchsplanung ist in der gesamten Bioprozessentwicklung üblich.
	Wir verwenden sie im Wesentlichen zum Screening, zur Optimierung und zur vollständigen Charakterisierung unserer Bioprozesse.
	Im Wesentlichen steigt der Umfang unserer Experimente, während wir uns im Zeitrahmen der Arzneimittelentwicklung in Richtung kommerzieller Herstellung bewegen.
	Tatsächlich sinkt die Zahl der Experimente, die wir durchführen können, und je näher wir einem kommerziellen Produkt kommen, desto schwieriger wird es für uns, Dinge zu ändern.
	Deshalb müssen wir in der Lage sein, schon früh im Entwicklungsverlauf kluge Entscheidungen zu treffen. Und das erreichen wir durch
	Entwicklung effektiver Modelle. Wenn wir also frühzeitig über ein effektives Modell verfügen, gibt uns das die Gewissheit, die besten Bedingungen für unseren Verfahrensablauf gewählt zu haben.
	Ich werde nun detailliert beschreiben, wie wir diese Autovalidierungstechnologie an einem konkreten Beispiel eingesetzt haben. Wir haben das Response Surface Design von Experimenten durchgeführt.
	bei einem Reinigungsschritt für virale Vektoren. Auch hier können wir die tatsächlichen Daten nicht mit Ihnen teilen, aber wir mussten sie hier normalisieren.
	Dies war also ein dreifaktorieller Designraum und unsere Ausgabe- oder Antwortvariable von Interesse ist dieser Verunreinigungsgrad. Dieser Verunreinigungsgrad könnte also die Menge an kontaminierendem DNA-Protein sein, etwas in dieser Art.
	Das Ziel bestand also darin, diese Modelle auf den geringstmöglichen Verunreinigungsgrad zu optimieren.
	Und so sahen unsere JMP-Setups zunächst aus: Es gibt drei Eingabevariablen und diese Antwortverunreinigung.
	Also haben wir zunächst einige Modelle erstellt und dabei die Plattform für schrittweise Regression und auch die Lasso-Regression verwendet, die eine Funktion von JMP Pro war.
	Und tatsächlich waren wir am Anfang ziemlich zufrieden mit dem, was wir sahen, also haben wir ziemlich viele der Daten erklärt.
	Wir schienen es ganz gut zu erklären und begannen, die Variablen auftauchen zu sehen, die wir erwartet hatten.
	Aber es gab eine Variable, die uns etwas unsicherer machte, und das war diese X1 X3-Interaktion, die ich hier hervorgehoben habe.
	Wenn Sie Ihre Aufmerksamkeit auf die obere rechte Seite des Bildschirms richten, können Sie sehen, dass sich dieses X1-Profil je nach
	der Wert von X3, also bei niedrigen Werten von X3 haben wir ehrlich gesagt diese Art von gar keinem wirklichen Effekt, und bei hohen Werten von X3 haben wir diese Art von positiver Korrelation.
	Und das hat uns wirklich verwirrt und ein wenig beunruhigt, weil diese X1 X3-Interaktion nicht wirklich mit dem übereinstimmte, was wir wissenschaftlich verstehen.
	Das hat uns ein wenig verwirrt und wir fragten uns auch ein wenig, ob unsere Modelle die Daten, die wir gesehen hatten, wirklich richtig erklären konnten.
	Es hatte auch erhebliche Auswirkungen auf die Prozessentwicklung in der realen Welt, da diese X3-Variable tatsächlich bekannt war
	einiges ändern. Die Analogie, die ich hier verwenden würde, wäre, dass wir eine Medikamentendosierung für zwei Medikamente entwickeln würden, also X1 und X2,
	Und wir fanden heraus, dass die Dosierung tatsächlich vom Alter des Patienten abhängt, sagen wir X3. Das ist etwas, das man wirklich genauer untersuchen und charakterisieren muss. Die Erforschung dieser Wechselwirkung hätte also tatsächlich erhebliche zusätzliche Experimentierkosten und auch Zeit erfordert.
