最近の Good Clinical Practices (GCP) ガイドライン (ICH E6[R2]) の更新により、製薬業界における臨床試験の設計、分析、監視に Quality by Design の原則を適用するという概念が推進されています。このアプローチの 3 つの重要な側面は、定義、監視、報告です。
JMP 製品は、非臨床開発および製造に QbD を適用するために製薬業界で長年使用されてきました。JMP と JMP Clinical は、臨床試験で同様のタイプの分析を行うのに適しています。
この講演では、GCP QbD フレームワークについて説明し、このフレームワークを使用して臨床試験を監視するために JMP と JMP Clinical をどのように使用できるかの例を示します。
私のプレゼンテーションは、リスクベースの品質管理、品質リスク管理、設計による品質、臨床試験環境における関連ツールと課題についてです。私はクリス・ウェルズです。ロシュ・プロダクツ・リミテッドに勤務していますが、このプレゼンテーションで述べられている見解は私のものであり、必ずしもロシュ・プロダクツ・リミテッドの見解ではないことを申し上げたいと思います。
リスクベースの品質管理 (RBQM) と品質リスク管理 (QRM) は、一体何なのでしょうか? リスクベースの品質管理は、臨床試験の全体的な品質を管理するためのフレームワークを提供します。重要なプロセスと重要なデータを特定して、リソースが主にそれらの領域に集中するようにします。リスクベースの品質管理の目的は、臨床試験プロセス全体を通じてリスクが特定され、積極的かつ体系的に管理されるようにすることです。
一方、品質リスク管理は、やはり体系的なプロセスですが、臨床試験の品質に影響を与える可能性のあるリスクを評価、査定、制御、伝達するプロセスです。品質リスク管理の目的は、品質に対する潜在的なリスクを特定し、それらのリスクを軽減するための適切な対策を実施することです。QRM は、包括的な品質管理システムの重要な構成要素であり、患者の安全と規制遵守を確保するために不可欠です。品質リスク管理は、すべてのプロセスとすべての潜在的なリスクに焦点を当てています。
しかし、なぜこれが重要なのでしょうか? RBQM と QRM はどちらも、臨床試験における包括的な品質管理システムの不可欠な要素です。焦点と方法は異なりますが、リスクを管理し、試験の品質を確保するための補完的なアプローチです。RBQM と QRM の両方を実装することは、患者の安全、データの完全性、規制遵守を確保するために不可欠です。
設計による品質について見てみましょう。設計による品質は、臨床試験の設計、実施、監視に品質を組み込むためのフレームワークです。たとえば、標準プロトコル テンプレート、標準電子症例報告書、事前知識の組み込み、および利用される実験の設計などが必要になります。
設計による品質には、人材、プロセス、ツール、文化という 4 つの主要な要素があります。人材に関しては、リスク管理に慣れた熟練した専門家が必要です。臨床試験の設計による品質と品質リスク管理には、エンドツーエンドのプロセスが必要です。企業全体で一貫したアプローチを確保するには、電子システムが必要です。文化、臨床試験文化、臨床試験の品質は、研究チームが所有する必要があります。
さて、ICH ガイドラインです。これらは、医薬品規制調和国際会議 (ICH) によって作成されています。規制当局と製薬業界が協力して医薬品の科学的および技術的側面を議論し、ICH ガイドラインを作成するという点で、ICH はユニークです。合計で 14 のガイドラインがあり、品質、安全性、有効性、および学際性の 4 つの要素をカバーしています。ただし、RBQM は ICH E6 R2 と、まもなく登場する ICH E6 R3 によって管理されています。これらは、品質管理に対するリスクベースのアプローチを推奨しています。
設計による品質は ICH E8 R1 によって規定され、品質は ICH Q9 によって規定されています。これらは、試験に品質を組み込むことを目的としています。有効性は ICH E9 によって規定されています。ICH E9 (R1) で概説されている推定値に関する原則、または実際にはこれらが関係しており、主要および副次的な主要な副次エンドポイントは、「治療効果が推定されるか、治療効果に関連する仮説がテストされるときはいつでも、有効性または安全性に関係するかどうかにかかわらず」関連しています。
