안녕하세요 여러분.
우선 Discovery Summit 위원회에 감사드리고 싶습니다.
내가 당신에게 작품을 선보일 수 있는 기회를 주셔서 감사합니다.
우리는 내 팀에서 공연합니다
분할 플롯 설계 플랫폼 구현
혁신적인 부형제의 정제를 연구합니다.
우선 ADOCIA는 2005년에 설립된 생명공학 기업입니다.
제라르 술라와 그의 두 아들이 설립했으며, 프랑스 리옹에 위치하고 있습니다.
우리의 사명은 승인된 혁신적인 제형을 개발하는 것입니다.
당뇨병과 비만 치료를 위한 호르몬.
이 사업 모델은 컨셉이 승인된 후 라이센스를 받아 출시하는 제품입니다.
현재 우리의 파이프라인에는 특허받은 기술 플랫폼이 3개 있습니다.
그리고 중국에서 3단계 진입이 승인된 제품도 있습니다.
임상적으로 개념이 증명된 5가지 제품
그리고 임상 전 단계에 있는 프로젝트가 6개 있습니다.
ADOCIA에는 약 115명의 직원이 있으며, 그중 80%가 R&D에 종사하고 있습니다.
기술 플랫폼에 대해 이야기해 보겠습니다.
오늘
우리는 역사적인 플랫폼인 BioChaperone에 대해 이야기해 보겠습니다.
BioChaperone은 제약용 부형제입니다.
합성 유기물
그리고 인슐린이나 아밀린, 글루카곤과 같은 단백질과 복합체를 형성하게 됩니다.
자연에서 영감을 받은 이 복합체는 용해도나 안정성을 향상시킵니다.
펩타이드 흡수를 촉진하다
또는 효소 분해로부터 보호합니다.
BioChaperone 플랫폼은 잠재력을 발휘합니다
인슐린과 다른 호르몬의 성능.
그리고 오늘날 BioChaperone을 기반으로 한 5가지 독점 제품이 있습니다.
임상 개발 중입니다.
BioChaperone 화학의 개발
많은 제약회사에서도 마찬가지라고 생각해요.
우리는 초기 단계 프로세스부터 시작할 것입니다
몇 그램 분량의 배치를 배달합니다
독성학 효능과 같은 임상 전 연구에 들어갈 것입니다.
그리고 BioChaperone이 리드로 설계되면
그것은 내 부서, 내 팀에 올 것이다.
3단계 배치를 제공하기 위한 최종 프로세스를 개발합니다.
그리고 상업적으로 생산되는 양은 연간 수백 킬로그램에 달합니다.
우리가 직면하게 될 변화는 대규모 실현 가능성에 의해 부과됩니다.
그리고 우리는 비용과 성과에 의해 주도될 것입니다
그리고 많은 변화가 일어날 것입니다.
그래서 우리는 이를 이해하고 기록해야 합니다.
우리 작업의 목표는 완전한 이해를 갖는 것입니다
변동 매개변수 간의 관계
그리고 이것이 제품 품질에 미치는 영향.
실제로 우리는 대규모로 수행할 것이므로 온도가
10.0도를 항상 목표로 삼을 수는 없습니다.
11이 될 수도 있고, 9가 될 수도 있어요.
이는 규모가 크기 때문에 발생합니다.
우리는 견고성에 대해 이야기할 것입니다.
이 프로세스는 정의된 범위 내에서 이러한 내재적 변동성을 흡수해야 합니다.
그리고 그것이 제품 품질에 미치는 영향을 알아야 합니다.
이 단계에서는 초기 단계의 재현성에서 시작하여
대규모 및 최종 공정 단계에서의 견고성.
그렇게 하기 위한 도구가 있습니다.
그 중 두 가지는 우선순위를 정하는 데 도움이 되는 위험 분석입니다.
작품의 순위를 매기다.
그리고 DoE는 우리가 화학에서 알고 있기 때문에 매우 유용합니다.
