大家好。
首先，我要感謝探索峰會委員會。
感謝您讓我有機會向您展示我的作品。
我們在我的團隊中表演。
裂區設計平台的實施
研究我們創新輔料的純化方法。
首先，ADOCIA是一家成立於2005年的生技公司。
由 Gérard Soula 和他的兩個兒子創立，公司位於法國里昂。
我們的使命是開發已獲批准產品的創新配方。
用於治療糖尿病和肥胖症的荷爾蒙。
此商業模式是在概念獲得批准後進行產品授權。
目前我們正在研發三項專利技術平台。
其中一款產品已獲准在中國進入第三期臨床試驗。
五款產品已通過臨床概念驗證，
其中六個項目處於臨床前階段。
ADOCIA公司約有115名員工，其中80%致力於研發工作。
談談技術平台。
今天
我們將討論具有歷史意義的BioChaperone平台。
生物伴侶是一種藥用輔料
一種合成有機物，
它會與胰島素、胰淀素或升糖素等蛋白質形成複合物。
這種受自然啟發而形成的複合物將提高溶解度或穩定性。
加速勝肽的吸收
或保護它免受酵素降解。
生物伴侶平台具有巨大的潛力
胰島素和其他荷爾蒙的活性。
今天，我們推出了五款基於BioChaperone技術的專有產品。
正在進行臨床開發。
生物伴侶化學的發展
我認為很多製藥公司的情況都一樣。
我們將從早期階段開始
這將交付少量克的批次。
這將進入臨床前研究階段，例如毒理學功效研究。
一旦BioChaperone被設計成主導者
它會出現在我的部門，我的團隊裡。
制定最終流程以交付第三階段批次。
最終，商業批次的年產量僅為幾百公斤。
我們將面臨的改變是由大規模可行性所帶來的。
我們將以成本和性能為導向。
我們將經歷許多變化。
所以我們需要了解它們並記錄下來。
我們工作的目標是全面了解
變異參數之間的關係
以及它們對產品品質的影響。
事實上，由於我們將進行大規模試驗，我們知道溫度
不能每次都瞄準10.0度，
可以是11，也可以是9。
這是由於規模過大所造成的。
我們將討論穩健性，
該過程需要吸收一定範圍內的這種固有變異性。
我們需要了解它對產品品質的影響。
現階段我們將從早期階段的可重複性著手，
在大規模生產和最終製程階段的穩健性。
我們擁有實現這目標的工具。
其中兩項是風險分析，這將幫助我們確定優先順序。
對作品進行排名。
實驗設計非常有用，因為我們知道在化學領域…
參數之間存在著許多相互作用，
這對我們來說非常有用。
今天，我們將討論輔料的純化。
這種淨化是透過滲濾法來實現的。
流程概述如下：原料
發生化學轉化，
這將得到一種粗製輔料溶液。
此粗製輔料溶液將以透析過濾法純化。
將純輔料配製成溶液。
什麼是透析濾過？
首先，我們有經典的過濾方法。
這被稱為死端過濾，其中我們有固體
或者
溶液和膜中的賦形劑。
溶液最終會透過壓力上升到底部來回收固體。
在膜的上表面。
我們有一個錯流過濾裝置
利用幫浦將截留液平行輸送到膜上。
我們將利用閥門施加壓力，推動一部分通量流出。
透過膜，該過程定義了孔隙，並且只允許物質通過。
小分子穿過細胞膜。
而且我們還有一些大分子會留在截留液中。
我們使用這項技術是因為我們知道我們的輔料
它們是低聚物，這意味著它們不是小分子。
它們不是聚合物，它們的尺寸介於這兩種之間。
但它們體積相當大，會留在截留液中。
單元概覽。
我們有截留物。
裝有截留物的容器，該截留物將被帶過膜。
使用進料泵和背壓閥將使我們能夠
膜內產生壓力，推動部分滲透液通量通過。
這樣可以去除小分子雜質。
右邊是50公升的秤。
我們在 ADOCIA 使用的透析過濾試驗裝置，50 公升容器。
左上方是帶有膜結構和所有管道的殼體。
配備閥門和儀表，用於監控工作流程。
我們的研究只能使用一種散裝樣品。
一大批粗製輔料溶液。
其理念是實現流體循環。
通量意味著每次滲透液都會被帶回截留液中
這樣我們就能得到一個能夠代表這個過程的保留液。
