良好臨床實務 (GCP) 指引 (ICH E6[R2]) 的最新更新促進了將品質源自於設計原則應用於製藥業臨床試驗的設計、分析和監控的概念。該方法的三個關鍵方面是定義、監控和報告。
我的演講內容是關於基於風險的品質管理、品質風險管理、品質設計、相關工具以及臨床試驗環境中的挑戰。我是克里斯威爾斯 (Chris Wells)，在羅氏產品有限公司工作，我只想說，本次演講中表達的觀點僅代表我個人的觀點，不一定代表羅氏產品有限公司的觀點。
基於風險的品質管理（簡稱RBQM）和品質風險管理（簡稱QRM），它們到底是什麼？基於風險的品質管理為管理臨床試驗的整體品質提供了一個框架。它透過識別關鍵流程和關鍵數據來實現這一點，以確保資源主要集中在這些領域。基於風險的品質管理的目的是確保在整個臨床試驗過程中主動、系統地識別和管理風險。
而品質風險管理再次是一個系統性的過程，包括評估、評估、控制和傳達可能影響臨床試驗品質的風險。品質風險管理的目的是識別潛在的品質風險並實施適當的措施來降低這些風險。 QRM 是全面品質管理系統的重要組成部分，對於確保病患安全和法規遵循至關重要。品質風險管理關注的是所有流程和所有潛在風險。
但這為什麼重要？ RBQM和QRM都是臨床試驗全面品質管理系統的重要組成部分。雖然它們可能有不同的重點和方法，但它們是管理風險和確保試驗品質的互補方法。實施 RBQM 和 QRM 對於確保病患安全、資料完整性和法規遵循至關重要。
讓我們來看看設計帶來的品質。品質源於設計，是將品質嵌入臨床試驗的設計、實施和監控的框架。例如，如果您需要標準協議範本、標準電子病例報告表以及先前知識的結合和所利用的實驗設計。
品質源於設計，有四個主要組成部分：人員、流程、工具和文化。對於人員來說，你需要熟悉風險管理的熟練的專業人員。您需要透過設計和品質風險管理來實現臨床試驗品質的端到端流程。您需要電子系統來確保整個企業的方法一致。這種文化、臨床試驗文化和臨床試驗品質需要由研究團隊來承擔。
現在，ICH 指南。這些是由人用藥品註冊技術要求國際協調會 (ICH) 制定的。它的獨特之處在於將監管機構和製藥業聚集在一起，討論藥品的科學和技術方面並製定他們的 ICH 指南。總共有14項指南，涵蓋品質、安全性、有效性和多學科四個要素。但 RBQM 受 ICH E6 R2 和即將出台的 ICH E6 R3 管轄。這些建議採用基於風險的方法進行品質管理。
設計品質受 ICH E8 R1 管轄，品質受 ICH Q9 管轄。這些旨在將品質設計到試驗中。療效受 ICH E9 管轄。 ICH E9 (R1) 中概述的估計目標原則，或實際上涉及的主要和次要終點、關鍵次要終點，都與「每當估計治療效果或測試與治療效果相關的假設時，無論其與療效還是安全性相關」相關。
RBQM 中使用了許多工具和指標。我們的主要指標是品質容忍限度（QTL）和關鍵風險指標（KRI）。它們是任何基於風險的品質管理系統的關鍵指標。 QTL 旨在在研究層面識別系統偏差，而 KRI 通常在站點表現層面觸發風險緩解行動。 KRI 的一個例子是現場平均資料輸入週期時間。對於 QTL，它可能是提前退出研究藥物的患者比例。
螢幕右側有幾個範例。頂部是貝葉斯分層模型，它是可用於質量公差限度的方法的一個例子。這是一個 KRI 指標的範例。
統計監控是另一個使用的指標。它使用複雜的統計演算法來發現試驗過程中的資料異常值和異常情況，其結果將為各種監控或升級溝通行動提供資訊。 JMP Clinical 是運行統計監控時使用的理想工具。
數據品質監督。這是一系列為檢測異常或資料異常值而建構的其他工具。例如查詢管理。我們會問，有些網站的查詢量是否比其他網站更多？這些查詢會導致資料發生變化嗎？查詢是否僅針對關鍵資料？需要對這些採取行動，使您能夠最終減少研究中的查詢數量，並確保研究集中在導致資料變更的查詢上，並確保它們只查詢關鍵資料。