우리는 매개변수 사이에 많은 상호 작용을 가지고 있습니다.
그래서 이건 우리에게 매우 유용하죠.
오늘은 부형제의 정제에 대해 이야기해보겠습니다.
이러한 정화는 투석여과를 통해 이루어진다.
프로세스에 대한 간략한 개요는 원자재입니다.
화학적 변환을 시작합니다.
그러면 용액 속에 조악한 부형제가 생성됩니다.
용액 속의 이 조질 부형제는 투석여과를 통해 정제됩니다.
순수한 부형제를 용액 상태로 제공합니다.
투석여과란 무엇인가?
우리는 무엇보다도 고전적인 여과를 가지고 있습니다
이것을 막다른 여과라고 하는데 여기서 우리는 고체를 가지고 있습니다.
또는
용액 속의 부형제와 막.
용액은 고체를 회수하기 위한 압력으로 바닥까지 올라올 것입니다.
막의 윗면에.
우리가 가지고 있는 교차 흐름 여과
펌프를 사용하여 막과 평행하게 가져온 농축물.
그리고 우리는 플럭스의 일부를 밀어내는 밸브를 사용하여 압력을 가할 것입니다.
막을 통해 그 과정은 기공을 정의하고 오직
작은 분자가 막을 통과합니다.
그리고 우리는 농축물에 남아 있을 큰 분자를 가지고 있습니다.
그리고 우리는 우리의 보조제가
올리고머는 작은 분자가 아니라는 의미입니다.
그들은 폴리머가 아니며 두 크기 사이에 있습니다.
하지만 그들은 매우 크고 잔류물에 머물러 있을 것입니다.
단원에 대한 간략한 개요.
우리는 잔류물을 가지고 있습니다.
막을 통과할 농축물이 있는 용기
급수 펌프와 역압 밸브를 사용하면 다음을 수행할 수 있습니다.
막에 압력을 가하고 투과액의 일부 플럭스를 통과시킵니다.
그러면 작은 분자의 불순물이 제거됩니다.
오른쪽에는 50리터 저울이 있습니다.
ADOCIA에서 사용하는 투석여과 파일럿은 뒷면에 있는 50리터 용기입니다.
왼쪽 위에는 멤브레인이 있는 하우징과 사용된 모든 파이프가 있습니다.
작업 과정을 모니터링하기 위한 밸브와 계측기가 있습니다.
우리 연구에는 사용할 수 있는 벌크가 하나뿐입니다.
조제된 부형제 용액 한 덩어리.
그 아이디어는 흐름 순환을 갖는 것이었습니다.
플럭스는 투과물이 매번 재투과물로 되돌아가는 것을 의미합니다.
그렇게 하면 우리는 그 과정을 대표하는 잔류물을 갖게 될 것입니다.
DoE의 모든 이벤트가 시작될 때.
건식 여과의 경우 결정 요인이 있습니다.
프로세스의 아주 초기 단계, 즉 멤브레인 참조입니다.
즉, 기공의 절단 크기와 수축의 재료를 의미합니다.
한번 정해지면 다시 바꿀 수 없습니다.
그리고 로딩이란, 즉
막 표면당 부형제의 킬로그램, 막은 표면으로 정의됩니다.
그리고 부형제의 킬로그램은 이 과정에 의해 정의됩니다.
한번 정해지면, 다시는 바꾸지 않을 거예요.
RDSA 요인으로 조정할 수 있는 것.
우리가 정제해야 하는 용액의 BioChaperone 농도는 다음과 같습니다.
공급 유량은 공급 펌프에 의해 부과되는 플럭스입니다.
막을 통한 압력은 압력을 제어하는 방법입니다.
투과물을 막을 통해 밀어내는 것과 용액의 온도.
우리가 살펴볼 수 있는 반응은 막을 통한 손실입니다.
공정 수율에 영향을 미치는 불순물
투과수에 있는 막은 품질에 영향을 미칩니다.
이 작업의 가장 중요한 부분은 바로 제품의 부분입니다.