在能源部每次活動的開始。
對於乾式過濾，我們有一些決定性因素。
在過程的早期階段，即膜參考階段，
這意味著孔隙的截止尺寸和收縮的材料。
一旦決定做出，就不能更改了。
而裝載，意味著
每單位膜表面的賦形劑公斤數，膜被定義為表面
輔料的公斤數由製程決定。
既已決定，就不能更改。
我們可以將 RDSA 因子進行調整。
我們需要純化的溶液中生物伴侶蛋白的濃度，
進料流量，即進料幫浦施加的流量。
跨膜壓力是一種控制壓力的方法，它將
將滲透液通過薄膜，並調節溶液溫度。
我們可以觀察的反應是膜的損耗，這些損耗將
影響製程收率的因素包括雜質的進入。
滲透液中的薄膜會影響品質。
產品是這項工作中最重要的部分。
滲透流速也會影響時間。
它將有助於了解大規模流程所需的時間。
本研究的目標是定義設計空間，即一個多元空間。
這保證了回覆的一致性，
這裡，關鍵在於產品品質。
我們將採用響應曲面模型這種設計類型。
我們第一次嘗試運行了 Box-Behnken 設計。
要運行 Box-Behnken 設計，你需要進行 DoE 經典響應曲面設計。
我將加載響應。
運行一次
回復後我會加載
這些因素。
其中一個因素。
好的。
是的。這裡有三種回應。
我談到了之前的失利和淘汰，
雜質去除率和滲透通量。
我們有四個影響因素，分別是溫度、
壓力、濃度或分析和進料流量。
Box-Behnken 是此方案中的第一個提案。
我們將繼續製作桌子。
如您所見，我們有標準的 Box-Behnken 表格，並進行了隨機運行。
我們開始進行這項實驗設計，但經過一次試驗後，很明顯我們無法…
由於我們無法以隨機順序運行此實驗設計，因此無法
每次操作之間，將大塊液體濃縮或稀釋。
如果我們透過薄膜濃縮大部分物質
這完全可行，但我們會損失一些雜質。
我們的散裝產品已不再能代表上游製程。
這不是解決辦法。
我們可以蒸餾大部分物質，但這需要很長時間，因為它是水。
第二個不易在各因素間改變的參數是：
由於循環作用，溫度穩定所需的時間相當長。
每次運作之間需要調整溫度。
我們做了一些會讓現場一些觀眾尖叫的事情。
但我們是按溫度排序的。
透過檢測。
讓我先說明一下
給它塗上一些顏色，讓它看起來更漂亮。
顏色值。
這就是我們所做的。
我們有90個一組的檢測樣本。
然後是 60 塊和 30 塊，以及每個檢測塊
我們有溫度值，分別是 40、30、20 等。
我們就是這樣運行這次的實驗。
以下是我們獲得的數據。
我們可以
使用擬合模型平台和四個模型對其進行分析。
我們會考慮各種因素，並分析損失和結果。
我們已經建立了一個相當不錯的損失模型。
沒關係，我們的P值很好，我們有
參數。沒問題。
但問題是…
我們非常失望
透過統計方法，因為我們知道第一點
規則是隨機化運行，以便更好地估計誤差。
這不令人滿意。
我想說，我們又回到了學習中，順便提醒一下…
實際情況是，我們不能在每次使用之間使用新的批次。
需要的體積太大，而我們沒有。
批次檢測不能更改
由於體積和溫度的代表性問題，每個樣本都無法單獨進行。
更改起來很容易，因為這會非常耗時。
我們翻閱書籍，在許多書的結尾。
我們在書中找到了一個解決方案，那就是裂區設計。
裂區設計是由農業領域引入的，因為它們具有以下特徵：
通常需要改變農田等因素。
假設你想學習
不同的治療方法
種植不同的穀物或作物，一塊地裡就沒地方種了。
我們將擁有許多領域，這些領域各不相同。
但這並非你想研究的內容。
分割地塊設計背後的理念是，將整個地塊填滿為兩個不同的部分。
這將作為隨機塊進行分析。
然後，在每個完整的地塊上，您將分別應用處理或栽培一、二、三、四。
你將在整個情節中研究它，它們被稱為子情節。
JMP 的操作方法。
我將關閉此問題。
這。
這。
還有這個。
要運行裂區設計，您必須在 DoE 平台自訂設計上進行操作。
