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Combinando DOE y la ciencia de los primeros principios para maximizar el rendimiento y minimizar las impurezas con Curve DOE (2021-US-30MP-877)

Brian Taylor, estadístico de AstraZeneca
Chris Gotwalt, científico de datos jefe de JMP

Las versiones recientes de JMP Pro han ampliado considerablemente el modelado de datos de respuesta funcional con el Explorador de Datos Funcionales (FDE). El FDE ajusta splines de suavizado flexibles a las trayectorias de respuesta, extrae las puntuaciones de los componentes de principio funcional (FPC) de los modelos de splines y, a continuación, aplica métodos DOE a estos FPC. Este enfoque empírico, centrado en los datos, ignora el conocimiento de los expertos en la materia que pueden conocer las ecuaciones que describen las curvas de respuesta basadas en la ciencia de los primeros principios. En JMP Pro 16, Curve DOE es una nueva incorporación a la plataforma Fit Curve. Con él, se elige una ecuación sugerida por el conocimiento de la materia de los primeros principios. El modelo de primeros principios se ajusta entonces por separado a las curvas de respuesta individuales; los parámetros de estas ecuaciones no lineales se modelan mediante regresión generalizada, al igual que el FDE modela las puntuaciones de FPC. Al incorporar directamente el conocimiento científico y de ingeniería a través de estas ecuaciones, los modelos se extrapolan de manera más realista a nuevas combinaciones de configuraciones de factores que no están presentes en los datos, y al mismo tiempo son más robustos a los datos faltantes y a las funciones muestreadas en diferentes rangos de X. La aplicación de este enfoque al desarrollo de productos farmacéuticos (simultáneamente al rendimiento del producto y a las curvas de reacción de impurezas) ilustra la facilidad de uso y las ventajas estadísticas prácticas de utilizar criterios de selección de modelos.

Transcripción generada automáticamente...

Vocero	Transcripción
Pedro Polito	Muy bien, estoy en la reunión de Zoom.
Brian T	Hola Peter.
Pedro Polito	Hola Brian.
Brian T	Allá vamos.
	Perfecto cierto.
Pedro Polito	Está bien.
Brian T	Dame una segunda X, la necesito.
	Cerca, oh sí.
	Miraré todo ese tipo de cosas.
Pedro Polito	Tómate tu tiempo y me avisas cuando estés listo.
Brian T	Sí, así que esto es un poco.
	Quizás algo más complicado, no sé si lo estoy haciendo. Estoy presentando la charla junto con Chris Gold, pero en realidad él está de vacaciones, así que grabó previamente su parte para que yo presione reproducir y me dijo que necesitaba cambiar algunas configuraciones en Zoom para que el audio funcione en su grabación.
Pedro Polito	Sí, entonces cuando empiezas tu...
	Permítame hacer eso muy rápido para recordarme que cuando comiences a compartir, deseas hacer clic en compartir sonido, pero no deseas optar por hacer clic en optimizar para el videoclip.
	No ayuda, aunque parezca que debería.
Brian T	Bien, entonces tengo que intentarlo de nuevo. Solo necesito decir compartir.
Pedro Polito	En la parte inferior izquierda habrá dos casillas de verificación, una dice compartir sonido.
	Vale, dice optimizado para videoclip y quieres hacer clic en compartir sonido.
Brian T	Solo comparte el sonido, ¿de acuerdo?
	Bueno, eso es.
Pedro Polito	Perfecto y lo que puede ser bueno esta antes de empezar.
	Vamos a compartir ese video y asegurarnos de que funcione. Bien, de modo que, en medio de tu charla, cuando lo hagas, sepamos qué sucedió.
Brian T	Sí, sí, absolutamente. Y la otra cosa era si pongo mis diapositivas en modo de presentador, ¿el video verá mi modo de presentador y mis diapositivas o solo...?
Pedro Polito	um, creo que, bueno, debería mostrar solo tus diapositivas pero, nuevamente, no podemos probarlo antes de comenzar.
	echar para asegurarse.
Brian T	Está bien, no te preocupes porque sí.
	Bueno, genial, primero probaré el video.
	Bueno.
Brian T	Así que puedo escuchar el.
	Puedo escuchar el video en mis auriculares.
Pedro Polito	No veo nada todavía
Brian T	Bien, entonces creo que lo que necesito hacer es compartirlo.
	¿Has compartido eso que dijiste?
Pedro Polito	Quieres compartir una pantalla, no solo una aplicación.
Brian T	Entonces compartiré la pantalla completa, sí, está bien.
	Ahí vamos, ¿verdad? Lo siento, ¿verdad? Así que eso es todo y luego.
	Dijo que necesitaba cambiar el audio.
Pedro Polito	Al final, cuando haces esa pantalla de compartir en la parte inferior izquierda dirá compartir nuestro audio de computadora, creo.
Brian T	Sólo estoy mirando ahora y.
	Compartir sonido.