그리고 투과 유량은 시간에 영향을 미칩니다.
이를 통해 대규모로 전체 프로세스 시간에 대한 통찰력을 얻을 수 있습니다.
본 연구의 목적은 다변수 공간인 설계 공간을 정의하는 것이었습니다.
응답의 적합성을 보장합니다.
여기서 중요한 것은 제품의 품질입니다.
그리고 우리는 반응 표면 모델인 설계 유형을 선택할 것입니다.
첫 번째 시도는 Box-Behnken 디자인을 적용했습니다.
Box-Behnken 설계를 실행하려면 DoE 고전적 반응 표면 설계를 사용합니다.
응답을 로드하겠습니다.
하나 실행
응답하고 로드하겠습니다
요인들.
한 가지 요인이 있습니다.
좋아요.
네. 여기에 세 가지 답변이 있습니다.
나는 이전의 손실, 탈락에 대해 말합니다.
불순물 제거 및 투과 유량.
그리고 우리는 온도,
압력, 농도 또는 분석 및 공급 흐름.
박스-벤켄은 이 박스의 첫 번째 제안입니다.
우리는 계속해서 테이블을 만들 것입니다.
그리고 여러분이 볼 수 있듯이 무작위 실행이 적용된 표준 Box-Behnken 테이블이 있습니다.
우리는 이 DoE를 실행하기 시작했고 한 번의 시도 후에 우리는 그렇지 않을 것이라는 것이 분명해졌습니다.
우리는 이 DOE를 무작위 순서로 실행할 수 없습니다.
각 부분 사이에 대량을 농축하거나 희석합니다.
우리가 막을 통해 대량을 집중시키면
완벽하게 가능하지만 불순물이 일부 손실될 것입니다.
우리의 대량 생산품은 더 이상 상류 공정을 대표하지 않습니다.
그것은 해결책이 아닙니다.
우리는 대부분을 증류할 수 있지만, 물이기 때문에 시간이 매우 오래 걸릴 것입니다.
그리고 각 요소 간에 쉽게 변경하기 어려운 두 번째 매개변수는 다음과 같습니다.
재순환으로 인한 온도는 안정화되기까지 꽤 오랜 시간이 걸립니다.
각 실행 사이에 온도를 변경해야 할 때.
우리는 관객 중 몇몇이 비명을 지를 만한 일을 해냈습니다.
하지만 우리는 온도에 따라 달리기를 주문했습니다.
그리고 분석에 의해서도.
그냥 내가 하자
더 잘 보이게 하려면 색상을 추가하세요.
값의 색상.
우리가 한 일은 다음과 같습니다.
우리는 90개 블록으로 구성된 분석을 가지고 있습니다.
그 다음 60 블록과 30 블록 그리고 각 분석 블록에서
우리는 40, 30, 20 등으로 온도를 정했습니다.
우리는 이런 식으로 DoE를 운영했습니다.
우리가 얻은 데이터는 다음과 같습니다.
우리는 할 수 있습니다
4개의 적합 모델 플랫폼을 사용하여 분석합니다.
여러 요소를 살펴보고 손실을 살펴보겠습니다.
우리는 손실에 대한 꽤 좋은 모델을 가지고 있습니다.
괜찮아요, 우리는 좋은 PValue를 가지고 있어요.
매개변수입니다. 괜찮습니다.
하지만 문제는
우리는 매우 실망했다
통계적 접근 방식을 통해 우리는 첫 번째 것을 알고 있기 때문입니다.
규칙은 오류를 정확하게 추정하기 위해 무작위로 실행하는 것입니다.
만족스럽지 않았습니다.
우리는 공부로 돌아왔고, 나는 그것을 상기시키기 위해 말하고 싶습니다.
현재 상황은 각 배치 사이에 새로운 배치를 사용할 수 없다는 것입니다.
너무 많은 양이 필요한데, 우리는 그것을 갖고 있지 않습니다.
대량 분석은 변경할 수 없습니다.