RBQM では、さまざまなツールと指標が使用されています。主な指標は、品質許容限界 (QTL) と主要リスク指標 (KRI) です。これらは、リスクベースの品質管理システムの主要指標です。QTL は、研究レベルで体系的な逸脱を識別するために計画され、KRI は通常、サイトのパフォーマンス レベルでリスク緩和アクションをトリガーします。KRI の例としては、サイトでの平均データ入力サイクル時間があります。QTL の場合は、研究薬を早期に中止した患者の割合が考えられます。
画面の右側にいくつかの例があります。一番上はベイジアン階層モデルで、品質許容限界に使用できる方法論の例です。KRI メトリックの例もあります。
統計モニタリングも使用される指標の 1 つです。複雑な統計アルゴリズムを使用して、試験全体にわたってデータの外れ値や異常を検出します。その結果は、さまざまなモニタリングやコミュニケーション アクションのエスカレーションに役立てられます。JMP Clinical は、統計モニタリングを実行する際に使用するのに最適なツールです。
データ品質の監視。これらは、異常やデータの外れ値を検出するために構築されたさまざまなツールです。たとえば、クエリ管理です。一部のサイトは他のサイトよりも多くクエリを実行しているか、これらのクエリによってデータが変更されているか、重要なデータのみにクエリが実行されているかを尋ねます。これらに対処する必要があり、調査全体のクエリ数を最終的に削減し、その調査がデータの変更につながるクエリに集中し、重要なデータのみにクエリが実行されるようにする必要があります。
最も大きな課題は、RBQM 内での実装です。実装上の課題の理由は、方法論などです。方法論にはさまざまなものがあります。最近まで、業界は各企業がどの方法論を使用しているかについてあまりコミュニケーションをとっていませんでした。標準化もありませんでした。しかし最近、いくつかの組織が集まって、このテーマに関する論文を作成しました。共有環境がさらに充実し始めています。これは、RBQM プロセス全体にとって良いことしかありません。
一部の方法論では、過去のデータにアクセスする必要があります。繰り返しになりますが、データがアーカイブ化されていたり、何らかの理由で入手が困難であったり、調査中の現在の研究に一致するデータがない場合もあるため、これは非常に困難な場合があります。
ポートフォリオにはさまざまな研究があるため、研究デザインは大きな課題です。小規模な研究、プラットフォーム研究、バスケット研究やコホート研究などがあり、各グループには実際には少数の患者しかいません。使用する方法論によっては、非常に困難になる可能性があります。また、非常に複雑なデザインや分散型の試験もあり、その場合は通常の従来の方法ではサイトが使用されない可能性があります。
KRI や QTL に使用するパラメータの種類も、理解するのが非常に難しい場合があります。しかし、Estimand フレームワークの実装により、チームがレビューの焦点をどこに絞るべきかが明確になり始めていると思います。最後に、統計的根拠があっても、必ずしも正確な科学であるとは限りません。
難しいもう 1 つの要素は、上級管理職のサポートがない場合です。これは、RBQM を成功させる上で非常に重要です。上級管理職の間で、これが業界全体でいかに重要であるかがますます理解されつつあると思います。しかし、実装と理解は複雑で、製造環境内の管理図ほど明確ではありません。ツールとプロセスも、どれを使用するのが最適か、また組み込むことができるかを理解するのは難しいものです。多くの場合、研究チーム内では、それらが意味のあるものであるかどうかについて確信が持てません。
RBQM を設定するチームが直面しなければならない課題は山ほどあります。これで私のプレゼンテーションは終了です。Sam にバトンタッチしたいと思います。
クリス、この新しいフレームワークでリスクベースの品質管理の概要を説明していただき、ありがとうございます。主要なリスク指標と品質許容限界値を使用してリスクベースの品質管理を行う方法と、それに伴ういくつかの課題について説明していただきました。この作業の一部を JMP と JMP Clinical で実行する方法を説明します。
