大家好。
首先，我要感谢探索峰会委员会。
感谢您让我有机会向您展示我的作品。
我们在我的团队中表演
裂区设计平台的实施
研究我们创新辅料的纯化方法。
首先，ADOCIA是一家成立于2005年的生物技术公司。
由 Gérard Soula 和他的两个儿子创立，公司位于法国里昂。
我们的使命是开发已获批准产品的创新配方。
用于治疗糖尿病和肥胖症的激素。
该商业模式是在概念获得批准后进行产品授权。
目前我们正在研发三项专利技术平台。
其中一款产品已获准在中国进入三期临床试验。
五款产品已通过临床概念验证，
其中六个项目处于临床前阶段。
ADOCIA公司约有115名员工，其中80%致力于研发工作。
谈谈技术平台。
今天
我们将讨论具有历史意义的BioChaperone平台。
生物伴侣是一种药用辅料
一种合成有机物，
它会与胰岛素、胰淀素或胰高血糖素等蛋白质形成复合物。
这种受自然启发而形成的复合物将提高溶解度或稳定性。
加速肽的吸收
或者保护它免受酶降解。
生物伴侣平台具有巨大的潜力
胰岛素和其他激素的活性。
今天，我们推出了五款基于BioChaperone技术的专有产品。
正在进行临床开发。
生物伴侣化学的发展
我认为很多制药公司的情况都一样。
我们将从早期阶段开始
这将交付少量克的批次。
这将进入临床前研究阶段，例如毒理学和疗效研究。
一旦BioChaperone被设计成一个主导者
它会出现在我的部门，我的团队里。
制定最终流程以交付第三阶段批次。
最终，商业批次的年产量仅为几百公斤。
我们将面临的变化是由大规模可行性带来的。
我们将以成本和性能为导向。
我们将经历许多变化。
所以我们需要了解它们并记录下来。
我们工作的目标是全面了解
变异参数之间的关系
以及它们对产品质量的影响。
事实上，由于我们将进行大规模试验，我们知道温度
不能每次都瞄准10.0度，
可以是 11，也可以是 9。
这是由于规模过大造成的。
我们将讨论鲁棒性，
该过程需要吸收一定范围内的这种固有变异性。
我们需要了解它对产品质量的影响。
现阶段我们将从早期阶段的可重复性入手，
在大规模生产和最终工艺阶段的稳健性。
我们拥有实现这一目标的工具。
其中两项是风险分析，这将帮助我们确定优先级。
对作品进行排名。
实验设计非常有用，因为我们知道在化学领域……
参数之间存在很多相互作用，
这对我们来说非常有用。
今天，我们将讨论辅料的纯化。
这种净化是通过渗滤法实现的。
流程概述如下：原材料
发生化学转化，
这将得到一种粗制辅料溶液。
该粗制辅料溶液将通过透析过滤法进行纯化。
将纯辅料配制成溶液。
什么是透析滤过？
首先，我们有经典的过滤方法。
这被称为死端过滤，其中我们有固体
或者
溶液和膜中的赋形剂。
溶液最终会通过压力上升到底部来回收固体。
在膜的上表面。
我们有一种错流过滤装置
利用泵将截留液平行输送到膜上。
我们将利用阀门施加压力，推动一部分通量流出。
通过膜，该过程定义了孔隙，并且只允许物质通过。
小分子能够穿过细胞膜。
而且我们还有一些大分子会留在截留液中。
我们使用这项技术是因为我们知道我们的辅料
它们是低聚物，这意味着它们不是小分子。
它们不是聚合物，它们的尺寸介于这两种之间。
但它们体积相当大，会留在截留液中。
单元概览。
我们有截留物。
装有截留物的容器，该截留物将被带过膜。
使用进料泵和背压阀将使我们能够
膜内产生压力，推动部分渗透液通量通过。
这样可以去除小分子杂质。
右边是50升的秤。
我们在 ADOCIA 使用的透析过滤试验装置，50 升容器。
左上方是带有膜结构和所有管道的壳体。
配备阀门和仪表，用于监控工作流程。
我们的研究只能使用一种散装样品。
一大批粗制辅料溶液。
其理念是实现流体循环。
通量意味着每次渗透液都会被带回截留液中
这样我们就能得到一个能够代表该过程的保留液。
