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Kombination von DOE und First-Principles-Wissenschaft zur Maximierung der Ausbeute und Minimierung von Verunreinigungen mit Curve DOE (2021-US-30MP-877)

Brian Taylor, Statistiker, AstraZeneca
Chris Gotwalt, Chief Data Scientist, JMP

Neuere Versionen von JMP Pro haben die Modellierung funktionaler Antwortdaten mit dem Functional Data Explorer (FDE) deutlich erweitert. FDE passt flexible Glättungssplines an die Antwortkurven an, extrahiert Werte der funktionalen Hauptkomponenten (FPC) aus den Spline-Modellen und wendet anschließend DOE-Methoden auf diese FPCs an. Dieser empirische, datenzentrierte Ansatz ignoriert das Wissen von Fachexperten, die möglicherweise die Gleichungen kennen, die die Antwortkurven auf der Grundlage grundlegender Prinzipien beschreiben. In JMP Pro 16 ist Curve DOE eine neue Ergänzung der Fit Curve-Plattform. Dabei wählt man eine Gleichung, die sich aus dem Fachwissen der grundlegenden Prinzipien ergibt. Das grundlegende Modell wird dann separat an die einzelnen Antwortkurven angepasst; die Parameter dieser nichtlinearen Gleichungen werden mithilfe verallgemeinerter Regression modelliert, genau wie FDE FPC-Werte modelliert. Durch die direkte Einbeziehung technischer und wissenschaftlicher Erkenntnisse über diese Gleichungen können Modelle realistischer auf neue Kombinationen von Faktoreinstellungen extrapolieren, die in den Daten nicht vorhanden sind, und sind gleichzeitig robuster gegenüber fehlenden Daten und Funktionen, die über verschiedene Bereiche von X abgetastet wurden. Die Anwendung dieses Ansatzes auf die Entwicklung pharmazeutischer Produkte (gleichzeitig auf Produktausbeute- und Verunreinigungsreaktionskurven) veranschaulicht die Benutzerfreundlichkeit und die praktischen statistischen Vorteile der Verwendung von Modellauswahlkriterien.

Automatisch generiertes Transkript ...

Lautsprecher	Transkript
Peter Polito	Okay, ich bin im Zoom-Meeting.
Brian T	Hallo Peter.
Peter Polito	hey Brian.
Brian T	Los geht's.
	perfekt, richtig.
Peter Polito	In Ordnung.
Brian T	Gib mir ein zweites X, ich muss.
	Nah dran, oh ja.
	Ich werde mir alle diese Dinge ansehen.
Peter Polito	Lassen Sie sich Zeit und sagen Sie mir Bescheid, wenn Sie bereit sind.
Brian T	ja, das ist also ein bisschen.
	Vielleicht mache ich noch ein paar kompliziertere Dinge, von denen ich nicht weiß, dass ich sie mache. Ich präsentiere den Vortrag gemeinsam mit Chris Gold, aber er ist gerade im Urlaub, also hat er seinen Teil für mich vorab aufgezeichnet, damit ich auf „Play“ drücken kann. Und er sagte, ich müsse einige Einstellungen in Zoom ändern, damit der Ton auf seiner Aufnahme funktioniert.
Peter Polito	ja, also wenn du anfängst.
	Lassen Sie mich das ganz schnell tun, um mich daran zu erinnern, dass Sie beim Starten Ihres Teilens auf „Ton teilen“ klicken möchten, aber eigentlich nicht auf „Für Videoclip optimieren“ klicken möchten.
	hilft nicht, auch wenn es sich so anhört, als ob es helfen sollte.
Brian T	Also gut, ich muss es einfach noch einmal versuchen. Ich muss nur „Teilen“ sagen.
Peter Polito	Unten links gibt es zwei Kontrollkästchen, eines davon bedeutet „Ton freigeben“.
	Okay, dort steht „Für Videoclips optimiert“ und Sie möchten auf „Ton teilen“ klicken.
Brian T	Teile einfach den Ton, okay.
	Okay, das ist es.
Peter Polito	perfekt und was gut sein könnte, steht bevor Sie beginnen.
	Lassen Sie uns einfach das Video teilen und sicherstellen, dass es funktioniert. Okay, damit wir mitten in Ihrem Vortrag, wenn Sie es tun, wissen, was passiert ist.
Brian T	ja, ja, absolut, und die andere Sache war, wenn ich mein Foliendeck in den Präsentationsmodus versetze, sieht das Video dann meinen Präsentationsmodus und meine Folien oder ist es nur …
Peter Polito	ähm, ich denke, es sollten nur Ihre Folien angezeigt werden, aber wir können das wiederum nicht testen, bevor Sie beginnen.
	um sicherzugehen.
Brian T	Okay, keine Sorge, denn ich habe, ja.
	OK, cool, also werde ich zuerst einfach das Video testen.
	Okay.
Brian T	Damit ich es hören kann.
	Ich kann das Video in meinem Headset hören.
Peter Polito	Ich sehe noch nichts.
Brian T	Also, ich denke, ich muss es mitteilen.
	Teilen Sie das mit, was Sie gesagt haben.
Peter Polito	Sie möchten einen Bildschirm freigeben, nicht nur eine Anwendung.
Brian T	Also teile ich einfach den ganzen Bildschirm, ja, okay.
	So, das war's, entschuldigen Sie, das war's.
	Er sagte, ich müsse den Ton einschalten.
Peter Polito	Wenn Sie am Ende den Freigabebildschirm öffnen, wird unten links „Teilen“ oder „Computeraudio teilen“ stehen, glaube ich.
Brian T	schaue gerade und.
	Ton teilen.
	Sie sagen, ja, es ist im Mittelteil, also werde ich einfach richtig klingen, okay, los.
	Probieren Sie es jetzt aus.
	Danke, Brian, jetzt werde ich die Analyse dieser vier Kurven linearer Reaktionen demonstrieren: Produkt, unreines Produkt, ja, Ausgangsmaterial.