私は JMP のヘルスおよびライフサイエンス担当シニア プロダクト マネージャーです。JMP Clinical は、臨床試験データのレビューに特化した製品です。研究施設および被験者レベルで臨床試験を徹底的にレビューするための機能をすぐに使用できます。製薬業界全体および世界中の複数の規制機関で利用されています。安全性レビュー、医療モニタリング、研究モニタリングに重点を置いています。
これは、JMP、JMP Pro、JMP Clinical、JMP Live という 4 つの主要な JMP 製品のうちの 1 つです。JMP Clinical は JMP の拡張機能であり、JMP スクリプト言語を使用して JMP Pro 上で実行され、JMP Clinical に表示されるすべてのアクションとレポートを自動化します。
JMP Pro は、包括的な統計およびデータ分析とデータ視覚化プログラムです。JMP スクリプト言語でカスタマイズできる柔軟性があるため、JMP 上でアプリケーションを開発できます。また、SAS などの他の種類のツールや、R、Python、Matlab などのオープンソース ツールに接続することもできます。
JMP Clinical はデータ標準も利用します。データ標準があれば、標準的な分析を開発できます。私たちは CDISC データ標準、主に Study Data Tabulation Model (SDTM) または Analysis Data Model (ADM) を使用します。これらは、米国と日本の規制当局によって新製品の申請に義務付けられているデータ標準であり、他の多くの地域でも推奨されています。
明確に定義されたデータ モデルがあれば、標準化された分析アプローチを開発できます。JMP Clinical では、これを長年使用しています。実際に、最近の記事がリンクされており、データ標準によって標準化されたレポート作成がどのように可能になるかの例をいくつか見ることができます。
次に、JMP でこの操作を実行する方法を説明します。JMP がここに表示されていますが、これは実際に実行されている JMP Clinical です。私は実際に自分でいくつかのデータを調べて、これらの主要なリスク指標の 1 つをまとめて制限を設定する方法の簡単な例を作成しました。
ここでは、試験から生成される 2 種類のデータに焦点を当てます。1 つは有害事象、つまり被験者に起こる有害な出来事、または薬に関係するかどうかは不明な医学的およびその他の有害事象です。この場合、一般的に有害事象の発生率はどのくらいかを確認する必要があります。
ここに、研究の各施設における有害事象の数を示すグラフがあります。この場合、施設には複数の研究があります。ここには 25 か 30 の施設があると思います。これは毎週発生している有害事象です。試験の被験者によって毎週記録されています。ここには興味深いパターンがあります。この上下のパターンに気付くでしょう。また、多くの場合、数値が高くなってから低下していることにも気付くでしょう。
実際、コントロール パネルでサイト ID を削除してプロットし、平均カウントのカウントの合計を並べ替えると、カウントが上がったり下がったりするのがわかります。「何が起きているのか」と思うでしょう。被験者はさまざまなタイミングで試験に参加します。研究が開始されると、被験者はさまざまなサイトでさまざまな割合で参加し始めます。そのため、被験者が少数いる時点があり、被験者が増え、被験者が試験に参加し、時間の経過とともに被験者がどんどん少なくなります。
有害事象は被験者の数に比例し、被験者が試験で薬剤またはプラセボに曝露される回数にも比例するため、これも示唆的です。この場合、このグラフをもう一度見てみると、この試験では投薬が 2 週間ごとに行われ、これは週ごとのグラフです。これらの小さなスパイクが見られます。有害事象はおそらく 2 週間ごとに発生しているようです。これは、有害事象の発生率または有害事象の数が曝露に関連していることを示している可能性があります。
実際にできることは、中に入って、曝露量を見ることです。曝露量とは、被験者が何日間治療にさらされたかを意味し、ここで同様のグラフを作成します。週ごとの曝露量を見てみましょう。曝露量はすべてのサイトで見られますが、どんどん増えていき、その後減少しています。サイトごとに分け、そのグラフを見ると、前に示したグラフと似たグラフが作成され、曝露量の増加と減少のパターンが非常によく似ていることがわかります。