在能源部每次活动的开始。
对于干式过滤，我们有一些决定性因素。
在过程的早期阶段，即膜参考阶段，
这意味着孔隙的截止尺寸和收缩的材料。
一旦决定做出，就不能更改了。
而装载，意味着
每单位膜表面的赋形剂千克数，膜被定义为表面
辅料的公斤数由工艺流程确定。
既已决定，就不能更改。
我们可以将 RDSA 因子进行调整。
我们需要纯化的溶液中生物伴侣蛋白的浓度，
进料流量，即进料泵施加的流量。
跨膜压力是一种控制压力的方法，它将
将渗透液通过膜，并调节溶液温度。
我们可以观察的响应是膜的损耗，这些损耗将
影响工艺收率的因素包括杂质的进入。
渗透液中的膜会影响质量。
产品是这项工作中最重要的部分。
渗透流速也会影响时间。
它将有助于了解大规模流程所需的时间。
本研究的目标是定义设计空间，即一个多元空间。
这保证了回复的一致性，
这里，关键在于产品质量。
我们将采用响应面模型这种设计类型。
我们第一次尝试运行了 Box-Behnken 设计。
要运行 Box-Behnken 设计，你需要进行 DoE 经典响应面设计。
我将加载响应。
运行一次
回复后我会加载
这些因素。
其中一个因素。
好的。
是的。这里有三种回应。
我谈到了之前的失利和淘汰，
杂质去除率和渗透通量。
我们有四个影响因素，分别是温度、
压力、浓度或分析和进料流量。
Box-Behnken 是此框中的第一个提案。
我们将继续制作桌子。
如您所见，我们有标准的 Box-Behnken 表格，并进行了随机运行。
我们开始进行这项实验设计，但经过一次试验后，很明显我们无法……
由于我们无法以随机顺序运行此实验设计，因此无法
每次操作之间，对大块液体进行浓缩或稀释。
如果我们通过膜浓缩大部分物质
这完全可行，但我们会损失一些杂质。
我们的散装产品已不再能代表上游工艺流程。
这不是解决办法。
我们可以蒸馏大部分物质，但这需要很长时间，因为它是水。
第二个不易在各因素间改变的参数是：
由于循环作用，温度稳定所需的时间相当长。
每次运行之间需要调整温度。
我们做了一些会让现场一些观众尖叫的事情。
但我们是按温度排序的。
通过检测。
让我先说明一下
给它涂上一些颜色，让它看起来更漂亮。
颜色值。
这就是我们所做的。
我们有90个一组的检测样本。
然后是 60 块和 30 块，以及每个检测块
我们有温度值，分别是 40、30、20 等。
我们就是这样运行这次实验的。
以下是我们获得的数据。
我们可以
使用拟合模型平台和四个模型对其进行分析。
我们会考虑各种因素，并分析损失和结果。
我们已经建立了一个相当不错的损失模型。
没关系，我们的P值很好，我们有
参数。没问题。
但问题是……
我们非常失望
通过统计方法，因为我们知道第一点
规则是随机化运行，以便更好地估计误差。
这不令人满意。
我想说，我们又回到了学习中，顺便提醒一下……
实际情况是，我们不能在每次使用之间都使用新的批次。
需要的体积太大，而我们没有。
批量检测不能更改
由于体积和温度的代表性问题，每个样本都无法单独进行。
更改起来很容易，因为这会非常耗时。
我们翻阅书籍，在许多书的结尾处。
我们在书中找到了一种解决方案，那就是裂区设计。
裂区设计是由农业领域引入的，因为它们具有以下特点：
通常需要改变农田等因素。
假设你想学习
不同的治疗方法
种植不同的谷物或作物，一块地里就没地方种了。
我们将拥有许多领域，这些领域各不相同。
但这并非你想研究的内容。
分割地块设计背后的理念是，将整个地块填充为两个部分。
这将作为随机块进行分析。
然后，在每个完整的地块上，您将分别应用处理或栽培一、二、三、四。
你将在整个情节中研究它，它们被称为子情节。
JMP 的操作方法。
我将关闭此问题。
这。
这。
还有这个。
要运行裂区设计，您必须在 DoE 平台自定义设计上进行操作。