	Ellos dicen sí, está en la sección del medio así que simplemente sonaré bien, está bien, vamos.
	Pruébalo ahora.
	Gracias Brian ahora voy a demostrar el análisis de estas cuatro curvas de respuestas lineales producto producto impuro sí material de partida.
Pedro Polito	Y te escucho muy bien, este análisis, mamá, es mejor de lo que originalmente había pensado que sería.
Brian T	Ruidoso o el fútbol ha hecho.
Pedro Polito	No, no, está bien hermano.
Brian T	Iré nombrando estas cosas a medida que avance y quiero agradecer a Clay por ello.
	Dedicación, bien, volvamos al principio otra vez, listos para ello.
	Eso es todo hecho.
Pedro Polito	Muy bien, luego tenemos que hacer algunas configuraciones que nos han pedido.
	optimizar.
	Déjame analizarlo arriba.
	Y, antes de hacer eso, solo quiero confirmar que su charla combina ¿lo ve aquí?, combina los primeros principios, la ciencia y el máximo para maximizar el rendimiento y minimizar el período con la curva DOE, y luego solo necesito una pequeña exención de responsabilidad aquí.
	Usted comprende que esto se está grabando para el uso de la conferencia Chump Discovery Summit y estará disponible públicamente en la comunidad de usuarios de JMP. ¿Da permiso para esta grabación y uso?
Brian T	Entonces sí, ¿cuándo será?
	anunció cuándo estará disponible para la comunidad basura.
Pedro Polito	Creo que los liberan no más de una semana antes.
Brian T	Bueno.
Pedro Polito	Ahora, eso está bien, seguro.
Brian T	Mientras tenga la oportunidad, solo quiero decir "adelante", porque lo que necesitaré hacer es compartir esta grabación o la presentación completa para obtener la aprobación, ya que he tenido una aprobación previa.
	Entonces por eso puedo grabarlo, pero mientras tenga dos o tres semanas, lo lograré.
Pedro Polito	Y sí, entonces tienes aproximadamente un mes.
	Supongo.
	La primera semana de octubre y lo dejo.
	Sabes que tenemos un pequeño asterisco al lado del tuyo y que ella necesita confirmarlo contigo antes de compartirlo.
Brian T	Sí, sí, por favor, sí.
	Está bien, pero no debería haber ningún problema con eso, son solo procesos dentro de las empresas.
Pedro Polito	No, lo entiendo totalmente. Trabajo mucho con la industria petrolera y...
	Obtener la aprobación de cualquier cosa puede llevar mucho tiempo.
Brian T	Sí, sí, genial.
	Así que tengo razón.
Pedro Polito	Sólo necesitamos verificar la configuración de tu pantalla muy rápido.
Brian T	Si te dispararon.
	Solo iba a ver si, cuando vaya a presentarme, si.
Pedro Polito	Todavía se vende mi objetivo y el presentador que veo.
	Y no veo todo el modo presentador tus notas y todo.
Brian T	Está bien, entonces.
Pedro Polito	¿Hay alguna forma de mostrar solo una diapositiva? En el otro monitor quizás puedas invertir las cosas.
Brian T	Lo único que tengo en una pantalla en este momento es bastante silencioso.
	Una pantalla grande, está bien, así que está bien si es así.
	Simplemente lo haré y algunas diapositivas impresas.
	Sólo folletos.
Pedro Polito	Por si acaso esta es la tercera aventura.
Brian T	Está bien, está bien, eso no es, eso no es, eso no se puede hacer. Está bien, déjame.
	escribe okey dokey lo siento mucho sigue adelante con tu.
Pedro Polito	Sí, entonces en la parte inferior izquierda, si estás en Windows 10, debería haber un tipo aquí para buscar y si simplemente escribes configuración de pantalla.
	Espectáculo.
Pedro Polito	Y va a haber un cambio de resolución, creo que llegaremos desde aquí en cuanto a la resolución de la pantalla.
	Te permite tener mucho.
	Más grande que otros, por eso escala.
Brian T	parece pero lo configúrelo en 19 2010 a las.
Pedro Polito	1030 sí.
	Bien, ahora haremos que sea más fácil de leer para la gente.
	Tus diapositivas y todo lo que sé probablemente te parezca un poco extraño.
Brian T	Sí, está bien, sí, lo es. Tengo una pantalla de 34 pulgadas, es preciosa. Sí, supongo que lo es.
	Porque la empresa me está dando la mejor pantalla para el hogar, así es como funciona.
Pedro Polito	Entonces cuéntanoslo de nuevo en la oficina.
	sabes donde esta la oficina para ti en que ciudad.
Brian T	Se trata de clientes potenciales, donde vivo en Leeds, pero es el campo médico, así que...
	La gran ciudad sería Manchester.
	sí.
Pedro Polito	Me avergüenza saber de las pistas gracias a WHO y su álbum en vivo, pero no sé mucho más allá de eso.
Brian T	Entonces, si sabes que vivo a cinco minutos de distancia del lugar donde se presentaron en un evento masivo.
