良好临床实践 (GCP) 指南 (ICH E6[R2]) 的最新更新推动了将质量源于设计原则应用于制药行业临床试验的设计、分析和监控的概念。这种方法的三个关键方面是定义、监控和报告。
我的演讲主题是临床试验环境中基于风险的质量管理、质量风险管理、质量源于设计、相关工具和挑战。我是 Chris Wells，就职于罗氏产品有限公司，我只想说，本次演讲中表达的观点仅代表我个人观点，不一定代表罗氏产品有限公司。
基于风险的质量管理（称为 RBQM）和质量风险管理（称为 QRM），它们到底是什么？基于风险的质量管理为管理临床试验的整体质量提供了一个框架。它通过识别关键流程和关键数据来确保资源主要集中在这些领域。基于风险的质量管理的目的是确保在整个临床试验过程中主动和系统地识别和管理风险。
而质量风险管理同样是一个系统的过程，它评估、评估、控制和传达可能影响临床试验质量的风险。质量风险管理的目的是识别潜在的质量风险并实施适当的措施来减轻这些风险。QRM 是全面质量管理体系的重要组成部分，对于确保患者安全和法规遵从至关重要。质量风险管理关注所有流程和所有潜在风险。
但为什么这很重要？RBQM 和 QRM 都是临床试验全面质量管理系统的重要组成部分。虽然它们可能有不同的重点和方法，但它们是管理风险和确保试验质量的互补方法。实施 RBQM 和 QRM 对于确保患者安全、数据完整性和法规遵从性至关重要。
让我们来看看质量源于设计。质量源于设计是一个将质量嵌入临床试验设计、实施和监控的框架。例如，如果您需要标准协议模板、标准电子病例报告表以及先前知识和实验设计的结合。
质量源于设计有四个主要组成部分：人员、流程、工具和文化。关于人员，你需要熟悉风险管理的熟练专业人员。你需要端到端的临床试验质量源于设计和质量风险管理流程。你需要电子系统来确保整个企业的方法一致。文化、临床试验文化和临床试验质量需要由研究团队负责。
现在，ICH 指南。这些指南由人用药品技术要求国际协调会 (ICH) 制定。它的独特之处在于将监管机构和制药行业聚集在一起，讨论药品的科学和技术方面并制定其 ICH 指南。总共有 14 条指南涵盖四个要素：质量、安全、功效和多学科。但 RBQM 受 ICH E6 R2 和即将推出的 ICH E6 R3 的管辖。这些建议采用基于风险的质量管理方法。
设计质量受 ICH E8 R1 约束，质量受 ICH Q9 约束。这些旨在将质量设计到试验中。疗效受 ICH E9 约束。ICH E9 (R1) 中概述的估计目标原则，或实际上涉及的主要和次要、关键次要终点，都是相关的，“无论何时估计治疗效果或测试与治疗效果相关的假设，无论其与疗效还是安全性有关。”
RBQM 使用了许多工具和指标。我们的主要指标是质量容差限度 (QTL) 和关键风险指标 (KRI)。它们是任何基于风险的质量管理系统的关键指标。QTL 旨在识别研究层面的系统偏差，而 KRI 通常会触发站点绩效层面的风险缓解措施。KRI 的一个例子是站点的平均数据输入周期时间。对于 QTL，它可能是提前退出研究药物的患者比例。
屏幕右侧有几个示例。顶部是贝叶斯分层模型，这是可用于质量公差限度的方法示例。这是 KRI 指标的示例。
统计监控是另一种常用的指标。它使用复杂的统计算法来发现整个试验中的数据异常值和异常情况，其结果将为各种监控或升级沟通行动提供信息。JMP Clinical 是运行统计监控时使用的理想工具。
数据质量监督。这是一系列其他工具，用于检测异常或数据离群值。例如，查询管理。我们会问，有些站点的查询是否比其他站点多？这些查询是否会导致数据发生变化？查询是否只针对关键数据？这些都需要采取行动，使您能够最终减少研究中的查询数量，并确保该研究专注于导致数据变化的查询，并确保它们只查询关键数据。