最大的挑戰是在 RBQM 的實施。實施過程中遇到的挑戰的原因包括方法論等。存在各種各樣的方法論。直到最近，業界還沒有真正溝通每家公司可能使用哪種方法。沒有標準化。但最近，幾個組織聯合起來並就此主題撰寫了論文。它開始變得更加像一個共享環境。這對於整個 RBQM 過程來說只能是有益的。
有些方法要求您存取歷史資料。同樣，這可能是一個真正的挑戰，因為數據可能已存檔，無論出於何種原因都很難獲得，甚至可能您沒有與您正在調查的當前研究相匹配的數據。
研究設計是一個巨大的挑戰，因為投資組合中包含各種各樣的研究。你可以進行小型研究、平台研究、諸如籃子研究和隊列研究，其中每個組別中實際上只有少數患者。這可能會使事情變得非常困難，具體取決於您所使用的方法。還有非常複雜的設計和分散的試驗，其中站點也許不會以通常的傳統方式使用。
用於 KRI 或 QTL 的參數類型有時也很難理解。但我認為，隨著 Estimand 框架的實施，團隊將開始更清楚地了解評審的重點。最後，即使有統計學基礎，它也不總是一門精確的科學。
另一個困難因素是沒有高階領導的支持。這對於 RBQM 的成功至關重要。我認為高階領導者越來越了解這一點對整個產業的重要性。但它的實施和理解可能很複雜，而且不像製造環境中的控製圖那麼明確。工具和流程也很複雜，很難理解哪一種最好用以及嵌入的能力。研究團隊內部通常缺乏對研究是否有意義的信念。
建立 RBQM 的團隊必須面對一系列挑戰。我的演講到此結束，現在我想把發言權交給 Sam。
謝謝克里斯對這個新框架下基於風險的品質管理的概述，即使用關鍵風險指標和品質容忍限度進行品質管理，以及與之相關的一些挑戰。我將向您展示如何使用 JMP 和 JMP Clinical 完成這方面的工作。
我是 JMP 健康與生命科學高級產品經理。 JMP Clinical 是一款專注於臨床試驗資料審查的專業產品。我們為使用者提供開箱即用的功能，以便對研究地點和受試者層面的臨床試驗進行徹底審查。它被世界各地的製藥業和多個監管機構所採用。其重點是安全審查、醫療監測和研究監測。
它是我們的四大主要 JMP 產品之一：JMP、JMP Pro、JMP Clinical 和 JMP Live。 JMP Clinical 是 JMP 的擴展，它在 JMP Pro 上運行，使用 JMP 腳本語言來自動執行您在 JMP Clinical 中看到的所有操作和報告。
JMP Pro 是一個全面的統計和資料分析以及資料視覺化程式。由於其靈活性，可以使用 JMP 腳本語言進行定制，因此您可以在其基礎上開發應用程式。它還允許您連接到其他類型的工具，如 SAS 和開源工具：R、Python、Matlab。
JMP Clinical 也採用資料標準。有了資料標準，你就可以進行標準分析。我們使用 CDISC 資料標準，主要是研究資料製表模型或 SDTM 或分析資料模型 ADM。這些是美國和日本監管機構強制要求的新產品提交的資料標準，並且也在許多其他地區得到推薦。
擁有明確定義的資料模型可以讓您為其開發標準化的分析方法。 JMP Clinical 已經使用它很多年了。實際上，我們有一篇最近的文章連結在那裡，您可以在其中看到一些數據標準如何實現標準化報告的範例。
讓我繼續向您展示如何在 JMP 中執行其中的一些操作。這裡顯示的是 JMP，這實際上是正在運行的 JMP Clinical。我實際上已經自己做了一些工作，查看了一些數據，只是為了開發一個簡單的範例，說明如何整合這些關鍵風險指標之一併設定限制。
我們將重點關注您可以透過試驗產生的兩種不同類型的數據。一類是不良事件，即發生在受試者身上的有害事件，或可能與藥物有關或無關的醫療和其他不良事件。在這種情況下，您要查看的是，不良事件的發生率通常是多少？