Peter Polito	Und ich kann Sie verstehen, Mama, diese Analyse ist besser, als ich ursprünglich gedacht hatte.
Brian T	Laut oder Fußball gemacht.
Peter Polito	Nein, nein, das ist schon gut, Bruder.
Brian T	17 Ich werde diese Dinge im Laufe der Zeit aufzählen und ich möchte Clay dafür danken.
	Widmung, okay, lasst uns damit einfach wieder zurück zum Anfang gehen, bereit für.
	das war's.
Peter Polito	In Ordnung, und dann müssen wir noch ein paar Einstellungen vornehmen, die sie von uns verlangt haben.
	optimieren.
	Lassen Sie mich das analysieren.
	Und bevor ich das tue, möchte ich nur bestätigen, dass Ihr Vortrag – sehen Sie es hier richtig – Grundprinzipien, Wissenschaft und Maximum kombiniert, um den Ertrag zu maximieren und den Zeitraum mit der DOE-Kurve zu minimieren. Und dann brauche ich hier nur noch einen kleinen Haftungsausschluss.
	Sie verstehen, dass dies für die Chump Discovery Summit-Konferenz aufgezeichnet wird und in der JMP-Benutzercommunity öffentlich verfügbar sein wird, wenn Sie die Erlaubnis für diese Aufzeichnung und Verwendung erteilen.
Brian T	Also ja, wann wird es sein.
	angekündigt, wann es für die Junk-Community verfügbar sein wird.
Peter Polito	Ich glaube, sie werden nicht mehr als eine Woche vorher veröffentlicht.
Brian T	Okay.
Peter Polito	Nun, das ist sicher in Ordnung.
Brian T	Solange ich die Gelegenheit dazu bekomme, möchte ich nur sagen: Machen Sie weiter, denn ich muss diese Aufzeichnung oder die vollständige Folienpräsentation freigeben, um das genehmigte Material zu erhalten. Ich habe eine Vorabgenehmigung.
	Deshalb kann ich es aufzeichnen, aber dann werde ich es durchziehen, solange ich zwei oder drei Wochen Zeit habe.
Peter Polito	Und ja, Sie haben also ungefähr einen Monat Zeit.
	Ich schätze.
	Die erste Oktoberwoche und ich lasse.
	Sie wissen, dass neben Ihrem ein kleines Sternchen steht und dass sie Ihre Zustimmung einholen muss, bevor es weitergegeben wird.
Brian T	Ja, ja, bitte, ja.
	Okay, aber es sollte keine Probleme damit geben, es sind einfach Prozesse innerhalb von Unternehmen.
Peter Polito	Nein, das verstehe ich vollkommen, ich arbeite viel in der Ölindustrie und.
	Es kann lange dauern, bis etwas genehmigt wird.
Brian T	ja, ja, cool.
	Also habe ich recht.
Peter Polito	Wir müssen nur ganz schnell Ihre Anzeigeeinstellungen überprüfen.
Brian T	Wenn Sie angeschossen wurden.
	Ich wollte nur sehen, ob, wenn ich zum Moderator gehe, ob.
Peter Polito	es ist immer noch mein Ziel und mein Moderator, den ich sehe.
	Und ich sehe nicht den gesamten Moderatormodus, Ihre Notizen und alles.
Brian T	Also gut, okay.
Peter Polito	Gibt es eine Möglichkeit, dass auf Ihrem anderen Monitor nur eine Folie angezeigt wird? Vielleicht könnten Sie die Dinge einfach umstellen.
Brian T	Das habe ich im Moment nur auf einem Bildschirm, das ist einfach ziemlich.
	Ein großer Bildschirm ist okay, also ist es in Ordnung, wenn es so ist.
	Ich werde einfach ein paar Folien ausfüllen und ausdrucken.
	nur Handzettel.
Peter Polito	Nur für den Fall dieses Abenteuers drei.
Brian T	Okay, richtig, das ist also nicht, das ist nicht, das ist ein No-Go. Okay, lassen Sie mich.
	schreib, okay, tut mir leid, mach weiter mit deinem.
Peter Polito	ja, also unten links, wenn Sie Windows 10 verwenden, sollte hier so etwas wie ein Suchfeld stehen, und wenn Sie einfach „Anzeigeeinstellungen“ eingeben.
	Zeigen.
Peter Polito	Und es wird eine Änderung der Auflösung geben, ich denke, von hier aus geht es weiter mit der Bildschirmauflösung.
	Ermöglicht Ihnen viel.
	größer als andere, also skalieren.
Brian T	sieht aber so aus, als würde man es auf 19.2010 einstellen.
Peter Polito	1030, ja.
	OK, jetzt machen wir es den Leuten leichter zu lesen.
	Ihre Folien und alles, was ich weiß, sehen für Sie wahrscheinlich etwas seltsam aus.
Brian T	ja, das ist in Ordnung, ja, das ist es, ich habe einen 34-Zoll-Bildschirm, unser schöner, ja, ich denke, das ist es.
	Denn das Unternehmen zeigt mir den besten Bildschirm für zu Hause und erklärt, wie das funktioniert.
Peter Polito	Also, erzähl uns von dir im Büro.
	wissen, wo sich Ihr Büro in welcher Stadt befindet.
Brian T	es führt dorthin, wo ich in Leeds lebe, aber es ist der medizinische Bereich, also.
	Die größte Stadt wäre Manchester.
	Ja.
Peter Polito	Es ist mir peinlich, dass ich aufgrund der WHO und ihres Live-Albums einige Hinweise kenne, aber darüber hinaus weiß ich nicht viel.
Brian T	Wenn Sie also wissen, dass ich fünf Minuten entfernt von dem Ort wohne, an dem sie bei einem riesigen Auftritt aufgetreten sind.
Peter Polito	Oh.
Brian T	In der Stadt.
Peter Polito	das ist großartig.
Brian T	Der beste Ort wäre, glaube ich, Roundhay Park.
	Okay, war wahrscheinlich erledigt, das Leben ist einfach unter freiem Himmel, das ist ziemlich cool, ja.