最大的挑战是 RBQM 中的实施。实施挑战的原因在于方法论。方法论种类繁多。直到最近，业界还没有真正沟通每家公司可能使用哪种方法。没有标准化。但最近，几个组织聚集在一起并就此主题撰写了论文。它开始变得更加共享环境。这对整个 RBQM 流程来说只能是好事。
有些方法要求您访问历史数据。同样，这可能是一个真正的挑战，因为数据可能已被存档，无论出于何种原因都很难获得，甚至可能您没有与您正在调查的当前研究相匹配的数据。
由于研究组合中涉及的研究种类繁多，研究设计是一项巨大的挑战。您可以进行小型研究、平台研究、篮子研究和队列研究，其中每个组中实际上只有少数患者。这可能会使研究变得非常困难，具体取决于您使用的方法。还有非常复杂的设计和分散的试验，其中可能不以常规传统方式使用站点。
有时，用于 KRI 或 QTL 的参数类型也相当难以理解。但我认为，随着 Estimand 框架的实施，团队开始更清楚地知道应该将审核重点放在哪里。最后，即使有统计基础，它也并不总是一门精确的科学。
另一个困难因素是没有高层领导的支持。这对于 RBQM 的成功至关重要。我认为高层领导越来越明白这在整个行业的重要性。但它的实施和理解可能很复杂，不像制造环境中的控制图那么明确。工具和流程也很难理解哪些是最佳使用和嵌入能力。研究团队中往往缺乏对它们是否有意义的信念。
建立 RBQM 的团队必须面对一系列挑战。我的演讲到此结束，我想将发言权交给 Sam。
谢谢 Chris，感谢您概述了新框架下基于风险的质量管理，该框架使用关键风险指标和质量容差限度以及与之相关的一些挑战。我将向您展示如何使用 JMP 以及 JMP Clinical 完成这些工作。
我是 JMP 的健康和生命科学高级产品经理。JMP Clinical 是一款专门用于临床试验数据审查的产品。我们为用户提供开箱即用的功能，以便在研究地点和受试者层面对临床试验进行全面审查。它被整个制药行业和世界各地的多家监管机构使用。它专注于安全审查、医疗监测和研究监测。
它是我们四大主要 JMP 产品之一：JMP、JMP Pro、JMP Clinical 和 JMP Live。JMP Clinical 是 JMP 的扩展，在 JMP Pro 上运行，使用 JMP 脚本语言自动执行您在 JMP Clinical 中看到的所有操作和报告。
JMP Pro 是一款全面的统计和数据分析以及数据可视化程序。由于其灵活性，可以使用 JMP 脚本语言进行自定义，因此您可以在其基础上开发应用程序。它还允许您连接到其他类型的工具，如 SAS 和开源工具：R、Python、Matlab。
JMP Clinical 也使用数据标准。有了数据标准，您就可以开发标准分析。我们使用 CDISC 数据标准，主要是研究数据制表模型 (SDTM) 或分析数据模型 (ADM)。这些是美国和日本监管机构要求提交新产品时必须使用的数据标准，许多其他地区也推荐使用这些数据标准。
有了这种定义明确的数据模型，您就可以为其开发标准化的分析方法。JMP Clinical 已经使用这种方法很多年了。实际上，我们最近有一篇文章链接在那里，您可以在其中看到一些数据标准如何实现标准化报告的示例。
让我继续向您展示如何在 JMP 中执行这些操作。这里显示的是 JMP，实际上是正在运行的 JMP Clinical。我实际上自己做了一些工作来查看一些数据，只是为了开发一个简单的示例，说明如何整合这些关键风险指标之一并建立限制。
我们将重点关注试验中可能产生的两种不同类型的数据。一种是不良事件，即发生在受试者身上的有害事件，或可能与药物有关或无关的医疗和其他不良事件。在这种情况下，您要查看的是，一般来说不良事件的发生率是多少？
我这里有一个图表，显示了研究中每个站点的不良事件数量。在本例中，站点中有几项研究。我猜，大约有 25 个站点或 30 个站点。这是每周发生的不良事件。试验中的受试者每周都会记录这些事件。你会发现那里有一些有趣的模式。你会注意到这种上下波动的模式。你还会注意到，很多时候它会升高，然后下降。