Pedro Polito	Oh.
Brian T	En la ciudad.
Pedro Polito	Eso es increíble.
Brian T	El lugar creo que sería Roundhay Park, que es...
	Bueno, probablemente ya pasó, la vida es solo aire libre, eso es genial, sí.
Pedro Polito	Muy genial.
Brian T	Sí, claro. Bueno, entonces hago esas cosas.
Pedro Polito	Y luego es como si apagaras tu teléfono celular y pareciera que ya cerraste la vista y miraste cualquier otra cosa que pudiera hacer ruidos extraños de fondo.
Brian T	Sí, solo lo haré.
	Solo voy a verificar todo dos veces, así que solo tengo el videoclip con zoom y...
	Deshacerse de.
Brian T	Estos.
Pedro Polito	Y luego, ¿mostrarás todo en PowerPoint o estarás alternando entre PowerPoint y JMP?
Brian T	Sé que muchos de los videos de Chris son casi capturas de pantalla de lo que él haría en JMP, pero tengo uno cerca del final, así que comienzo una introducción, luego corto el video de Chris y luego regreso y termino de hablar sobre algunas cosas, y cuando llego a ese punto.
	Lo haré entonces.
	Ya he conseguido abrir.
	Bueno.
	Así que abriré esto y luego explicaré por qué estoy realmente interesado en esto.
	Para hablar de esto.
	Bueno, perfiles, hablaré un poco sobre eso.
	Y luego tengo que volver a mis diapositivas nuevamente solo para terminar un resumen.
Pedro Polito	Bueno.
Brian T	Así que estamos hablando de.
Pedro Polito	Y ya estoy en este tamaño todo se ve bien, eres bienvenido a hacer esas cajas, un poquito más grandes si quieres aprovechar el espacio para que la gente pueda verlo mucho más fácil, pero yo puedo verlo perfectamente ahora, si así es como te gusta mantenerlo.
Brian T	Sí, bueno, sí, esto es lo que está maximizado en mi pantalla.
	Ah, sí, sí, me refiero a que puedes arrastrar la esquina de los cuadros de ese perfil de producción hacia la derecha.
Pedro Polito	Todos más grandes.
Brian T	Está bien, y.
	Si lo sabes, intentaré recordarlo, probablemente sea mejor si les muestro que en realidad viene directamente desde aquí.
Pedro Polito	Y luego entender.
Brian T	Y entonces puedo.
	Sí, algo así.
Pedro Polito	Y solo para ver si no lo haces, no quiero micro, sí, si lo haces así, pero solo quiero asegurarme de que aún puedas ver.
	La etiqueta en ese eje X.
Brian T	Sí, exactamente, sí.
Pedro Polito	Sí, está bien. Está bien, lo haré.
	Te daré un 321 y luego me pondré en silencio y, a menos que esté sucediendo algo importante que no notes.
	Sea lo que sea que planee, no diré ni una sola palabra hasta que hayas terminado. Solo estaré aquí, asegurándome de que se esté grabando correctamente y me dirás cuando hayas terminado.
Brian T	Sí, no te preocupes, simplemente estoy tratando de orientarme.
	seguro.
Pedro Polito	Bueno, me voy a silenciar y puedes empezar cuando quieras y bien.
Brian T	Está bien, gracias.
	Sólo voy a probar algunas cosas para un chico.
	Combinando la práctica científica de los primeros principios para maximizar el rendimiento y minimizar las impurezas con la curva de ajuste DOE.
	La charla toca una variedad de temas y, si no los cubrimos con suficiente detalle, tendrás las diapositivas y el vídeo para consultarlos después.
	AstraZeneca es una compañía farmacéutica que se centra en tres áreas principales de terapia de investigación para administrar medicamentos aprovechando una variedad de capacidades.
	Trabajo en un departamento multidisciplinario de desarrollo químico para desarrollar el proceso de elaboración del ingrediente farmacéutico activo de un medicamento.
	Nos encontramos en el área de tecnología y desarrollo farmacéutico, dentro de las operaciones, pero organizacionalmente estamos en la interfaz entre la investigación y la fabricación de medicamentos.
	Como resultado, estamos involucrados en muchos pasos del ciclo de vida de un medicamento.
	Bien, sigamos con la charla. Para contextualizar, necesitamos analizar el tiempo para comprender por qué es necesario desarrollar enfoques experimentales.
	A principios de la década de 2000, cuando me uní a AZ, un experimento de laboratorio generalmente consistía en una única reacción y un par de muestras tomadas a lo largo del tiempo.
	Hoy en día, un experimento implica múltiples reacciones ejecutadas en paralelo, tomando numerosas muestras de cada una. Los experimentos son mucho más ricos en datos y ofrecen información útil sobre el proceso si se combinan enfoques experimentales, métodos de análisis y experiencia en la materia.
	Hasta donde yo sé, no existe un enfoque claro sobre cómo analizar diseños experimentales, donde la respuesta sea el perfil de reacción química a lo largo del tiempo.