Peter Polito	Sehr cool.
Brian T	ja, klar. Okay, also, ich erledige das Zeug.
Peter Polito	Und dann ist es, als wäre Ihr Handy ausgeschaltet, und es klingt, als hätten Sie es bereits abgeschaltet und würden auf irgendetwas anderes schauen, das im Hintergrund vielleicht komische Geräusche macht.
Brian T	ja, das werde ich einfach tun.
	ich werde nur alles noch einmal überprüfen, also habe ich nur den Videoclip-Zoom und.
	Beseitigen, abschütteln.
Brian T	Diese.
Peter Polito	Und zeigen Sie dann alles in PowerPoint oder wechseln Sie zwischen PowerPoint und JMP?
Brian T	Ich weiß, dass ein Großteil von Chris‘ Videos fast nur aus Screenshots von dem besteht, was er und JMP tun würden, aber ich bin fast am Ende, also beginne ich mit einer Einleitung, dann schneide ich in Chris‘ Video hinein und dann komme ich zurück und beende das Gespräch mit ein paar Dingen, und wenn ich an diesem Punkt angelangt bin.
	Werde ich dann.
	müssen bereits öffnen.
	Also.
	Ich werde das also einfach öffnen und dann erklären, warum ich eigentlich danach suche.
	Um darüber zu reden.
	Okay, Profile, ich werde nur ein bisschen darüber reden.
	Und dann muss ich noch einmal zu meinem Foliensatz zurückkehren, nur um eine Zusammenfassung fertigzustellen.
Peter Polito	Okay.
Brian T	Also dabei sein.
Peter Polito	Und bei dieser Größe sieht alles gut aus. Sie können die Kästchen gerne etwas größer machen, wenn Sie den Platz optimal nutzen möchten, damit die Leute es besser sehen können. Aber ich kann es jetzt schon gut sehen, wenn Sie es so haben möchten.
Brian T	ja, also, ja, das ist es, maximiert auf meinem Bildschirm.
	Oh ja, ja, ich meine, Sie können die Ecken der Kästchen dieses Produktionsprofils nach rechts ziehen.
Peter Polito	Alle größer.
Brian T	Okay, und.
	Wenn Sie es wissen, werde ich versuchen, daran zu denken. Am besten ist es wahrscheinlich, wenn ich ihnen zeige, dass es tatsächlich direkt von hier kommt.
Peter Polito	Und dann verstehen.
Brian T	Und dann kann ich.
	ja, so ähnlich.
Peter Polito	Und ich schaue nur, ob Sie das nicht tun, also ich möchte kein Mikro, ja, wenn Sie es so machen, aber ich möchte nur sicherstellen, dass Sie es noch sehen können.
	Das Tag auf dieser X-Achse.
Brian T	ja genau, ja.
Peter Polito	Ja, also, okay, das werde ich.
	Ich gebe Ihnen eine 321 und schalte dann stumm, es sei denn, es passiert etwas Wichtiges, das Sie nicht bemerken.
	Was auch immer ich vorhabe, ich werde kein einziges Wort sagen, bis Sie fertig sind. Ich werde einfach hier sein und sicherstellen, dass die Aufnahme richtig läuft, und Sie sagen mir einfach Bescheid, wenn Sie fertig sind.
Brian T	ja, keine Sorge, ich versuche mich gerade erst zu orientieren.
	Sicher.
Peter Polito	Also gut, ich schalte den Ton aus und Sie können beginnen, wann immer Sie möchten, und gut.
Brian T	Okay, danke.
	Ich werde nur ein paar Dinge für einen Kerl testen.
	Kombinieren Sie die Anwendung wissenschaftlicher Grundprinzipien zur Maximierung des Ertrags und Minimierung von Verunreinigungen mit der DOE-Anpassungskurve.
	Der Vortrag berührt eine Vielzahl von Themen. Wenn wir diese nicht ausführlich genug behandeln, können Sie im Nachhinein auf die Folien und das Video zurückgreifen.
	AstraZeneca ist ein Pharmaunternehmen, das sich auf drei Hauptbereiche der Forschungstherapie konzentriert, um unter Nutzung einer Vielzahl von Fähigkeiten Medikamente bereitzustellen.
	Ich arbeite in einer vielseitigen Abteilung für chemische Entwicklung und entwickle den Prozess zur Herstellung des pharmazeutischen Wirkstoffs eines Arzneimittels.
	Wir sind operativ in der Pharmatechnologie und -entwicklung angesiedelt, stehen organisatorisch aber an der Schnittstelle zwischen Arzneimittelforschung und -herstellung.
	Daher sind wir an vielen Schritten im Lebenszyklus eines Arzneimittels beteiligt.
	Okay, weiter zum Vortrag. Um die Situation zu beschreiben, müssen wir einen Blick auf die Zeit werfen, um zu verstehen, warum es jetzt notwendig ist, experimentelle Ansätze zu entwickeln.
	Als ich Anfang der 2000er Jahre zu AZ kam, bestand ein Laborexperiment typischerweise aus einer einzigen Reaktion und einigen im Laufe der Zeit entnommenen Proben.
	Heutzutage umfasst ein Experiment mehrere parallel laufende Reaktionen, bei denen jeweils viele Proben entnommen werden. Experimente liefern deutlich mehr Daten und liefern wertvolle Prozesserkenntnisse, wenn experimentelle Ansätze, Analysemethoden und Fachwissen kombiniert werden.
	Meines Wissens gibt es keinen eindeutigen Standardansatz für die Analyse von Versuchsanordnungen, bei denen die Antwort das chemische Reaktionsprofil im Zeitverlauf ist.
	Bei den aktuellen Ansätzen werden eher Teilmengen der Daten analysiert, statt alle verfügbaren Daten zu analysieren. Ich frage mich, was beim Prozesslernen übersehen wurde.