각각은 부피와 온도의 대표성으로 인해 불가능합니다.
변경하기 쉬운데, 시간이 많이 걸리기 때문입니다.
우리는 책을 보고 많은 책의 끝에서
우리가 해결책을 찾은 책으로는 분할 플롯 디자인이 있습니다.
분할 플롯 설계는 농업 분야에서 도입되었습니다.
일반적으로 농경지와 같은 요소를 변경해야 합니다.
당신이 공부하고 싶다고 가정해 보자
다양한 치료법
다양한 곡물이나 작물을 재배해야 하는데, 한 밭에 공간이 하나도 없는 경우.
우리는 다양한 분야를 접하게 될 것이고, 그 분야들은 서로 다릅니다.
하지만 이것은 당신이 공부하고 싶어하는 것이 아닙니다.
분할 플롯 설계의 아이디어는 채워진 전체 플롯을 갖는 것입니다.
이를 통해 무작위 블록으로 분석됩니다.
그리고 각각의 전체 플롯에 1, 2, 3, 4의 처리나 문화를 적용합니다.
그리고 여러분은 전체 줄거리 안에서 그것을 연구하게 될 것이고, 그것을 하위 줄거리라고 부릅니다.
JMP에서는 어떻게 이루어지는가.
여기서 닫겠습니다.
이것.
이것.
그리고 이것도요.
분할 플롯 설계를 실행하려면 DoE 플랫폼 사용자 정의 설계를 사용해야 합니다.
두 번째 실행에 대한 응답을 로드하겠습니다.
열려 있는.
그리고 요인들.
여기서 우리가 보는 것.
죄송합니다.
우리는 4가지 요인 분석 온도를 확인합니다.
CFF는 공급 흐름과 압력입니다.
그리고 이름 변경에 대한 추가 열이 있습니다.
그리고 그것이 어렵다면 사실을 조정할 수 있습니다.
바꾸기가 매우 어렵거나 바꾸기가 쉽다.
농도나 분석법은 바꾸기가 매우 어렵습니다.
변경하기 어려운 요소는 온도입니다. 왜냐하면 온도는 변경할 수 있기 때문입니다.
하지만 우리는 내부 분석 블록을 가지고 있지 않습니다.
그리고 쉬운 요소들
실행 간에 무작위로 지정할 수 있는 다른 두 가지 요소는 다음과 같습니다.
우리는 표면 반응 모델을 사용하고 싶습니다.
여기 RSM을 클릭하면 전체 플롯 6개와 전체 플롯 12개가 표시됩니다.
우리는 36개의 런을 가지고 있으며, 디자인을 합니다.
디자인을 만드는 데 몇 초가 걸립니다.
Box-Behnken DoE에 대해 상기시켜드리고자 합니다.
27점이었습니다.
이 DoE에서는 실행 횟수가 훨씬 더 많습니다.
테이블을 만들고, 박스벤켄에는 몇 가지 색상을 추가하겠습니다.
열.
제가 뭘 잘못한 거죠? 죄송해요, 표를 다시 만들었어요.
예.
알겠습니다. 죄송합니다. 네.
좋아요.
우리가 분석법을 가지고 있다는 것을 알 수 있습니다.
블록을 배열하면 전체 블록 1, 2, 3, 4에 해당합니다.
등등 그리고 각각
분석 블록에는 하위 플롯인 온도 블록이 있습니다.
하나, 둘, 셋, 넷 등
그리고 CFF와 TMP는 두 블록 내부에서 무작위로 배치됩니다.
우리는 이 DOE 데이터를 수행하고 모델을 적용할 수 있습니다.
여기서 우리는 표준 간의 분석의 차이점을 볼 수 있습니다.
박스-벤켄 DoE 및 분할 플롯 설계.
우리는 추가된 전체 플롯을 가지고 있습니다
효과에 있어서 그들은 무작위 블록으로 처리되고 우리는 다른 모든 것을 가지고 있습니다.
매개변수와 효과.