	Los enfoques actuales tienden a analizar subconjuntos de los datos, en lugar de analizar todos los datos disponibles, y me pregunto qué proceso ha pasado por alto el aprendizaje.
	La brecha entre lo que se hace actualmente y cómo me gustaría analizar los datos plantea dos preguntas: ¿Qué enfoque de análisis puede aprovechar todos los datos del perfil de reacción del curso temporal?
	¿Podemos refinar el análisis para considerar el conocimiento del tema?
	Esto nos lleva al título de nuestra gran presentación, que se traduce en lo que hacemos en JMP, que es analizar los perfiles de reacción DOE con curva de ajuste y curva DOE.
	El caso de estudio del DOE utilizado es un paquete de trabajo de donde trabajo, desarrollo químico,
	Solo los detalles se anonimizaron para que pudiera compartirlos. En este caso, se implementó un diseño de cuatro factores con múltiples muestras tomadas de cada reacción.
	Hay criterios de respuesta objetivo que nos interesa alcanzar y, idealmente, todos ellos, pero el más importante a cumplir es que la impureza del producto se mantenga por debajo del 2%.
	Originalmente consideré el explorador de datos funcionales como una solución para analizar los perfiles de reacción.
	Las FDE son muy flexibles, lo cual puede ser una ventaja y una desventaja, ya que se aproximan perfiles poco realistas. Al trasladar estas aproximaciones de perfil al análisis DOE, las predicciones de respuesta pueden ser poco realistas y superar los límites máximos o mínimos.
	Al trabajar con el experto en la materia, sabemos bastante sobre cómo se ve un perfil de reacción y cómo se pueden vincular las respuestas. Por ejemplo,
	Cuando tomamos una muestra de una reacción, esperamos que el material de partida, la impureza del material de partida y el producto, y la impureza del producto, sumen hasta el 100%, siempre y cuando no se forme nada más.
	Los ingredientes de entrada deben equilibrarse con los componentes de salida. Se debe mantener el balance de masa.
	de la impureza del material de partida o formado a partir del producto.
	No siempre se garantiza que la impureza del material de partida aumente con el tiempo y podría disminuir si reacciona para formar la impureza del producto. El conocimiento del proceso también influye en la forma esperada de la respuesta: el perfil de reacción que presentará.
	Esto llevó a la idea de que si aceptamos una reducción en la flexibilidad en las formas de perfil aproximadas, ¿podemos ajustar aproximaciones de curvas más realistas y más alineadas con la comprensión del primer principio?
	El resultado del análisis se presenta entonces en una forma más acorde con la manera en que piensan los científicos.
	JMP tiene una variedad de fórmulas precargadas, que pueden adaptarse a los perfiles de respuesta esperados para la química investigada.
	respuestas, factores, cronogramas.
	Ajustamos varias curvas precargadas, las comparamos, seleccionamos la que mejor se ajusta, idealmente, de acuerdo con algunos criterios que involucran métricas de análisis y experiencia en la materia.
	La curva DOE analiza los coeficientes de los parámetros de la fórmula de la curva, que JMP convierte en segundo plano en respuestas DOE originales para mostrarlas en el perfilador de predicción, junto con el DOE factorizado. ¡Qué interesante!
	Chris ahora demostrará el enfoque, señalando lo que encontramos a lo largo del camino y dónde terminamos con el análisis.
Chris Gotwalt	producto, impureza del producto, material de partida e impureza del material de partida.
	También quisiera añadir que este análisis fue bastante más complejo de lo que inicialmente pensé. Clay Barker ha simplificado considerablemente algunas de estas tareas en JMP Pro 17.
	Iré mencionando estas cosas a medida que avance y quiero agradecer a Clay por su capacidad de respuesta y dedicación para hacer que Fit Curve sea más fácil de usar.
	Para quienes estén familiarizados con el explorador de datos funcionales, la curva DOE funciona de forma similar. Tenemos una respuesta de medidas repetidas, como se ve aquí a la derecha de la pantalla. Para cada curva de respuesta, ajustamos un modelo no lineal.
	En este caso, una curva logística de dos parámetros.
	Esto nos proporciona un parámetro de ubicación (theta) y una estimación del parámetro de escala (tau) por curva de respuesta en el DOE. Posteriormente, modelamos las thetas y tau extraídas como respuestas mediante regresión generalizada.
	Generalmente utilizo mínimos cuadrados con selección hacia adelante, que es la opción predeterminada. Como veremos, hay ocasiones en las que resulta ventajoso utilizar otras distribuciones, como la logaritmo normal, cuando la distribución...
	De los parámetros debe ser estrictamente positivo. El resultado es un modelo general que incorpora tanto el tiempo como nuestros factores DOE para predecir la curva de respuesta. Aquí se muestran las cuatro curvas de respuesta en nuestros datos.
	Comenzaré con el análisis de la respuesta del producto. Al abrir la tabla de datos, encontramos la plataforma de curva de ajuste en el submenú de modelado especializado del menú de análisis de JMP Pro.