事实上，如果我进入控制面板，删除站点 ID，然后绘制图表并显示出来，这只是对平均计数的总计数进行排序，你会看到它先上升然后下降。你会想，“这是怎么回事？”受试者在不同的时间进入试验。研究开始后，受试者开始以不同的速度进入不同的站点，因此在某个时候，你会有几个受试者，然后受试者越来越多，然后试验中的受试者随着时间的推移越来越少。
因为不良事件与受试者数量成正比，也可能与受试者在试验中接触药物或安慰剂的程度成正比，所以这也是一种指示性现象。在这种情况下，如果您再次查看此图，您会发现，本次试验中每两周给药一次，这是一张每周图表。您会看到这些小尖峰。看起来可能每两周就会发生一次不良事件。这可能表明不良事件发生率或不良事件数量与接触程度有关。
我们能做的就是深入研究暴露情况。暴露只是指受试者接受治疗的天数，并在此绘制一个类似的图表。我将按周查看暴露情况。您可以看到，该暴露情况涵盖所有站点，但暴露情况越来越高，然后下降。如果我们按站点细分，然后查看该图表，绘制一个与我们之前类似的图表，您可以看到暴露情况也呈现出非常相似的上升、下降模式。
这让你想到，如果我想准确了解不良事件发生率，我需要根据药物暴露量进行调整。一个简单的方法就是取一个比率。取不良事件的数量，然后除以暴露量。
我做了很多数据工作来整理这些。这里有一个数据表。让我们把这两个表放在一起，然后就是用不良事件数除以暴露量总和的比率。我们可以看看那张图，你可以看到这是所有站点的叠加。你看，好吧，一般都在一个范围内，而且相当稳定，除了一些似乎是异常值的点。
假设现在我有一个测量方法。我定义了一个指标，即暴露调整不良事件率。现在我想对它设置限制。我应该如何设置限制？一种是，如果您从临床角度知道它应该是什么；您有很好的科学知识和专业知识；您可以设置一个限制并将其绘制在图中。但很多时候，我们所做的是查看数据并说这是一项历史研究，我们只想查看数据中的变化是什么，并设置数据变化边缘或基于数据变化的某个限制。
在这种情况下，我们可以查看这些结果的分布。事实证明，如果我取这个暴露调整不良事件率的对数，它看起来非常正态分布。这意味着数据本身可能已对数且正态分布，这很好。这意味着我可以将分布拟合到数据中，然后我可以从中估计百分位数，或者我可以直接使用观察到的百分位数。这里有很多数据，所以我们可能只需使用百分位数。
一种方法可能是，我们只取其中的第 95 个百分位数和第 5 个百分位数，当然，进行反向变换，从对数开始，变换回原始比例，并将它们用作限值。此外，您可能希望设置一些更严格的限值，也许是一些警告限值。也许您不会彻底调查警告限值之外的那些事情，也不会那么担心它们，但您可能也希望将其作为限值。也许您甚至可以使用第 20 到第 80 个百分位数作为警告限值。
确定适当限度的最后一个方法是，如果您希望有一个限度能够覆盖大部分数据，并且只关注极端数据和超出正常数据范围的数据，那么您可以计算具有不同覆盖范围的容差区间。在本例中，我计算了几个不同的容差区间，但我将在图表上显示 95% 覆盖率，即 95% 容差区间。
如果我回到数据表，绘制图表。这是一张漂亮的图表。它呈绿色，绿色范围在警告限度内，所以这是第 20 个百分位数，第 80 个百分位数。绿色部分可能没问题。我还在 Y 轴上以对数刻度绘制了所有内容，因为它似乎是对数正态分布的。
黄色范围是……黄色范围内的任何东西都属于警告区。可能想看看，但可能不那么担心。黄色范围之外的则表示您失败了，您确实需要进行更认真的调查。您也可以使用虚线，即上限和下限。
这有点令人困惑，因为在 ICH E6 术语中，他们称该限度为质量公差限度，但我认为它只是一个公差限度，即统计公差限度。它有两种不同的含义。统计公差限度。它只是根据数据得出的，但质量公差限度本质上是规范。您不想失败。如果失败了，您需要进行调查。