我将加载第二次运行的响应数据。
打开。
以及相关因素。
我们在这里看到的。
对不起。
我们看到我们的四因素检测温度，
CFF 是进料流量和压力。
我们还有一个额外的列，用于记录名称变更。
如果觉得难以接受，你可以调整一下这个事实。
很难改变还是很容易改变？
浓度或测定方法很难改变。
难以改变的因素是温度，因为我们可以改变它。
但我们在检测模块内部没有。
以及容易实现的因素
另外两个因素可以在每次运行中随机化。
我们想采用表面响应模型。
您点击这里的 RSM，我们放置了六个完整的地块和十二个完整的地块。
我们有 36 个运行方案，我们负责设计。
制作设计图需要几秒钟时间。
提醒一下，这是 Box-Behnken DoE。
总共得了27分。
我们在这项能源计划中还有更多运行次数。
我会制作这张桌子，至于 Box-Behnken，我会添加一些颜色。
柱子。
我做了什么？抱歉，我重新做了表格。
是的。
好的，抱歉。是的。
好的。
您可以看到我们有以下检测方法：
排列积木，它对应于完整的积木一、二、三、四。
等等，并且在每个
检测模块中包含温度模块，这些模块是子图。
一、二、三、四等等。
在这两个区块内，CFF 和 TMP 是随机的。
我们提供了这些 DOE 数据，您可以根据这些数据进行模型构建。
这里我们可以看到标准分析方法之间的差异。
Box-Behnken 实验设计及裂区设计。
我们有所有添加的地块。
在效果中，它们被视为随机块，我们还有所有其他效果。
参数和影响。
这里我们介绍的是 REML 分析方法。
我们运行
美国能源部。
如果我们只关注损失的答案，我们会发现我们有
这是一个非常好的模型，可以解释 96% 的变异。
我们看到我们有
显著影响。
和
我们在这个分析中还需要考虑的另一个变量是REML方差。
组件估算将使我们对代表引入的情况有所了解。
通过块图和整个图表，我们可以看出 P 值并不显著。
我们还可以走得更远。
这些模块本身没有问题。
与其他能源部一样
执行 JMP 操作后，我们可以跳转到
并有一个配置文件，用于优化以定义范围和设计空间。
由此可见
检测方法是受影响最大的因素。
每一次回应和损失，都是受到所有因素影响的回应。
我们可以看到，这四个因素参数是可以预测的。
使用我们设定的目标参数，我们的优化效果已经相当不错了。
值得关注的是，我们可以研究一下这个模型，也就是使用标准模型的实验设计（DoE）。
分析。
我把所有东西都拿走了。
我要这四个。
因素。
这一切。
用于标准分析。
我负责运行。
这里。
我回到损失和回应之下。
好的。
在这里我将探讨……
损失。
我们可以看到
问题在于我们没有完全相同的订单。
参数、效果或估计值。
在标准分析中，我们可以说检测方法是影响最大的因素。
光谱设计中的通量是第五个，而测定法是第五个。
这很正常。
因为当我们使用模块并进行标准分析时，我们会得到更多结果。
这些模块强度足够，但我们也会犯错。
我们会将其定义为有影响的，但实际上并没有。
这是完全正常的。
这就是你需要这样做的原因
使用 REML 和分块方法进行分析，以确定影响因素的正确顺序。
本研究的结论。
在本案例研究中，裂区设计允许
即使某些参数未随机化，也继续进行。
我们能够在更短的时间内完成整个能源部项目。
即使需要 36 分对 27 分。
但由于我们不需要集中注意力
为了稳定绘图仪，每次运行之间的时间大大缩短了。
我们将能够充分论证其合理性。
设计空间具有强有力的统计证据。
值得注意的是，裂区设计
平台现已投入使用，用于快速开发和优化我们的专有技术。
辅料纯化和要点总结。
因子随机化时要小心。
我们知道这是运行能源部的第一条规则，但拥有一个合适的……至关重要。
能够让你拥有统计信息的设计
对流程的了解和适当的
即使需要更多次运行，这种设计也能节省时间。
感谢您的关注。