	Cargamos las columnas. El producto es la respuesta, el tiempo de muestreo es la X (variable regresora). Nuestra variable de agrupación es el nombre del experimento.
	Y luego tenemos los factores DOE como variables suplementarias. Ahora veamos las curvas de respuesta del producto y veamos...
	¿Cuál de los modelos no lineales compatibles con la plataforma de curvas de ajuste se ajusta a esa forma? Podemos ver que las curvas logísticas se ajustan razonablemente bien.
	Y un par más. Ve al menú del triángulo rojo. Parecen curvas sigmoideas, así que vamos allí.
	Curvas logísticas... Vamos a elegir el modelo logístico de tres parámetros. Si mantenemos presionada la tecla Alt y hacemos clic derecho, podemos elegir varios modelos diferentes y combinarlos fácilmente.
	El modelo logístico de cuatro parámetros parece tener un mejor desempeño que cualquiera de los otros modelos que utilizan los criterios de selección del modelo AICc, pero tenga en cuenta que los R cuadrados para todos los modelos
	tienden a ser bastante altos, por lo que el modelo logístico de cuatro parámetros tiene un R cuadrado de .998, el logístico de tres parámetros no se queda atrás con .993.
	Y el crecimiento de Weibull está en 0,978, por lo que tal vez esos tres sean contendientes para el modelo que usaríamos.
	Analicemos la logística de cuatro parámetros. Inicialmente, aquí vemos el gráfico general de todas las curvas de respuesta.
	Y luego vemos las curvas de respuesta individuales superpuestas a los puntos de datos. Si observamos las estimaciones de los parámetros de este modelo logístico de cuatro parámetros,
	Vemos que hay asíntotas inferiores que son valores negativos muy grandes.
	Y esto es problemático porque indicaría que el valor inicial de la cantidad de producto sería igual a este gran valor negativo, no cero, y esto está en conflicto con lo que sabemos sobre el mecanismo que genera los datos.
	Si hacemos clic en la curva DOE y observamos el análisis de la curva DOE que conecta los cuatro parámetros logísticos con los factores DOE, inmediatamente vemos que estamos obteniendo
	Son predicciones bastante locas, por lo que podría no ser un buen modelo para utilizar.
	A continuación se muestran algunos otros ejemplos de ajustes de modelos no lineales que inicialmente parecen bastante buenos, pero cuando se observan los resultados,
	Al evaluar la fórmula de predicción entre los puntos de datos, vemos que suceden algunas cosas raras, lo que significa que probablemente no deberíamos usar estos modelos para un análisis de curva DOE.
	Vamos a seguir adelante y simplificar un poco las cosas y echar un vistazo al ajuste del modelo logístico de tres parámetros.
	Entonces, el modelo logístico de tres parámetros tiene una asíntota inicial de cero, lo que en este caso tiene sentido para los datos del producto aquí, porque
	la cantidad de producto que tendríamos al inicio de la interacción
	Debería ser cero. Como vemos, el ajuste es bastante bueno al observar la superposición del modelo y los puntos de datos a la derecha. Procedemos a realizar el análisis DOE de la curva accediendo al menú del triángulo rojo.
	Esto abre el análisis de la curva DOE y el perfilador de CDOE. Al observar la gráfica de la curva DOE, observamos que...
	Las cosas se ven razonablemente bien a lo largo de la línea de 45 grados, pero vemos estos patrones preocupantes, donde parece que algunas funciones individuales van en un ángulo de 90 grados con respecto a la línea de 45 grados, lo que indica que tenemos un mal ajuste aquí.
	Y cuando observamos la curva del perfilador DOE, si ajustamos algunas de las variables de entrada a sus extremos,
	Vemos que hay predicciones de trazas de tiempo del producto que en realidad están disminuyendo en el tiempo, lo que no tiene absolutamente ningún sentido.
	Necesitamos profundizar un poco y comprender qué sucede aquí y cómo abordarlo. Así que, al analizar la regresión generalizada para los parámetros individuales del modelo no lineal,
	Tenemos uno para la tasa de crecimiento, uno para el punto de inflexión y uno para la asíntota del modelo no lineal.
	En este caso, creo que el problema radicará en el parámetro de la tasa de crecimiento, ya que este controlaría si las cosas pueden aumentar o disminuir. Profundizando en la regresión generalizada para la tasa de crecimiento,
	Podemos solicitar que se ajuste una distribución logarítmica normal,
	lo que forzará el parámetro de tasa de crecimiento
	Para restringirlo a positivo, que es lo que buscamos. También quiero señalar que, dentro de las opciones de control avanzado de la regresión generalizada individual, podemos activar la herencia del efecto, lo cual es una opción sensata al analizar el DOE de una curva.
	Clay Barker ha seguido adelante y lo ha configurado de manera que el valor predeterminado sea tener los efectos de la herencia activados de forma predeterminada.