こう考えると、有害事象の発生率を正確に把握したいのであれば、薬剤への曝露量で調整する必要があると考えられます。これを行う簡単な方法は、比率を取ることです。有害事象の数を曝露量で割ります。
これをまとめるために、私は多くのデータ作業を行いました。ここにデータ テーブルがあります。2 つのテーブルを合わせて、有害事象の数を曝露の合計で割った比率を算出します。このグラフを見ると、これがすべてのサイトのオーバーレイであることがわかります。外れ値と思われるいくつかの点を除けば、概ね範囲内でかなり安定していることがわかります。
さて、これで測定基準ができました。測定基準を定義しました。これは、曝露調整された有害事象率です。次に、これに制限を設定したいと思います。どのように制限を設定すればよいでしょうか。1 つは、臨床的な観点から、それが何であるべきかを知っている場合です。優れた科学的知識と専門知識があれば、制限を設定してプロットに描画できます。しかし、多くの場合、データを見て、これは過去の研究であるとし、そのデータの変動を調べ、データの変動の境界またはデータの変動に基づいたどこかに制限を設定します。
この場合、結果の分布を見ることができます。この曝露調整された有害事象率のログを取ると、非常に正規分布していることがわかります。つまり、データ自体はおそらくログに記録され、正規分布しているということです。これは良いことです。つまり、データに分布を当てはめて、そこからパーセンタイルを推定したり、観測されたパーセンタイルをそのまま使用したりできます。ここには大量のデータがあるので、おそらくパーセンタイルをそのまま使用できます。
1 つのアプローチとしては、その 95 パーセンタイルと 5 パーセンタイルを取り、もちろん逆変換を行い、対数から元のスケールに変換し、それらを制限値として使用するという方法があります。さらに、より厳しい制限値、たとえば警告制限値を設定する必要があるかもしれません。警告制限値外のものをそれほど徹底的に調査したり、それほど心配したりしないかもしれませんが、それも制限値として設定する必要があるかもしれません。警告制限値として、20 パーセンタイルから 80 パーセンタイルのようなものを使用することもできます。
適切な制限を決定する最後の方法は、データの大部分をカバーし、極端なものや通常の範囲外のものだけに注目すると思われる制限を設定する場合、異なるカバレッジで許容区間を計算することです。この場合、いくつかの異なる許容区間を計算しましたが、グラフには 95% カバレッジ、95% 許容区間を表示します。
ここでデータ テーブルに戻ってプロットします。すばらしいグラフがあります。緑色になっています。緑色の範囲は警告限度内なので、20 パーセンタイル、80 パーセンタイルです。緑色にあるものはおそらく問題ありません。また、Y 軸にはすべてを対数スケールでプロットしました。対数正規分布しているように見えるからです。
黄色の範囲は、それが... 黄色の範囲にあるものはすべて警告ゾーンです。おそらく確認したいところですが、それほど心配する必要はないかもしれません。黄色の範囲外は不合格であり、より深刻な調査を行う必要があります。また、上限許容限界と下限許容限界である破線を使用することもできます。
ICH E6 の用語では、この限界を品質許容限界と呼んでいますが、私が言っているのは、単に許容限界、つまり統計的許容限界です。これには 2 つの異なる意味があります。統計的許容限界があります。これはデータから作成されるだけですが、品質許容限界は基本的に仕様です。これに違反したくはありません。違反した場合は、調査する必要があります。
データを視覚化する良い方法です。ここに行って、サイトごとに分けたくないかもしれません。サイト ID を削除して、トレンド プロットとして見ることもできます。ここでかなりの数のイベントが発生していることがわかります。上記のポイントは、有害事象の発生率が高いことを示しています。または、過剰報告とも呼ばれるものです。「これは何が起きているのか?」と疑問に思うでしょう。これは治療自体に関するシグナルかもしれませんが、薬剤の投与方法や有害事象の記録方法による可能性もあります。有害事象が高くなる理由はさまざまです。
しかし、非常に低いものや異常に低いものもあります。これらはそれぞれ、異なる週の異なるサイトを表しています。有害事象が適切に記録されている可能性があります。有害事象が記録されていることも確認する必要があります。これが有害曝露調整率です。