	Wir wollten dazu eine Validierungsmethode anwenden und haben unsere Kollegen bei JMP konsultiert.
	und sie sagten uns im Wesentlichen, dass es leider nicht wirklich möglich sei, diese Holdout-Validierung auf das Design der Datenstruktur des Experiments anzuwenden.
	Und der Grund dafür ist, wie Sie sich vorstellen können, dass ich 70 % eines Validierungssatzes, also Trainingssätze, meinen Daten hier im Designraum zugewiesen habe.
	dass wir zwar das Modell erstellen, aber einen Teil des Designraums völlig übersehen. Daher ist es nicht wirklich sinnvoll, diese Hold-Out-Validierung auf DOE-Datensätze anzuwenden.
	Deshalb kamen unsere Kollegen von JMP mit dieser Autovalidierung zu uns.
	Mir wurde im Wesentlichen erklärt, dass man den gesamten Datensatz neu abtasten würde. Man würde also den gesamten Datensatz für das Training und den gesamten Datensatz für die Validierung verwenden.
	Und das mag auf den ersten Blick wie Betrug erscheinen, für mich jedenfalls war es das, aber mir wurde gesagt, dass dies auf faire Weise erreicht wird, indem
	erfolgt durch die Anwendung dieser drei zusätzlichen Spalten und tatsächlich durch dieses reduzierte, fraktional gewichtete Bootstrap-Gewicht.
	Und im Wesentlichen besteht die Idee hier meiner Meinung nach darin, dass Sie, wenn Sie ein Datenelement beim Trainieren Ihres Modells verwenden, dieses anschließend gewichten, sodass Sie dasselbe Datenelement bei der Validierung nicht so oft verwenden. Auf diese Weise umgehen Sie gewissermaßen das Problem der Doppelzählung Ihrer Daten.
	Wir haben diese Methode verwendet und sie an unseren Modellen angewendet. Hier sehen Sie den Aufbau in JMP. Wir verwenden erneut die generalisierte Regressionsplattform, ein JMP Pro-Tool.
	Und hier ist es so ziemlich dasselbe wie das, was Jose erklärt hat, aber anstatt für verschiedene zu simulieren
	Bei Trainings- und Validierungsaufgaben simulieren wir diese partielle Gewichtung. Wir simulieren das also mehrmals, um verschiedene Modelle zu generieren, und haben das tatsächlich 500 Mal durchgespielt.
	Die Ausgabe unserer Daten ist jetzt, wie Sie sehen können, mit Joses vorherigem Beispiel. Auf der rechten Seite sehen Sie ein Histogramm, das zeigt, wie oft eine bestimmte Variable
	wurde in unserem Modell aufgeführt, und hier links haben Sie diese Parameterschätzungen aus verschiedenen Modellen.
	Ich habe hier einfach diese rote Linie gezeichnet und sie die Nullfaktorlinie genannt. Diese Nullfaktorvariable funktioniert also wie eine Scheinvariable.
	Wir wissen also, dass es sich hierbei um eine Art unsinnige Variable handelt, denn wenn wir uns den Nullfaktor hier links ansehen, können wir sehen, dass seine Parameterschätzungen ziemlich weit um Null gestreut sind, also weiß er nicht wirklich, wohin er gehen soll.
	Und so ziehen wir diese Linie und sagen, dass beim ersten Auftreten dieses Nullfaktors, alles darunter, wir mit hoher Wahrscheinlichkeit als nicht-echten Effekt betrachten würden.
	Dies ist also eine Art Bereich der nicht authentischen Begriffe. Und wie Sie sicher sehen können, habe ich diese X1 X3-Interaktion, die Anlass zur Sorge gab, blau hervorgehoben.
	Und Sie können hier sehen, dass es seltener vorkommt und dass es sich um viele Nullfaktoreffekte handelt. Dies war also sozusagen der erste Hinweis für uns, dass es sich möglicherweise nicht um einen echten Effekt handelt.