	Die Lücke zwischen dem, was derzeit getan wird, und der Art und Weise, wie ich die Daten analysieren möchte, wirft zwei Fragen auf: Welcher Analyseansatz kann alle Daten zum Reaktionsprofil im Zeitverlauf nutzen?
	Können wir die Analyse verfeinern, um Fachwissen zu berücksichtigen?
	Dies führt uns zum großen Titel unserer Präsentation, der übersetzt, was wir in JMP tun, nämlich DOE-Reaktionsprofile mit Anpassungskurve und Kurven-DOE analysieren.
	Die verwendete DOE-Fallstudie ist ein Arbeitspaket aus meinem Arbeitsbereich, der chemischen Entwicklung,
	Nur die Details wurden anonymisiert, damit ich sie weitergeben kann. In diesem Fall wurde ein Vier-Faktoren-Design erstellt, bei dem aus jeder Reaktion im Design mehrere Proben entnommen wurden.
	Es gibt Reaktionszielkriterien, die wir gerne erreichen möchten, und zwar im Idealfall alle. Am wichtigsten ist jedoch, dass die Produktverunreinigung unter 2 % bleibt.
	Ursprünglich habe ich mir den Functional Data Explorer als Lösung zur Analyse von Reaktionsprofilen angesehen.
	FDEs sind sehr flexibel, was sowohl eine Stärke als auch eine Schwäche sein kann, da unrealistische Profile approximiert werden. Da diese Profilapproximationen in die DOE-Analyse übernommen werden, können die Antwortvorhersagen unrealistisch sein und die maximalen oder minimalen Grenzwerte überschreiten.
	Durch die Zusammenarbeit mit dem Fachexperten wissen wir viel darüber, wie ein Reaktionsprofil aussehen kann und wie die Reaktionen miteinander verknüpft sein können. Zum Beispiel:
	Wenn wir eine Reaktion beproben, erwarten wir, dass sich das Ausgangsmaterial, die Verunreinigung des Ausgangsmaterials und das Produkt sowie die Produktverunreinigung zu 100 % addieren, vorausgesetzt, dass nichts anderes entsteht.
	Die Eingangsbestandteile müssen mit den Ausgangskomponenten im Gleichgewicht sein. Die Massenbilanz muss eingehalten werden.
	aus der Verunreinigung des Ausgangsmaterials oder aus dem Produkt gebildet.
	Es ist nicht immer garantiert, dass die Verunreinigung des Ausgangsmaterials mit der Zeit zunimmt. Sie kann sich jedoch verringern, wenn sie weiter reagiert und die Produktverunreinigung bildet. Die Prozesserkenntnisse geben auch Aufschluss über die zu erwartende Reaktionsform – das Reaktionsprofil einer Reaktion.
	Dies führte zu der Frage, ob wir realistischere Kurvennäherungen erreichen können, die stärker am Verständnis des Grundprinzips ausgerichtet sind, wenn wir eine Verringerung der Flexibilität bei der Annäherung von Profilformen akzeptieren.
	Das Analyseergebnis liegt dann in einer Form vor, die der Denkweise von Wissenschaftlern besser entspricht.
	JMP verfügt über eine Vielzahl vorinstallierter Formeln, die an die erwarteten Reaktionsprofile für die untersuchte chemische Substanz angepasst werden können.
	Antworten, Faktoren, Zeitpläne.
	Wir passen verschiedene vorinstallierte Kurven an, vergleichen sie und wählen die beste Anpassung aus, idealerweise nach einigen Kriterien, die Analysemetriken und Fachwissen beinhalten.
	Die Kurven-DOE analysiert die Parameterkoeffizienten der Kurvenformel, die JMP im Hintergrund in ursprüngliche DOE-Antworten umwandelt, um sie im Vorhersageprofiler zusammen mit der faktorisierten DOE anzuzeigen. Ziemlich praktisch.
	Chris wird nun den Ansatz demonstrieren und darauf hinweisen, was wir dabei erlebt haben und wo wir mit der Analyse gelandet sind.
Chris Gotwalt	Produkt, Produktverunreinigung, Ausgangsmaterial und Ausgangsmaterialverunreinigung.
	Ich möchte außerdem hinzufügen, dass diese Analyse anspruchsvoller war, als ich ursprünglich gedacht hatte. Einige dieser Aufgaben hat Clay Barker in JMP Pro 17 deutlich vereinfacht.
	Ich werde diese Dinge im Laufe der Zeit ansprechen und möchte Clay für seine Reaktionsschnelligkeit und sein Engagement danken, die Verwendung von Fit Curve zu vereinfachen.
	Für diejenigen unter Ihnen, die mit dem funktionalen Daten-Explorer vertraut sind: Kurven-DOE funktioniert ähnlich. Wir haben eine Antwort mit wiederholten Messungen, wie wir hier rechts auf dem Bildschirm sehen. Für jede der Antwortkurven passen wir ein nichtlineares Modell an.
	In diesem Fall eine logistische Kurve mit zwei Parametern.
	Dadurch erhalten wir einen Lageparameter (Theta) und eine Skalenparameterschätzung (Tau) pro Antwortkurve im DOE. Anschließend modellieren wir die extrahierten Thetas und Taus als Antworten mithilfe der verallgemeinerten Regression.
	Ich verwende im Allgemeinen die Methode der kleinsten Quadrate mit Vorwärtsselektion, was die Standardeinstellung ist. Wie wir sehen werden, gibt es Fälle, in denen es vorteilhaft ist, andere Verteilungen zu verwenden, wie z. B. die logarithmische Normalverteilung, wenn die Verteilung
	der Parameter muss streng positiv sein. Das Ergebnis ist ein Gesamtmodell, das sowohl die Zeit als auch unsere DOE-Faktoren berücksichtigt und so die Antwortkurve vorhersagt. Hier sind die vier Antwortkurven in unseren Daten.
	Ich beginne mit der Analyse der Produktreaktion. Sobald wir die Datentabelle aufgerufen haben, finden wir die Plattform für Anpassungskurven im Untermenü „Spezialmodellierung“ des Analysemenüs in JMP Pro.