他に確認したいのは、逸脱です。逸脱とは、何らかの理由で研究のプロトコルが守られなかった場合です。誰かがフォームに正しく記入しなかったのかもしれません。誰かが受けるはずだった臨床検査が行われなかったのかもしれません。記録されなかったのかもしれません。被験者が定期的に訪問するはずだった訪問を逃し、それを逃したのかもしれません。逸脱が発生する理由はたくさんあります。また、これは各施設での週ごとの逸脱の数です。
これを見ると、露出とはあまり関係ないようです。しかし、ここでサイト ID を削除すれば… 最初からやり直します。週を見てみましょう。この場合は週を名目値にして、カテゴリのように自由にします。次に、偏差の数を見て、ここに合計がある棒グラフを作成します。これで完了です。偏差の数も同様のパターンで、増加してから減少しますが、その後再び増加して減少します。これは露出に関連している可能性があります。
これに関するもう 1 つの課題は、このデータの曝露期間が、ここのこのあたりにほぼ収まっていることです。しかし、その後に何かが起こる可能性があり、後で逸脱や問題が見つかることがあります。私が実際に行ったことの 1 つは、曝露調整偏差率を計算してプロットしてみることです。これは問題なさそうですが、最後に何が起こるかというと、まず、調査の後半の期間には週ごとの曝露がないため、おそらく別の指標が必要になります。おそらく、サイトでの累積曝露のようなものを作成し、それを使用していく必要があります。最後には、発生した曝露の総量だけが表示されます。
しかし、今回はそうしませんでしたが、これは将来取り組むべきことです。ここでも、同様の方法でパーセンタイルを使用していくつかの制限を計算し、それをグラフに重ねました。
最後に、時間の経過に伴う監視については、JMP で実行していることを述べておきます。現時点では、Clinical にはこのフレームワークを正確に実行する機能はありませんが、JMP Clinical 向けにその作業を進めており、将来的にはそのための機能を提供する予定です。
しかし、JMP Clinical にはリスクベースのモニタリング レポートという機能もあります。これは、研究の全体像を把握するものです。研究データ全体を取得し、主要なリスク指標を計算し、定義済みの基準と比較します。基本的には、以前と同じことです。方法論が現在の方法論と少し異なるだけです。
しかし、このレポートを JMP Clinical で実行すると、バージョン 18 で利用できるようになります。バージョン 8 では利用できました。バージョン 17 では利用できませんでしたが、バージョン 18 では利用できるようになりました。このレポートを実行します。ここでも、いくつかの主要なリスク指標が計算され、ダイアログに表示された定義済みのしきい値と比較されます。しきい値ファイルを選択すると、わかりやすい概要グラフが表示されます。
リスク指標のヒートマップは、スコアに基づいて、赤、黄、緑のいずれかで表示されます。繰り返しますが、赤は基本的に品質許容限度に満たないことを意味します。黄色は警告ゾーンです。緑はおそらく問題ありません。ここにはさまざまな指標があります。安全性に基づく指標があります。たとえば、無作為化された被験者あたりの週あたりの有害事象の数、週あたりの重篤な有害事象、患者週あたりの死亡数、無作為化された被験者あたりの死亡率、無作為化された被験者の中止率などです。
中止は、患者がなぜ脱落するのかについて懸念すべき事項です。患者が脱落する理由は、薬が効かない、副作用がある、または自分がいる場所が気に入らないなどです。理由はさまざまです。登録に関する問題もあります。プロトコル違反です。インフォームドコンセントのフォームに署名していない人がいましたか? スクリーニングに合格せず、研究に参加できなかった人は何人いましたか?
次に、全体的なリスク指標です。これは、個々のリスク指標の加重平均です。すべてのサイトにわたって全体的に見ることができます。また、特定のサイトを詳しく調べたい場合は、個々のサイトの結果の棒グラフを見ることもできます。
本日はこれですべてです。ただし、これは JMP と JMP Clinical を使用してリスクベースの品質監視を行い、実際のレポート作成と分析を行い、データを調べて研究で問題がどこから発生しているかを調べる方法の例です。ありがとうございました。