我將加載第二次運行的響應數據。
打開。
以及相關因素。
我們在這裡看到的。
對不起。
我們看到我們的四因素檢測溫度，
CFF 是進料流量和壓力。
我們還有一個額外的列，用於記錄名稱變更。
如果你覺得難以接受，你可以調整一下這個事實。
很難改變還是很容易改變？
濃度或測定方法很難改變。
難以改變的因素是溫度，因為我們可以改變它。
但我們在檢測模組內部沒有。
以及容易實現的因素
另外兩個因素可以在每次運行之間隨機化。
我們想採用表面響應模型。
您點擊這裡的 RSM，我們放置了六個完整的地塊和十二個完整的地塊。
我們有 36 個運行方案，我們負責設計。
製作設計圖需要幾秒鐘。
提醒一下，這是 Box-Behnken DoE。
總共得了27分。
我們在這項能源計畫中還有更多運行次數。
我會製作這張桌子，至於 Box-Behnken，我會添加一些顏色。
柱子。
我做了什麼？抱歉，我重新做了表格。
是的。
好的，抱歉。是的。
好的。
您可以看到我們有以下檢測方法：
排列積木，它對應於完整的積木一、二、三、四。
等等，並且在每個
檢測模組中包含溫度模組，這些模組是子圖。
一、二、三、四等等。
在這兩個區塊內，CFF 和 TMP 是隨機的。
我們提供了這些 DOE 數據，您可以根據這些數據進行模型建立。
這裡我們可以看到標準分析方法之間的差異。
Box-Behnken 實驗設計及裂區設計。
我們有所有添加的地塊。
在效果中，它們被視為隨機區塊，我們還有所有其他效果。
參數和影響。
這裡我們介紹的是 REML 分析方法。
我們運行
美國能源部。
如果我們只專注於損失的答案，我們會發現我們有
這是一個非常好的模型，可以解釋 96% 的變異。
我們看到我們有
顯著影響。
和
我們在這個分析中還需要考慮的另一個變數是REML方差。
組件估算將使我們對代表引入的情況有所了解。
透過區塊圖和整個圖表，我們可以看出 P 值並不顯著。
我們還可以走得更遠。
這些模組本身沒有問題。
與其他能源部一樣
執行 JMP 操作後，我們可以跳到
並有一個配置文件，用於優化以定義範圍和設計空間。
由此可見
檢測方法是受影響最大的因素。
每一次反應和損失都是受所有因素影響的反應。
我們可以看到，這四個因素參數是可以預測的。
使用我們設定的目標參數，我們的最佳化效果已經相當不錯了。
值得關注的是，我們可以研究這個模型，也就是使用標準模型的實驗設計（DoE）。
分析。
我把所有東西都拿走了。
我要這四個。
因素。
這一切。
用於標準分析。
我負責運行。
這裡。
我回到損失和回應之下。
好的。
在這裡我將探討…
損失。
我們可以看到
問題在於我們沒有完全相同的訂單。
參數、效果或估計值。
在標準分析中，我們可以說檢測方法是影響最大的因素。
光譜設計中的通量是第五個，而測定法是第五個。
這很正常。
因為當我們使用模組並進行標準分析時，我們會得到更多結果。
這些模組強度足夠，但我們也會犯錯。
我們會將其定義為有影響的，但實際上並沒有。
這是完全正常的。
這就是你需要這樣做的原因
使用 REML 和分塊方法進行分析，以確定影響因素的正確順序。
本研究的結論。
在本案例研究中，裂區設計允許
即使某些參數未隨機化，也繼續進行。
我們能夠在更短的時間內完成整個能源部專案。
即使需要 36 分對 27 分。
但由於我們不需要集中註意力
為了穩定繪圖儀，每次運行之間的時間大大縮短了。
我們將能夠充分論證其合理性。
設計空間具有強而有力的統計證據。
值得注意的是，裂區設計
平台現已投入使用，用於快速開發和優化我們的專有技術。
輔料純化和要點總結。
因子隨機化時要小心。
我們知道這是運行能源部的第一條規則，但擁有一個合適的規則…至關重要。
能夠讓你擁有統計資料的設計
對流程的了解以及適當的
即使需要更多次運行，這種設計也能節省時間。
感謝您的關注。