	Wir füllen die Spalten. Produkt ist die Antwort, Abtastzeit ist die X- oder Regressorvariable. Unsere Gruppierungsvariable ist der Experimentname.
	Und dann haben wir die DOE-Faktoren als zusätzliche Variablen. Betrachten wir nun die Kurven der Produktantwort und sehen
	Welche der nichtlinearen Modelle, die von der Plattform zur Kurvenanpassung unterstützt werden, passen zu dieser Form? Wir sehen, dass die logistischen Kurven recht gut passen.
	sowie einige andere. Gehen Sie also zum roten Dreieckmenü. Diese sehen aus wie Sigmoidkurven, also gehen wir dorthin.
	Logistische Kurven... wir wählen das logistische Dreiparametermodell. Wenn wir Alt drücken und dann mit der rechten Maustaste klicken, können wir eine ganze Reihe verschiedener Modelle auswählen und sie einfach zusammenfügen.
	Das logistische Modell mit vier Parametern scheint besser abzuschneiden als alle anderen Modelle, die die AICc-Modellauswahlkriterien verwenden. Beachten Sie jedoch, dass die R-Quadrate für alle Modelle
	sind in der Regel ziemlich hoch, sodass das logistische Vier-Parameter-Modell ein R-Quadrat von 0,998 aufweist; das logistische Drei-Parameter-Modell liegt mit 0,993 nicht weit dahinter.
	Und das Weibull-Wachstum liegt bei 0,978, also sind diese drei vielleicht alle Kandidaten für das Modell, das wir verwenden würden.
	Werfen wir nun einen Blick auf die Vier-Parameter-Logistik. Zunächst sehen wir hier unser Gesamtdiagramm aller Antwortkurven.
	Und dann sehen wir die einzelnen Antwortkurven, die die Datenpunkte überlagern. Wenn wir uns die Parameterschätzungen dieses logistischen Vierparametermodells ansehen,
	wir sehen, dass es untere Asymptoten gibt, die sehr große negative Werte aufweisen.
	Und das ist problematisch, weil es bedeuten würde, dass der Ausgangswert der Produktmenge diesem großen negativen Wert und nicht Null entspricht. Und das steht im Widerspruch zu dem, was wir über den Mechanismus wissen, der die Daten generiert.
	Wenn wir auf die DOE-Kurve klicken und einen Blick auf die DOE-Kurvenanalyse werfen, die die vier logistischen Parameter mit den DOE-Faktoren verbindet, sehen wir sofort, dass wir
	ziemlich verrückte Vorhersagen, und daher ist dies möglicherweise kein gutes Modell für uns.
	Hier sind einige weitere Beispiele für nichtlineare Modellanpassungen, bei denen es zunächst ziemlich gut aussieht, aber wenn man sich die
	Bei den Auswertungen der Vorhersageformel zwischen den Datenpunkten sehen wir, dass einige verrückte Dinge passieren, was bedeutet, dass wir diese Modelle wahrscheinlich nicht für eine Kurven-DOE-Analyse verwenden sollten.
	Wir werden die Dinge ein wenig vereinfachen und einen Blick auf die Anpassung des dreiparametrigen logistischen Modells werfen.
	Das dreiparametrige logistische Modell hat also eine Anfangsasymptote von Null, was in diesem Fall für die Produktdaten hier Sinn macht, weil
	die Produktmenge, die wir zu Beginn der Interaktion haben würden
	sollte Null sein. Wie wir sehen, sieht die Anpassung recht gut aus, wenn wir die Überlagerung des Modells und die Datenpunkte rechts betrachten. Wir fahren mit der Kurven-DOE-Analyse fort, indem wir zum roten Dreieckmenü gehen
	Dies führt zur Kurven-DOE-Analyse und zum CDOE-Profiler. Wenn wir uns die tatsächliche und die vorhergesagte Darstellung der Kurven-DOE-Analyse ansehen, sehen wir
	Entlang der 45-Grad-Linie sieht es einigermaßen gut aus, aber wir sehen diese beunruhigenden Muster, bei denen es so aussieht, als ob einige einzelne Funktionen in einem 90-Grad-Winkel zur 45-Grad-Linie verlaufen, was darauf hindeutet, dass hier eine schlechte Anpassung vorliegt.
	Und wenn wir uns den Kurven-DOE-Profiler ansehen und einige der Eingabevariablen auf ihre Extreme einstellen,
	Wir sehen, dass es Vorhersagen von Produktzeitverläufen gibt, die tatsächlich mit der Zeit abnehmen, was absolut keinen Sinn ergibt.
	Wir müssen uns etwas genauer damit befassen und herausfinden, was hier vor sich geht und wie wir damit umgehen. Wenn wir uns also mit der verallgemeinerten Regression für die einzelnen nichtlinearen Modellparameter befassen,
	Wir haben eine für die Wachstumsrate, eine für den Wendepunkt und eine für die Asymptote des nichtlinearen Modells.
	In diesem Fall liegt das Problem meiner Meinung nach beim Wachstumsratenparameter, da dieser bestimmt, ob die Ergebnisse steigen oder fallen. Ein Blick auf die verallgemeinerte Regression für die Wachstumsrate zeigt:
	Wir können die Anpassung einer logarithmischen Normalverteilung anfordern.
	Dies wird den Wachstumsratenparameter erzwingen
	auf positive Werte beschränkt sein, was wir ja auch wollen. Ich möchte außerdem darauf hinweisen, dass wir in den erweiterten Steuerelementen der einzelnen verallgemeinerten Regression auch die Effektvererbung aktivieren können. Dies ist eine sinnvolle Option bei der Analyse einer Kurven-DOE.
	Clay Barker hat es so eingestellt, dass die Standardeinstellung darin besteht, Auswirkungen auf die Vererbung standardmäßig zu haben
	in JMP 17, aber wir mussten dies für jede Antwort und jeden Parameter in dieser Analyse manuell tun. Nachdem wir unsere lognormale Modellierung des Wachstumsratenparameters abgeschlossen haben, werden unsere CDOE-Diagnosediagramme automatisch aktualisiert.