여기서 우리는 REML 분석 방법을 사용합니다.
우리는 달린다
에너지부.
손실에 대한 답변에 초점을 맞추면 다음과 같은 것을 알 수 있습니다.
이 모델은 변동의 96%를 설명하는 매우 좋은 모델입니다.
우리는 우리가 가지고 있다는 것을 봅니다
상당한 효과가 있음.
그리고
이 분석에서 우리가 살펴봐야 할 추가 상자는 REML 분산입니다.
우리에게 도입된 것에 대한 통찰력을 제공할 구성 요소 추정
블록별로, 전체 플롯을 보면 PValue가 중요하지 않다는 것을 알 수 있습니다.
우리는 더 나아갈 수 있습니다.
블록에는 문제가 없으므로
다른 DOE와 마찬가지로
JMP를 수행하면 갈 수 있습니다
그리고 범위와 디자인 공간을 정의하기 위해 최적화할 프로필이 있습니다.
여기서 우리는 그것을 봅니다
분석은 가장 큰 영향을 받는 요소입니다
모든 반응과 손실은 모든 것에 의해 영향을 받는 반응입니다.
요인의 네 가지 매개변수를 볼 수 있습니다.
우리가 목표로 사용하는 매개변수를 사용하면 최적화가 꽤 잘 됩니다.
흥미로운 점은 표준을 사용하여 이 모델, 이 DoE를 살펴보는 것입니다.
분석.
모든 것을 제거합니다.
나는 네 개를 가져갈 것이다
요인.
이 모든 것.
표준 분석을 위해.
제가 운영해요.
여기.
손실과 대응에 대해 다시 이야기해 보겠습니다.
좋아요.
여기서 나는 살펴볼 것이다
손실.
우리가 볼 수 있는 것
우리가 정확히 같은 순서를 가지고 있지 않다는 것입니다
매개변수, 효과 또는 추정치에 대한 것입니다.
표준 분석에서 우리는 분석이 가장 큰 영향을 미치는 요소라고 말할 수 있습니다.
스펙트럼 설계에서는 플럭스가 있고 분석에서는 다섯 번째입니다.
그리고 그것은 매우 정상적입니다
왜냐하면 우리가 블록을 사용하고 표준 분석을 수행하면 더 많은 것을 제공할 수 있기 때문입니다.
이 블록에 강도를 가하면 우리는 실수를 할 것입니다.
우리는 그것을 영향이 있다고 정의하지만 사실은 그렇지 않습니다.
이는 완전히 정상적인 현상입니다.
이것이 당신이 해야 할 이유입니다
REML과 블록을 사용하여 영향 요인의 올바른 순서를 파악하는 분석입니다.
이 연구의 결론.
이 사례 연구에서는 분할 플롯 설계가 허용되었습니다.
일부 매개변수의 무작위화 여부와 관계없이 계속 진행합니다.
우리는 더 짧은 기간 내에 DoE 전체를 실행할 수 있었습니다.
27점 대신 36점이 필요하더라도요.
하지만 우리는 집중할 필요가 없습니다.
각 런 사이에 플로터를 안정화하기 위해 훨씬 더 짧게 만들었습니다.
그리고 우리는 적절하게 정당화할 수 있을 것입니다
강력한 통계적 증거를 바탕으로 한 설계 공간.
분할 플롯 설계는 주목할 가치가 있습니다.
이제 플랫폼이 구현되어 당사의 독점 기술을 신속하게 개발하고 최적화할 수 있습니다.
부형제 정제 및 테이크어웨이 메시지.
요인 무작위화에는 조심하세요.
DOE를 운영하는 첫 번째 규칙이라는 것을 알고 있지만 적절한 규칙을 갖는 것이 매우 중요합니다.
통계적 정보를 얻을 수 있는 디자인
귀하의 프로세스에 대한 지식과 적절한
더 많은 실행이 필요하더라도 설계를 통해 시간을 절약할 수 있습니다.
귀하의 관심에 감사드립니다.