	En JMP 17, pero tuvimos que hacerlo manualmente para cada respuesta y cada parámetro de este análisis. Ahora que hemos realizado el modelado logarítmico normal del parámetro de tasa de crecimiento, nuestros gráficos de diagnóstico CDOE se actualizan automáticamente.
	Y vemos que esas preocupantes curvas de respuesta ahora siguen la línea de 45 grados mucho más de cerca en la curva DOE real por el gráfico predicho y nuestras predicciones en el perfilador CDOE tienen mucho más sentido.
	Ahora que estamos mucho más satisfechos con lo bien que nuestro modelo se ajusta a las curvas del producto, podemos guardar nuestra fórmula de predicción y pasar a la siguiente respuesta.
	Pasando a la respuesta de impurezas del producto, encontramos que las curvas logísticas de tres parámetros también modelaron esto razonablemente bien, aunque no tan bien como solo las curvas del producto.
	En cualquier caso, el análisis fue muy similar, por lo que pasaré al modelo de materiales de partida.
	Si observamos las curvas de respuesta del material de partida, vemos que, en contraste con las curvas de producto e impurezas del producto,
	Estos son monótonos y decrecientes. Esto sugiere que una curva exponencial o una curva logística con una tasa de crecimiento negativa sería un modelo razonable para estos datos, así que analicémoslas.
	En el informe de comparación de modelos, observamos que el modelo exponencial de tres parámetros ofrece el mejor rendimiento, seguido del logístico de cuatro parámetros con el AICc. El R cuadrado de estos dos modelos es bastante similar.
	Sin embargo, si observamos el gráfico de superposición de los ajustes del modelo para la logística de cuatro parámetros, está bastante claro que a medida que aumenta el tiempo para algunas de estas curvas, la predicción del material de partida se volverá negativa.
	En cambio, con la exponencial de tres parámetros, esto no ocurre realmente. Por lo tanto, en este caso, usaremos una exponencial de tres parámetros.
	Así que estamos en una situación en la que los criterios de selección del modelo y nuestro sentido común al mirar los modelos...
	Están sugiriendo lo mismo.
	Procedemos al análisis de la curva DOE de nuestro modelo exponencial de tres parámetros.
	Al igual que el modelo de producto que hicimos inicialmente, en general el modelo se ve bien, pero algunos de los experimentos están obteniendo predicciones que van completamente en la dirección equivocada en comparación con nuestra gráfica real predicha.
	Y cuando jugamos con el perfilador de curva DOE, encontramos que hay combinaciones de configuraciones de factores que predicen cantidades de material de partida que aumentan rápidamente en el tiempo,
	Lo cual no tiene ningún sentido. La causa es que hemos ajustado un modelo normal o de mínimos cuadrados a los parámetros de la tasa de crecimiento.
	Pero todos nuestros parámetros de tasa de crecimiento son negativos. El problema es que nuestro modelo normal o de mínimos cuadrados no puede forzar que el parámetro de tasa de crecimiento se mantenga negativo.
	Desafortunadamente, en la versión 16 de GenReg, no existe una distribución que mantenga las predicciones siempre negativas. En este caso,
	Voy a tener que hacer un poco de todoterreno para que este modelo funcione, pero Clay Barker ha agregado una distribución normal logarítmica negativa a GenReg.
	para que sea más fácil modelar datos estrictamente negativos en la versión 17 Pro.
	Entonces, para lidiar con esto, seguí adelante y guardé la fórmula de predicción para el modelo CDOE general, sabiendo que iba a tener que hacer una corrección al parámetro de tasa de crecimiento.
	Creé una tabla de datos con los datos del factor DOE y las tasas de crecimiento, y luego usé la columna de fórmula para crear una nueva columna para la tasa de crecimiento negativa. Modelo
	una distribución logarítmica normal en GenReg para esta tasa de crecimiento negativa.
	Guardé la fórmula de predicción y luego seguí adelante e hice algunas modificaciones en las columnas de fórmulas, donde eliminé el modelo de mínimos cuadrados de la curva de ajuste y lo reemplacé con un modelo GenReg para una tasa de crecimiento negativa, y de esa manera,
	Logré un modelo que se ajusta muy bien al material inicial. La última respuesta que modelamos fue la impureza del material inicial, y esta resultó ser la más difícil de manejar.
	Esto se debe a que tuvo una especie de comportamiento de tipo pico durante varias de las ejecuciones.
	Y para algunos de los otros, tenía un comportamiento de tipo monótono y creciente. Así que teníamos mucho que hacer con una sola respuesta aquí, y
	Ninguno de los modelos en la curva de ajuste estaba haciendo un gran trabajo cuando comenzamos a aplicar la curva DOE a esos modelos no lineales.