	Wir wollten es also nicht dabei belassen. Wir führten mehrere Iterationen mit verschiedenen
	Autovalidierungs-Setups, und ich habe hier gerade drei Beispiele generiert. Aber Sie können in jedem blau hervorgehobenen Beispiel sehen, dass diese X1 X 3-Interaktion durchweg niedriger war als diese rote Linie, diese Nullfaktorlinie.
	Auf dieser Grundlage waren wir ziemlich sicher, dass es sich bei dem, was wir sahen, wahrscheinlich nicht um einen echten Effekt handelte, und konnten ihn daher aus den gewünschten Modellen eliminieren.
	Nun ein Vergleich der endgültigen Ergebnisse. Links sehen Sie das ursprüngliche Modell, das wir erstellt haben und das diese X1 X3-Interaktion beinhaltete.
	Und dann rechts dieses automatisch validierte Modell, aus dem wir das entfernt haben.
	Und ich nehme an, das Erste, was uns auffiel, war tatsächlich diese Verringerung des R-Quadrats. Zunächst scheint es also, als würden Sie wahrscheinlich weniger Daten erklären, aber tatsächlich sind wir jetzt viel zuversichtlicher, dass das, was wir erklären, tatsächlich echt ist.
	Und Sie können hier den Unterschied in den ausgegebenen Minimierungsoptimierungsbedingungen sehen.
	Und das hatte für uns tatsächlich eine Reihe von Vorteilen, was die Verarbeitung angeht. Denken Sie also daran, dass es sich hier um reale Variablen handelt, hinter denen reale Dinge stecken.
	Diese X1-Variable ist für unsere Prozesse tatsächlich sehr kostspielig. Daher war es für uns sehr gut zu sehen, dass wir diese Variable reduzieren konnten.
	Auch wenn diese Variable X2 sinkt, ist das aus wissenschaftlichen Gründen tatsächlich ein großer Vorteil für unseren Prozess, sodass wir sie ebenfalls reduzieren können, was für uns von Vorteil war.
	Und das sind wohl eher glückliche Zufälle, aber das Einzige, worüber wir uns wirklich gefreut haben, war, dass
	Sie können sehen, dass das Entfernen dieser X1 X3-Interaktion, wir sahen, dass die Profile von X1 und X2 tatsächlich konstant waren und das passte tatsächlich wirklich dazu
	Das wissenschaftliche Verständnis, das wir erwartet hatten, war für uns eine große Erleichterung. Wir haben uns nun zurückgezogen und beide Modelle in Folgeexperimenten getestet, um herauszufinden, welches Modell die beste Leistung bringt.
	Und in allen Fällen stimmte dieses automatisch validierte Modell tatsächlich mit den Beobachtungen überein, die wir in unseren letzten Experimenten gemacht haben.
	Ich gebe es jetzt einfach zurück, Rebecca.
Rebecca Clarke	Ich werde nur kurz zusammenfassen, worüber wir gesprochen haben. Wir wissen also, dass unrealistische Effekte Auswirkungen auf die Entwicklungszeiträume und die Versuchskosten der Bioprozesstechnik haben.
	Und hier haben wir uns zwei Validierungsmethoden angesehen, die uns bei unseren Bioprozessen helfen, um potenzielle unzutreffende Effekte hervorzuheben, die wir aus unseren Optimierungsexperimenten eliminieren können.
	Wir haben also das Holdout-Validierungstool erfolgreich verwendet, um eine Reihe von Parametern aus unserer Optimierungsliste zu entfernen, und dann verwenden wir die Autovalidierung auch während unserer DOE-Experimente.
	Und in diesen Fällen werden die erstellten Modelle später auch experimentell bestätigt. Insgesamt waren wir also sehr zufrieden mit der Nutzung von JMP Pro.
	insbesondere die Validierungsmethoden innerhalb unserer Bioprozesse helfen uns, viel Zeit und Ressourcen zu sparen und den Fokus nicht auf unwahre Effekte zu richten.
	Und zum Abschluss möchten wir Robert Anderson und Anna Roper von JMP danken, die uns während dieser Präsentation unterstützt haben. Das war’s von uns. Vielen Dank fürs Zuhören.

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