	Und wir sehen, dass diese problematischen Antwortkurven in der DOE-Kurvendarstellung „tatsächliche Werte nach Vorhersage“ jetzt viel genauer der 45-Grad-Linie folgen und dass unsere Vorhersagen im CDOE-Profiler viel mehr Sinn ergeben.
	Da wir nun viel zufriedener damit sind, wie gut unser Modell zu den Produktkurven passt, können wir unsere Vorhersageformel speichern und mit der nächsten Antwort fortfahren.
	Als wir uns der Reaktion auf Produktverunreinigungen zuwandten, stellten wir fest, dass diese auch mit drei Parametern logistischer Kurven einigermaßen gut modelliert wurde, wenn auch nicht ganz so gut wie mit nur den Produktkurven.
	Die Analyse war jedenfalls sehr ähnlich und deshalb werde ich gleich mit dem Ausgangsmaterialmodell fortfahren.
	Wenn wir uns die Reaktionskurven des Ausgangsmaterials ansehen, sehen wir, dass im Gegensatz zu den Produkt- und Produktverunreinigungskurven
	Diese sind monoton abnehmend. Dies deutet darauf hin, dass eine Exponentialkurve oder eine logistische Kurve mit negativer Wachstumsrate ein sinnvolles Modell für diese Daten wäre. Schauen wir uns diese also genauer an.
	Im Modellvergleichsbericht sehen wir, dass das Exponentialmodell mit drei Parametern am besten abschneidet, gefolgt vom logistischen Modell mit vier Parametern und AICc. Das R-Quadrat dieser beiden Modelle ist ziemlich ähnlich.
	Wenn wir uns jedoch das Overlay-Diagramm der Modellanpassungen für die Vier-Parameter-Logistik ansehen, ist es ziemlich klar, dass mit zunehmender Zeit für einige dieser Kurven die Vorhersage des Ausgangsmaterials negativ wird.
	Bei der Exponentialfunktion mit drei Parametern ist dies jedoch nicht der Fall. In diesem Fall verwenden wir also eine Exponentialfunktion mit drei Parametern.
	Wir befinden uns also in einer Situation, in der die Kriterien für die Modellauswahl und unser gesunder Menschenverstand bei der Betrachtung der Modelle
	schlagen dasselbe vor.
	Wir fahren mit der Kurven-DOE-Analyse unseres dreiparametrigen Exponentialmodells fort.
	Wie das Produktmodell, das wir ursprünglich erstellt haben, sieht das Modell insgesamt gut aus, aber einige der Experimente liefern Vorhersagen, die in unserem Diagramm „Tatsächliches mal Vorhersage“ völlig in die falsche Richtung gehen.
	Und wenn wir mit dem Kurven-DOE-Profiler herumspielen, stellen wir fest, dass es Kombinationen von Faktoreinstellungen gibt, die schnell zunehmende Mengen an Ausgangsmaterial im Laufe der Zeit vorhersagen,
	Das ergibt keinen Sinn. Der Grund dafür ist, dass wir ein Normal- oder Kleinstquadrate-Modell an die Wachstumsratenparameter angepasst haben.
	aber alle unsere Wachstumsratenparameter sind negativ. Das Problem besteht darin, dass unser Normal- oder Kleinstquadratemodell den Wachstumsratenparameter nicht dazu zwingen kann, negativ zu bleiben.
	Und leider gibt es in GenReg Version 16 keine Verteilung, die die Vorhersagen immer negativ hält. In diesem Fall also
	Ich muss es ein wenig abseits der Straße ausprobieren, damit dieses Modell funktioniert, aber Clay Barker hat GenReg eine negative Log-Normalverteilung hinzugefügt.
	sodass es in Version 17 Pro einfacher ist, streng negative Daten zu modellieren.
	Um dieses Problem zu lösen, habe ich die Vorhersageformel für das gesamte CDOE-Modell gespeichert, obwohl ich wusste, dass ich eine Korrektur am Wachstumsratenparameter vornehmen musste.
	Ich habe eine Datentabelle mit den DOE-Faktordaten und den Wachstumsraten erstellt und dann die Formelspalte verwendet, um eine neue Spalte für negative Wachstumsraten zu erstellen. Modell
	eine logarithmische Normalverteilung in GenReg für diese negative Wachstumsrate.
	Speichern Sie die Vorhersageformel und dann habe ich die Formelspalten etwas manipuliert, indem ich das Kleinstquadrate-Modell aus der Anpassungskurve entfernt und es durch ein GenReg-Modell für negative Wachstumsraten ersetzt habe. Auf diese Weise
	Ich konnte ein Modell erstellen, das sehr gut zum Ausgangsmaterial passt. Die letzte Reaktion, die wir modellierten, betraf die Verunreinigung des Ausgangsmaterials, und diese erwies sich letztendlich als die schwierigste.
	Dies liegt daran, dass es bei einer Reihe von Läufen eine Art Spitzenverhalten aufwies.
	Und bei einigen anderen gab es dieses monotone, zunehmende Verhalten. Hier passierte also viel mit einer einzigen Antwort, und
	Keines der Modelle in der Anpassungskurve leistete wirklich gute Arbeit, als wir begannen, die Kurven-DOE auf diese nichtlinearen Modelle anzuwenden.
	Das Beste, was wir finden konnten, waren die exponentiellen Modelle, die zu sehr hohen R-Quadraten führten, soweit es die nichtlineare Modellierungskomponente der Analyse betraf. Aber als es an der Zeit war, Kurven-DOE anzuwenden,
	Wir erhielten verrückte Vorhersagen in der Größenordnung von Tausenden, obwohl die Zahlen viel, viel kleiner hätten sein sollen. Und das waren einfach keine brauchbaren Modelle, egal wie sehr wir uns bemühten, die Kurve anzupassen. Glücklicherweise
	Wir können den funktionalen Daten-Explorer verwenden, der Splines verwendet, die viel flexibler sind. Und als wir das gemacht haben,
	Die P-Splines funktionierten sehr gut für die Kurvenanpassung. Und dann wurde eine funktionale DOE-Analyse auf diese P-Splines angewendet.
	führte zu Modellen, die in den tatsächlichen und den vorhergesagten Diagrammen wirklich gut waren. Und letztendlich erhielten wir einen funktionalen DOE-Profiler, der gute Arbeit leistete und selbst in den Ecken des Entwurfsraums zu glaubwürdigen Ergebnissen führte.