我這裡有一個圖表，顯示了研究中每個站點的不良事件數量。在這種情況下，該站點中有幾項研究。我猜，這裡大約有 25 個或 30 個站點。這是每週都在發生的不良事件。試驗對象每週都會記錄這些內容。你會注意到那裡有一些有趣的模式。您會注意到這種上下波動的模式。您也會注意到，很多時候它會升高，然後又下降。
事實上，如果我進入控制面板，我只需刪除網站 ID，然後繪製它並顯示它，這只是對平均計數的計數總和進行排序，您會看到它上升然後下降。你會想，「那裡發生了什麼事？」受試者在不同的時間進入試驗。研究開始了，然後受試者開始以不同的速度從不同的地點進入，所以在某個時候你會有幾個受試者，然後受試者越來越多，然後試驗中的受試者，隨著時間的推移，受試者越來越少。
因為不良事件與受試者的數量成正比，並且可能與受試者在試驗中接觸藥物或安慰劑的程度成正比，所以這也是有指標性的。在這種情況下，如果您再次查看該圖，您會發現，這次試驗中發生的情況是每兩週進行一次給藥，這是每週圖表。您會看到這些小尖刺。看起來可能每兩週就會發生一次不良事件。這可能表示不良事件的發生率或不良事件的數量與暴露有關。
我們能做的就是進去看看曝光情況。暴露只是意味著受試者接受治療的天數，並在此製作類似的圖表。我只是想看一下每週的曝光。您可以看到，這種曝光率遍及所有網站，但這種曝光率越來越高，然後逐漸下降。如果我們按網站進行分類，並查看該圖，製作一個與之前類似的圖，您會看到這種上下波動的模式非常相似，也會導致曝光量增加。
這讓你想到，如果我想準確地了解不良事件的發生率，我需要根據藥物暴露進行調整。一個簡單的方法就是取一個比率。將不良事件的數量除以暴露量。
我做了大量的數據工作來整理這些。這是其中的一個數據表。我們將這兩個表格放在一起，然後只需取不良事件數量除以暴露總量的比率。我們可以看一下該圖表，您會發現這是所有網站的疊加圖。您會看到，總體來說，在一個範圍內並且相當穩定，除了一些看似異常的點。
說吧，現在我有一個措施。我定義了一個指標，即暴露調整後的不良事件率。現在我想對此設定限制。我該如何設定限制？一是如果你從臨床的角度知道它應該是什麼；你只要擁有良好的科學知識和專業知識；您只需設定一個限制，然後在圖上繪製它。但很多時候，我們所做的就是查看數據並說這是一項歷史研究，我們只想查看數據中的變化並設置數據變化邊緣或基於數據變化的某處的限制。
在這種情況下，我們可以查看這些結果的分佈。事實證明，如果我取該暴露調整不良事件發生率的對數，它看起來非常呈常態分佈。這意味著數據本身可能已被記錄並且呈正態分佈，這很好。這意味著我可以根據數據擬合分佈，並從中估計百分位數，或者我可以只使用觀察到的百分位數。這裡有很多數據，所以我們可能只使用百分位數。
一種方法可能是，我們只取其中的第 95 個百分位數和第 5 個百分位數，當然，進行向後變換，從對數開始，變換回原始比例，然後使用它們作為極限。此外，您可能需要一些更嚴格的限制，也許是一些警告限制。也許您不會徹底調查警告範圍之外的事情，也不會那麼關心它們，但您可能也想將其作為限制。您甚至可以使用 20 到 80 個百分位數作為警告限值。
確定適當限制的最後一種方法是，如果您希望有一個能夠覆蓋大部分數據的限制，並且只真正關注極端數據和超出正常數據範圍的數據，那麼您可以計算具有不同覆蓋範圍的容差區間。在這種情況下，我計算了幾個不同的公差區間，但我將在圖表上顯示 95% 的覆蓋率和 95% 的公差區間。
如果我回到資料表這裡，就會繪製該資料表。這是一張很漂亮的圖表。它是綠色的，綠色範圍在警告限度內，所以這是第 20 個百分位數，第 80 個百分位數。一切順利，可能還好。我還在 Y 軸上以對數刻度繪製了所有內容，因為它似乎呈對數常態分佈。
那麼黃色範圍就是...黃色內的任何東西都在警告區域內。可能想看看，但可能不那麼在意。那麼在黃色範圍之外就表示您失敗了，您確實需要做更認真的調查。您也可以使用虛線，即公差上限和公差下限。