	Lo mejor que pudimos encontrar fueron los modelos exponenciales, que resultaron en R cuadrados muy altos, en lo que respecta al componente de modelado no lineal del análisis. Pero al aplicar la curva DOE,
	Obtuvimos predicciones disparatadas, del orden de miles, cuando deberían haber sido mucho menores. Y estos modelos simplemente no eran útiles, por mucho que nos esforzáramos por ajustar la curva. Afortunadamente,
	Podemos usar el explorador de datos funcionales, que utiliza splines, que son mucho más flexibles. Y cuando lo hicimos,
	Los P splines funcionaron muy bien para ajustar las curvas. Y luego, al aplicar el análisis DOE funcional a esos P splines.
	Esto condujo a modelos que eran realmente buenos en los gráficos reales según lo previsto. Y finalmente obtuvimos un perfilador de DOE funcional que hizo un buen trabajo y produjo resultados creíbles, incluso en los aspectos más complejos del diseño.
	Así que guardamos la fórmula de predicción y construí un generador de perfiles para estas cuatro respuestas y pude enviárselo a Brian, quien hablará sobre lo que pudo hacer con él a continuación.
Brian T	Gracias, Chris, por la demostración y por destacar los desafíos que enfrentaste en el proceso. Aún tenemos trabajo por hacer para determinar cuál es la manera más efectiva de seleccionar el modelo de curva que mejor se ajuste cuando hay varios candidatos igualmente buenos.
	Chris llegó al mismo modelo logístico de tres P para el producto, imp del producto, un exponencial de tres P para el material de partida y un spline p del explorador de datos funcional para el imp del material de partida.
	Analicemos el producto. Hay dos buenos modelos, así que ¿cuál elegir? Aquí les comparto algunos puntos que surgieron al hablar con el experto en la materia.
	La 3P exponencial es comparable a la ecuación cinética de primer orden, pero las formas del perfil de reacción son sigmoideas, lo que sugiere un comportamiento más complejo que la cinética de primer orden.
	La 3P logística es quizás más apropiada, ya que se aproxima mejor a la característica de la curva sigmoidea.
	Pero en el futuro, intente tomar más muestras poco después del tiempo cero para ver si esto ayuda a distinguir mejor la eficacia de ambas fórmulas para aproximar las curvas de perfil entre el comportamiento de primer orden y el sigmoideo. Así que no es sencillo.
	Ahora, para el material inicial imp, donde se ajustó el spline p de la FDE, parte del material imp puede formarse y consumirse a diferentes ritmos, hasta el punto de que una vía podría desactivarse.
	Los gráficos de enrejado muestran este perfil, lo que sugiere que en algunos experimentos recién se ha iniciado la formación de mejora de material y en otros se ha iniciado la formación y el consumo de mejora de material.
	En efecto, hay dos curvas para combinar y expresar en una sola fórmula, y ninguna de las fórmulas precargadas es capaz de realizar un trabajo adecuado.
	El ajuste de la curva vuelve al enfoque FDE, por lo que nos alejamos de un ajuste de curva impulsado por el primer principio hacia un ajuste puramente empírico para obtener un buen ajuste del modelo de aproximación de curva.
	Esta diapositiva resalta la curva de ajuste que forma una distribución predeterminada del coeficiente del parámetro logístico 3P que es normal.
	Pero esta es la opción más... ¿es la más adecuada? Existen distribuciones con valores de R cuadrado más generalizados, así que aquí hay algunas pautas para considerar en el futuro.
	JMP, en segundo plano, combina estos tres modelos de coeficientes de parámetros logísticos ajustados y los representa en el perfilador como las respuestas originales del DOE a medida que los factores cambian y la reacción progresa con el tiempo. Se crea un perfilador para cada respuesta.
	Chris ha logrado agrupar esos cuatro perfiladores de respuesta en un único gráfico de perfilador de grupo. Esto es importante porque necesitamos comprender el impacto que tiene en las demás intentar cambiar los factores para mejorar una respuesta.
	por encima del 95% y el producto en...por debajo del 2%.
	Se priorizaron las respuestas de producto e imp de producto, y se ajustaron los modelos efectivos. Como se observa para el material de partida y la imp de material de inicio, los modelos son menos efectivos, arrojando valores negativos improbables en niveles de factor favorables para los valores objetivo de prod e imp de prod.
	Lo que está claro es que la amina, el material de partida, no influye en ninguna respuesta. Presenta líneas planas, por lo que no es importante para controlar los niveles de respuesta.
	La elección de una base alta minimiza la influencia del nivel de solvente en el rendimiento de la reacción, ya que ayuda a aplanar las líneas de efectos del solvente.
	De hecho, las condiciones son limitadas para lograr los criterios objetivo tanto del producto como de la impulsión del producto, debido a la sensibilidad a los niveles de base y de catalizador.
	Sin embargo, si encontramos condiciones factoriales
	que funcione para esos dos
	Criterios de respuesta, existe una ventana de tiempo de reacción. Nuevamente, verá que el perfil temporal de la muestra presenta una línea plana.
	Si te muestro esto en JMP... Chris proporcionó los scripts, este es el que nos interesa.
	Lo que tenemos aquí, como dije, es el material de partida que Amine no tiene.
	una influencia en estos números de respuesta aquí.