	Also haben wir die Vorhersageformel gespeichert und ich habe einen Profiler für diese vier Antworten erstellt und konnte ihn an Brian senden, der als Nächstes darüber sprechen wird, was er damit machen konnte.
Brian T	Vielen Dank, Chris, für die Demonstration und die Hervorhebung der Herausforderungen, die sich dabei ergeben haben. Wir müssen noch herausfinden, wie wir das am besten passende Kurvenmodell effektiv auswählen können, wenn es mehrere gleich gute Kandidaten gibt.
	Chris kam zu demselben logistischen Drei-P-Modell für Produkt, Produktimp, einer Drei-P-Exponentialfunktion für Ausgangsmaterial und einem funktionalen Datenexplorer-P-Spline für Ausgangsmaterialimp.
	Werfen wir einen Blick auf das Produkt. Es gibt zwei gute Modellkandidaten. Welches soll ich wählen? Hier sind einige Punkte, die mir im Gespräch mit dem Fachexperten aufgefallen sind.
	Die exponentielle 3P ist mit der kinetischen Gleichung erster Ordnung vergleichbar, die Reaktionsprofilformen sind jedoch sigmoidal, was auf ein komplexeres Verhalten als bei der Kinetik erster Ordnung hindeutet.
	Das logistische 3P ist möglicherweise geeigneter, da es die Sigmoidkurvenfunktion besser approximiert.
	Versuchen Sie in Zukunft jedoch, mehr Proben kurz nach dem Zeitpunkt Null zu nehmen, um zu sehen, ob dies hilft, besser zu unterscheiden, wie gut die beiden Formeln bei der Approximation von Profilkurven zwischen erster Ordnung und sigmoidalem Verhalten sind. Es ist also nicht so einfach.
	Nun zum Startmaterialimp, an dem der FDE-p-Spline angepasst wurde. Einige Materialimps können mit unterschiedlichen Geschwindigkeiten gebildet und verbraucht werden, so dass ein Pfad abgeschaltet werden könnte.
	Die Gitterdiagramme zeigen dieses Profil, was darauf schließen lässt, dass bei einigen Experimenten gerade mit der Materialimpfstoffbildung begonnen wurde und bei anderen die Materialimpfstoffbildung und der Materialverbrauch bereits eingeschaltet sind.
	Tatsächlich müssen zwei Kurven kombiniert und in einer Formel ausgedrückt werden, und keine der vorinstallierten Formeln ist in der Lage, diese Aufgabe angemessen zu erfüllen.
	Die Kurvenanpassung greift auf den FDE-Ansatz zurück, sodass wir uns weiter von einer auf dem ersten Prinzip basierenden Kurvenanpassung entfernen und eine rein empirische Anpassung vornehmen, um eine gute Kurvenapproximationsmodellanpassung zu erhalten.
	Diese Folie hebt die Anpassungskurve hervor, die einen 3P-Logistikparameterkoeffizienten bildet. Die Standardverteilung ist normal.
	Aber das ist die … aber ist das auch die beste Option? Es gibt Verteilungen mit besseren verallgemeinerten R-Quadrat-Werten. Daher einige Hinweise, über die Sie in Zukunft nachdenken sollten.
	JMP kombiniert im Hintergrund diese drei angepassten logistischen Parameterkoeffizientenmodelle und stellt sie im Profiler als ursprüngliche DOE-Antworten dar, wenn sich Faktoren ändern und die Reaktion im Laufe der Zeit fortschreitet. Für jede Antwort wird ein Profiler erstellt.
	Chris konnte diese vier Antwortprofiler in einem einzigen Gruppenprofildiagramm zusammenfassen. Dies ist wichtig, da wir verstehen müssen, welche Auswirkungen die Veränderung von Faktoren zur Verbesserung einer Antwort auf die anderen Antworten hat.
	über 95 % und Produkt in … unter 2 %.
	Produkt und Produktimperativ wurden als Antworten priorisiert, und effektive Modelle wurden angepasst. Wie für Ausgangsmaterial und Ausgangsmaterialimperativ ersichtlich, sind die Modelle weniger effektiv und liefern unplausible negative Werte auf Faktorstufen, die für die Zielwerte von Produkt und Produktimperativ günstig sind.
	Klar ist, dass das Ausgangsmaterial Amin keinen Einfluss auf die Reaktion hat. Es weist flache Linien auf und ist daher für die Steuerung der Reaktionsstufen unwichtig.
	Durch die Wahl einer hohen Base wird der Einfluss des Lösungsmittelniveaus auf die Reaktionsleistung minimiert, da dadurch die Lösungsmitteleffektlinien abgeflacht werden.
	Tatsächlich sind die Bedingungen zum Erreichen der Zielkriterien für Produkte und Produktimpakt aufgrund einer Empfindlichkeit gegenüber Basen- und Katalysatorniveaus begrenzt.
	Wenn wir jedoch Faktorbedingungen finden
	die für die beiden funktionieren
	Antwortkriterien, dann gibt es ein Reaktionszeitfenster. Sie werden wieder sehen, dass das Beispiel-Zeitprofil eine flache Linie aufweist.
	Wenn ich Ihnen dies in JMP zeige ... Chris hat also die Skripte bereitgestellt, das ist das, was uns interessiert.
	Was wir hier haben, ist, wie gesagt, das Ausgangsmaterial Amin hat nicht
	einen Einfluss auf diese Antwortzahlen hier.