這有點令人困惑，因為在 ICH E6 術語中，他們將該限制稱為質量容差限度，但我認為它只是一個容差限度，即統計容差限度。有兩種不同意義。存在一個統計容忍限度。它只是根據數據製作的，但質量公差限度本質上就是規範。您一定不想失敗。如果失敗了，則需要進行調查。
可視化資料的好方法。我們也可以直接去這裡，也許我們不想按站點進行分類。我們可以直接刪除網站 ID，並將其視為趨勢圖。現在您可以看到這裡正在發生很多事件。上述幾點顯示不良事件的發生率較高，或可說是過度通報。你想說“這是怎麼回事？”這可能是治療本身的訊號，但也可能是用藥方式的訊號，也可能是記錄不良事件的方式的訊號。造成這些值偏高的原因有很多。
但也有真的很低和異常低的。每個圖示都代表不同星期的一個不同網站。可能是不良事件被正確記錄了。您要確保這也在發生，並且您正在記錄不良事件。這就是不利風險調整後的利率。
您可能想要了解的另一件事是偏差。偏差是指由於某種原因沒有遵循研究協議。也許有人沒有正確填寫表格。也許某人應該接受的實驗室測試並沒有進行。它沒有被記錄下來。也許某個受試者錯過了他們應該定期進行的訪問，並且他們錯過了。有很多原因導致偏差。再次，這是每週每個站點的偏差次數統計。
如果你看一下，它與曝光度不太相關，但如果我在這裡去掉網站 ID…我將重新開始。我要查看周數，在本例中，我將把周數設為名義週數，這樣它就像一個類別一樣自由，然後查看偏差的數量，並在此處製作一個條形圖，其中包含總數。就這樣。您可以看到偏差的數量也具有類似的模式，即先增加，然後減少，然後再次上升並下降。這可能和曝光有關。
另一個挑戰是這些數據的曝光期大致就在這裡這個區域。但此後還會發生其他事情，隨後會發現一些偏差和問題。我確實做了一件事，那就是嘗試調整曝光的偏差率並繪製圖表。這似乎沒問題，但最後會發生什麼？可能需要在某個網站上做一些類似累積曝光的事情，並在其進行過程中使用它。當你得到結局時，你得到的只是發生的總曝光量。
但這次我沒有這樣做，但這將是未來需要努力的事情。再次，我以類似的方式使用百分位數計算一些限制，並將它們疊加在圖表上。
最後，我只想說，為了隨時間監控事物，我只是在 JMP 中進行此操作。目前我們在臨床上還沒有完全符合這框架的東西；儘管如此，我們正在為 JMP Clinical 開發這項功能，並計劃在未來提供一些功能。
但 JMP Clinical 中還有另一個功能，那就是我們有一份基於風險的監測報告。這樣做的目的是對這項研究進行總體回顧。它將獲取整個研究數據，計算關鍵風險指標，並將其與定義的標準進行比較。本質上，我們所做的和以前是一樣的。只是方法論與目前的方法論略有不同。
但如果我在 JMP Clinical 中執行此報告，它會出現在第 18 版中。 我們在第 8 版中就有它。再次，它將計算幾個關鍵風險指標，並將它們與對話方塊中定義的一些閾值進行比較。您選擇了一個閾值檔案。然後它會在一個漂亮的摘要圖中顯示它。
這是根據風險指標的得分繪製的熱圖，無論是紅色、黃色或綠色。再說一遍，紅色基本上就表示您未達到質量公差極限。黃色表示處於警告區域。綠色表示可能沒問題。這裡有不同的指標。有基於安全性的指標。例如，每週每位隨機受試者的不良事件數、每週嚴重不良事件數、每週每位患者死亡數、每週每位隨機受試者的死亡率、中止隨機受試者的百分比。
您要關心的問題是，為什麼患者會退出治療。他們退出是因為藥物不起作用、出現不良反應或不喜歡他們所在的網站。原因各不相同。還有一些與入學有關的事情。這些都是違反協議的。有人沒有簽署知情同意書嗎？有多少人未能通過篩選而未被允許參加研究？
然後是整體風險指標，它們只是那些單一風險指標的加權平均值。我們已經實現了這一點，您可以在所有網站上全面查看它。如果您想深入了解特定站點，您也可以查看各個站點的結果長條圖。
這就是我們今天要講的全部內容。但這是一個示例，說明如何使用 JMP 和 JMP Clinical 進行基於風險的品質監控、進行實際報告和分析，以及如何使用它來探索數據並找出研究中這些問題可能來自何處。謝謝。