可视化数据的好方法。我们也可以在这里查看，也许我们不想按站点进行细分。我们可以删除站点 ID，将其视为趋势图，然后就好了。现在您可以看到这里发生了相当多的事件。上面的几点表明不良事件发生率较高，或者可能是您所说的过度报告。您想说，“这是怎么回事？”这可能是治疗本身的信号，但也可能是药物的给药方式，也许是记录不良事件的方式。它们可能很高的原因有很多。
但也有非常低和异常低的。每个数据都代表不同地点不同星期的数据。可能不良事件被正确记录。您要确保记录不良事件。这就是不良暴露调整率。
您可能还想查看的另一件事是偏差。偏差是指由于某种原因没有遵循研究方案。也许有人没有正确填写表格。也许某人应该进行的实验室测试没有进行。没有记录。也许受试者错过了他们应该定期访问的访问。有很多原因可能导致出现偏差。再次重申，这是每周每个站点的偏差次数。
如果你看一下，你会发现它与曝光度没有太大关系，但如果我去掉这里的网站 ID……我会重新开始。我要看周数，在这种情况下，我要将周数设为名义周数，这样它就像一个类别一样自由，然后查看偏差数，并在此处绘制一个条形图，其中有总数。就是这样。你可以看到偏差数也有类似的模式，即先增加然后减少，但随后又上升并下降。这可能与曝光度有关。
另一个挑战是，这些数据的曝光期大致就是这里的这个区域。但之后可能会发生一些事情，之后会发现偏差和问题。我做的一件事是尝试计算曝光调整后的偏差率并绘制图表。这似乎没问题，但最后会发生什么，首先，由于您在研究的后期没有每周曝光，可能需要不同的指标。可能需要在某个站点进行累积曝光之类的操作，并在进行过程中使用它。当您得到结束时，您就只拥有发生的曝光总量。
但这次我没有这么做，但以后我会继续努力。同样，我以类似的方式使用百分位数计算了一些限制，并将它们叠加在图表上。
最后，我只想说，为了监控一段时间内的情况，我只是在 JMP 中这样做。目前，我们在 Clinical 中还没有完全符合这一框架的产品；不过，我们正在为 JMP Clinical 开发该产品，并计划在未来提供一些功能。
但是 JMP Clinical 中还有一项功能，那就是我们确实有一份基于风险的监测报告。它的作用是全面了解研究。它将获取整个研究数据，计算关键风险指标，并将它们与定义的标准进行比较。本质上，这与我们之前所做的一样。只是方法论与当前方法略有不同。
但是如果我在 JMP Clinical 中运行此报告，它将出现在版本 18 中。我们在版本 8 中就有它。它以前在版本 17 中没有，但现在我们在版本 18 中有了它。我要运行此报告。同样，它将计算几个关键风险指标并将它们与对话框中定义的一些阈值进行比较。您选择一个阈值文件。然后它将在一个漂亮的摘要图中显示它。
这是基于风险指标得分（红色、黄色或绿色）的热图。同样，红色表示未达到质量容忍限度。黄色表示处于警告区。绿色表示可能没问题。这里有不同的指标。有基于安全性的指标。例如，每周每个随机受试者的不良事件数量、每周严重不良事件数量、每周每个患者死亡人数、每个随机受试者死亡百分比、停止随机受试者百分比。
您需要关注的是患者退出的原因。他们退出的原因是药物无效、出现不良反应，或者不喜欢他们所在的研究机构。原因有很多种。还有与入组有关的问题。这些都是违反协议的行为。有人没有签署知情同意书吗？有多少人未能通过筛选，因此无法参加研究？
然后是总体风险指标，它们只是这些单个风险指标的加权平均值。我们已经有了这些指标，您可以查看所有站点的总体情况。如果您想深入研究某个站点，我们还可以查看单个站点的结果条形图。
这就是我们今天要讨论的全部内容。但这是一个示例，说明如何使用 JMP 和 JMP Clinical 进行基于风险的质量监控、进行实际报告和分析，以及使用它来探索数据并找出研究中这些问题可能来自何处。谢谢。