	Wenn ich es ändere, ändern sich die Antwortwerte nicht. Es ist also sehr nützlich zu wissen, dass wir Amin auf jede beliebige Stufe einstellen können, wenn es einen anderen Grund gibt ... ein anderes Qualitätskriterium, das wir für diese Reaktion benötigen.
	Die Basis,
	Flacht auf hohem Niveau die schwarzen Lösungsmittellinien ab.
	Wie Sie sehen, erhalten wir steile Steigungen und Kurven, wenn wir sie zur unteren Basis verschieben.
	Indem wir also mit einer höheren Base arbeiten, minimieren wir den Einfluss des Lösungsmittels.
	Wenn wir nun schauen... das sind die beiden wirklich interessanten schattierten Zonen, nach denen wir suchen, und Sie können für beide sehen
	Katalysator und Basis, es gibt nicht viel von ihren Profilen, die sitzen
	innerhalb des schattierten Bereichs. Das zeigt uns, dass es nur bestimmte... kleine Bereiche der Faktorstufen gibt, in denen wir die Zielkriterien erfüllen werden. Und das ist besonders empfindlich bei der Basis; ich denke, wir können sie nur um etwa ein oder zwei Zehntel reduzieren.
	bis wir über das Produkt hinauskommen.
	Es ist ein bisschen mehr
	für den Katalysator ein paar Zehntel.
	Die Herausforderung besteht jedoch darin, beides gleichzeitig zu verändern, und die Kombination ist sehr eingeschränkt. Was man aber sehen kann, ist, dass wir, wenn wir Bedingungen finden, die funktionieren,
	ein sehr großes Zeitfenster, in dem die Reaktion innerhalb der akzeptablen Reaktionskriterien stabil bleibt, also hier von 300 bis
	knapp eine halbe Stunde.
	Okay, also Zusammenfassung. Dieser Vortrag behandelt unsere Arbeit zum Aufbau eines Analyse-Workflows. Unsere Erfahrung hat uns auf Verbesserungsmöglichkeiten oder offene Fragen aufmerksam gemacht, die wir im obigen Vortrag angesprochen haben. Es ging um eine Verbesserung des Analyseschritts mit vorinstallierten Formeln.
	Hier sind die Verbesserungen für den Kurven-DOE-Analyseschritt.
	Als abschließende Zusammenfassung wird ein zweistufiger Analyseansatz für die DOE-Analyse von Reaktionsprofilen skizziert.
	Es besteht die Möglichkeit, Fachwissen in den Analyseansatz einfließen zu lassen.
	Das Zusammenspiel der Einflüsse verschiedener Faktoren auf die Reaktionen im Laufe der Zeit ist komplex und um das Reaktionsverhalten zu erfassen, ist eine visuelle Darstellung unerlässlich.
	Der Ansatz hat Potenzial, ist aber noch nicht ausgereift. Durch die Nutzung der verfügbaren JMP-Funktionen entstand eine Wunschliste mit zusätzlichen Funktionen, und Chris entdeckte einige technische Bereiche, die noch weiter verbessert werden müssen.
	Persönlich möchte ich sagen, dass die Zusammenarbeit äußerst bereichernd war und ich möchte Chris für all seine Bemühungen danken, die Arbeit zu unterstützen.
	Und zum Schluss möchte ich noch ein paar Danksagungen an einige Kollegen aus
	AstraZeneca. Ihre Arbeit ist unsichtbar, aber sie haben
	hat einen großen Beitrag zu diesem Vortrag geleistet.
	Danke schön.
	das ist.
Peter Polito	Perfekt, Brian, tolle Arbeit.
	Okay, alles klar, wie geht es Ihnen? Fühlen Sie sich schlecht?
Brian T	ja, ich denke, es lief gut, ja.
	es ist wahrscheinlich etwas umständlich, von einem aus zu arbeiten.
Peter Polito	das ist in Ordnung.
	das haben wir alle schon erlebt. Nein, ich fand die Übergänge gut und Sie haben sehr klar und bewusst gesprochen und ich denke, das ist auch das, was Sie getan haben. Es ist sehr cool, also.
Brian T	Danke, nein, vielen Dank, alles klar, ich brauche nichts weiter, ich werde Sie noch einmal darüber informieren, dass Sie eine vorläufige Genehmigung erhalten haben, aber die endgültige Genehmigung benötigen, bevor sie veröffentlicht werden, und ich werde mich vorher bei Ihnen melden, ja, ich zeige sie.
Peter Polito	Irgendetwas anderes.
	Sie können mich erreichen.
	Sie können sich an uns wenden.
Brian T	brillant und bekomme ich auch eine Kopie der Aufnahme, es ist einfach.
Peter Polito	ähm, ja, ich denke, das Einfachste ist wahrscheinlich, wenn es öffentlich ist, einfach eine Kopie herunterzuladen, wenn Sie vorher etwas haben möchten.
	Ich werde dies an das Discovery Summit-Team weiterleiten und sie werden es wahrscheinlich etwas zuschneiden und.
	Leichte Bearbeitung und so weiter und dann.
	Wenn Sie diese Version möchten, kann Tony Ihnen wahrscheinlich einen Link dazu geben.
Brian T	Okay, das ist perfekt, richtig brillant. Ich werde Ihnen dafür danken, dass Sie beharrlich dabei geblieben sind, es zu bekommen.
Peter Polito	ja, tut mir leid wegen des Schluckaufs.
	Ich frage mich, ob Sie morgen 10 E-Mails von sich selbst erhalten werden.
Brian T	Oh, ich habe die ganze Zeit versucht, ein paar Leute zu erreichen, weil mir das offensichtlich erst heute Morgen aufgefallen ist.
	Das ist für dich also mitten in der Nacht.
	Was für ein unermüdliches Gerede, du musst doch gerade erst anfangen zu arbeiten.
Peter Polito	ja, kein Problem und am Ende hat alles geklappt.
Brian T	ja, das ist cool, okay, genau das Richtige für mich, okay.
	sehr viel.
	Prost, tschüss.

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