	Al modificarlo, esos números de respuesta no cambian. Por lo tanto, es muy útil saber que podemos establecer la amina en cualquier nivel si existe otra razón... otro criterio de calidad necesario para esta reacción.
	La base,
	En nivel alto, aplana las líneas negras del disolvente.
	Como puedes ver, a medida que los movemos hacia la base inferior, tenemos pendientes y curvas pronunciadas.
	Entonces, al operar en una base más alta, minimizamos la influencia del solvente.
	Ahora, si miramos... estas son las dos zonas sombreadas que realmente nos interesan y que estamos buscando, y pueden ver, para ambas
	catalizador y base, no hay mucho de sus perfiles que encajen
	Dentro del área sombreada. Esto nos indica que solo hay ciertas... pequeñas áreas de niveles de factor donde cumpliremos con los criterios objetivo. Y esto es particularmente sensible para la base; creo que solo podemos reducirla en una o dos décimas.
	hasta que llegamos más allá del impacto del producto.
	Es un poquito más
	Para el catalizador, un par de décimas.
	Pero el desafío es cambiar ambos al mismo tiempo, y la combinación es muy restringida. Pero lo que sí se ve es que, si se encuentran condiciones que funcionen, entonces tenemos...
	una ventana de tiempo muy grande en la que la reacción se mantiene estable dentro de los criterios de respuesta aceptables, por lo que aquí va desde 300 hasta
	poco menos de media hora.
	Bien, en resumen. Esta charla abarca nuestro trabajo para crear un flujo de trabajo de análisis. Nuestra experiencia nos ha permitido identificar oportunidades de mejora o preguntas que requieren respuesta, las cuales se abordaron durante nuestra charla anterior sobre una mejora en el paso de análisis de fórmulas precargadas.
	Aquí se muestran las mejoras para el paso de análisis de la curva DOE.
	A modo de resumen final, se describe un enfoque de análisis de dos pasos para el análisis DOE de los perfiles de reacción.
	Existe la posibilidad de incorporar el conocimiento del tema al enfoque de análisis.
	La interacción de la influencia de los factores en las respuestas a lo largo del tiempo es compleja y una imagen visual es esencial para apreciar cómo se comporta su reacción.
	El enfoque tiene potencial, pero está incompleto. El uso de las funciones disponibles de JMP reveló la necesidad de funcionalidades adicionales, y Chris descubrió algunas áreas técnicas que requieren mayor desarrollo.
	En una nota personal, la colaboración ha sido inmensamente gratificante y me gustaría agradecer a Chris por todos sus esfuerzos apoyando el trabajo.
	Y por último, sólo tengo algunos agradecimientos para algunos colegas de
	AstraZeneca. Su trabajo es invisible, pero lo han hecho.
	hizo una gran contribución a esta charla.
	Gracias.
	eso es.
Pedro Polito	Perfecto Brian, gran trabajo.
	Bueno, está bien, ¿cómo te sientes mal?
Brian T	Sí, creo que salió bien, sí.
	Probablemente sea un poco complicado intentar trabajar desde uno.
Pedro Polito	está bien.
	Todos hemos estado allí, no, creo que las transiciones fueron buenas y hablaste muy clara y deliberadamente y creo que eso es lo que hiciste también, es muy genial.
Brian T	Gracias, no, muchas gracias está bien, no necesito nada más, nuevamente te haré saber que recibiste la aprobación preliminar, pero necesito la aprobación final antes de que se hagan públicos y comunicarme contigo antes de que eso suceda, sí, mostrándolos.
Pedro Polito	Algo más.
	Puedes comunicarte conmigo.
	Puedes comunicarte con nosotros.
Brian T	Brillante, ¿y puedo conseguir una copia de la grabación también? Es solo...
Pedro Polito	Um, sí, creo que probablemente lo más fácil de hacer una vez que sea público es simplemente descargar una copia, si quieres algo antes de esa fecha.
	Enviaré esto al equipo de la cumbre de descubrimiento y probablemente harán algunos recortes y.
	Una ligera edición y todo eso y luego.
	Si quieres esa versión, Tony probablemente pueda proporcionarte un enlace.
Brian T	Está bien, eso es perfecto, ¿verdad? Brillante. Te agradeceré que hayas perseverado en conseguirlo.
Pedro Polito	Sí, lo siento por el hipo.
	Me pregunto si mañana recibirás 10 correos electrónicos tuyos.
Brian T	Oh, siempre estuve enviando algunos mensajes para intentar comunicarme porque, obviamente, recién me di cuenta esta mañana.
	Lo cual es en medio de la noche para ti entonces.
	¡Qué charla tan incansable! Justo ahora hay que ponerse a trabajar.
Pedro Polito	Sí, no hubo problema y al final todo salió bien.
Brian T	Sí, eso es genial, ¿de acuerdo? Para mí, ¿de acuerdo?
	muchísimo.
	Saludos, adiós.

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