I recenti aggiornamenti delle linee guida Good Clinical Practices (GCP) (ICH E6[R2]) hanno promosso il concetto di applicazione dei principi di Quality by Design alla progettazione, analisi e monitoraggio degli studi clinici nel settore farmaceutico. I tre aspetti chiave di questo approccio sono definire, monitorare e segnalare.
I prodotti JMP sono utilizzati da molti anni nel settore farmaceutico per agevolare l'applicazione del QbD allo sviluppo e alla produzione non clinici; JMP e JMP Clinical sono adatti a svolgere lo stesso tipo di analisi per le sperimentazioni cliniche.
In questa presentazione descriviamo il framework GCP QbD e mostriamo un esempio di come JMP e JMP Clinical possono essere utilizzati per monitorare gli studi clinici utilizzando questo framework.
La mia presentazione verterà su Risk-based Quality Management, Quality Risk Management, Quality by Design, Associated Tools and Challenges in a Clinical Trial Setting. Sono Chris Wells e lavoro per Roche Products Limited, e vorrei solo dire che le opinioni espresse in questa presentazione sono mie e non necessariamente quelle di Roche Products Limited.
Risk-based quality management, noto come RBQM, e quality risk management noto come QRM, di cosa si tratta? Risk-based quality management fornisce un framework per la gestione della qualità complessiva di una sperimentazione clinica. Lo fa identificando i processi critici e i dati critici per garantire che le risorse siano concentrate principalmente su quelle aree. Lo scopo di risk-based quality management è garantire che i rischi siano identificati e gestiti in modo proattivo e sistematico durante tutto il processo di sperimentazione clinica.
Mentre la gestione del rischio di qualità è, ancora una volta, un processo sistematico, ma di valutazione, stima, controllo e comunicazione dei rischi che possono influenzare la qualità della sperimentazione clinica. Lo scopo della gestione del rischio di qualità è identificare i potenziali rischi per la qualità e implementare le misure appropriate per mitigare tali rischi. La QRM è una componente vitale di un sistema di gestione della qualità completo ed è essenziale per garantire la sicurezza del paziente e la conformità normativa. La gestione del rischio di qualità si concentra su tutti i processi e tutti i potenziali rischi.
Ma perché è importante? RBQM e QRM sono entrambi componenti essenziali di un sistema completo di gestione della qualità negli studi clinici. Sebbene possano avere obiettivi e metodologie diverse, sono approcci complementari per gestire il rischio e garantire la qualità degli studi. L'implementazione di RBQM e QRM è fondamentale per garantire la sicurezza del paziente, l'integrità dei dati e la conformità normativa.
Diamo un'occhiata alla qualità per progettazione. La qualità per progettazione è un framework per incorporare la qualità nella progettazione, nella conduzione e nel monitoraggio degli studi clinici. Ad esempio, se avrai bisogno di modelli di protocollo standard, moduli di referti elettronici standard e integrazione di conoscenze pregresse e progettazione di esperimenti utilizzati.
Ci sono quattro componenti principali nella qualità per progettazione: le persone, i processi, gli strumenti e la cultura. Per quanto riguarda le persone, hai bisogno di professionisti qualificati abituati a gestire la gestione del rischio. Hai bisogno di processi end-to-end per la qualità per progettazione della sperimentazione clinica e la gestione del rischio di qualità. Hai bisogno di sistemi elettronici per garantire approcci coerenti in tutta l'azienda. La cultura, una cultura della sperimentazione clinica e la qualità della sperimentazione clinica devono essere di proprietà del team di studio.
Ora, le linee guida ICH. Sono prodotte dall'International Council for Harmonization of Technical Requirements for Pharmaceuticals for Human Use (ICH). È unico nel riunire le autorità di regolamentazione e le industrie farmaceutiche per discutere gli aspetti scientifici e tecnici dei prodotti farmaceutici e sviluppare le loro linee guida ICH. In totale, ci sono 14 linee guida che coprono quattro elementi: qualità, sicurezza, efficacia e multidisciplinarietà. Ma RBQM è regolato da ICH E6 R2 e dal prossimo ICH E6 R3. Questi raccomandano un approccio basato sul rischio alla gestione della qualità.
La qualità per progettazione è regolata da ICH E8 R1 e la qualità da ICH Q9. Questi mirano a progettare la qualità nelle sperimentazioni. L'efficacia è regolata da ICH E9. I principi delineati in ICH E9 (R1) per le Stimande, o in realtà sono questi gli endpoint secondari primari e secondari chiave, sono rilevanti "ogni volta che un effetto del trattamento è stimato o un'ipotesi è correlata a un effetto del trattamento è testato, sia che sia correlato all'efficacia o alla sicurezza".
Ci sono diversi strumenti e parametri utilizzati in RBQM. I nostri parametri principali sono i limiti di tolleranza della qualità (QTL) e gli indicatori di rischio chiave (KRI). Sono parametri chiave di qualsiasi sistema di gestione della qualità basato sul rischio. I QTL sono pianificati per identificare deviazioni sistematiche a livello di studio, mentre i KRI in genere attivano azioni di mitigazione del rischio a livello di prestazioni del sito. Un esempio di KRI sarebbe il tempo medio del ciclo di immissione dati nel sito. Per un QTL, potrebbe essere la percentuale di pazienti che si sono ritirati precocemente dal farmaco in studio.
Ci sono un paio di esempi a destra dello schermo qui. In alto c'è il Bayesian Hierarchical Model, che è un esempio di una metodologia che può essere usata per i limiti di tolleranza della qualità. C'è un esempio di una metrica KRI.
Un'altra metrica utilizzata è il monitoraggio statistico. Utilizza algoritmi statistici complessi per scoprire valori anomali e anomalie nei dati durante la sperimentazione, i cui risultati informeranno varie azioni di monitoraggio o escalation delle comunicazioni. JMP Clinical è uno strumento ideale da utilizzare durante l'esecuzione del monitoraggio statistico.
Supervisione della qualità dei dati. Si tratta di una serie di altri strumenti creati per rilevare anomalie o valori anomali nei dati. Ad esempio, la gestione delle query. Vorremmo chiedere, alcuni siti stanno eseguendo più query di altri siti? Queste query portano a modifiche nei dati? Le query riguardano solo dati critici? È necessario agire su questi aspetti e consentire di ridurre alla fine il numero di query in uno studio e assicurarsi che tale studio si concentri sulle query che portano a modifiche nei dati e che stiano eseguendo query solo su dati critici.
La sfida più grande è l'implementazione all'interno di RBQM. Le ragioni delle sfide all'interno dell'implementazione sono cose come la metodologia. Esiste un'intera gamma di metodologie. Fino a poco tempo fa, l'industria non comunicava realmente quale metodologia ogni azienda avrebbe potuto utilizzare. Non c'è stata alcuna standardizzazione. Ma di recente, diverse organizzazioni si sono riunite e hanno creato documenti su questo argomento. Sta iniziando a diventare molto più un ambiente di condivisione. Questo non può che essere positivo per l'intero processo RBQM.
Alcune metodologie richiedono di accedere a dati storici. Di nuovo, questa può essere una vera sfida perché forse i dati sono stati archiviati, è difficile ottenerli per qualsiasi motivo, e forse anche perché non hai una corrispondenza per lo studio attuale che stai esaminando.
La progettazione dello studio è una sfida enorme a causa della varietà di studi che hai nel portafoglio. Puoi avere piccoli studi, studi di piattaforma, cose come studi a canestro e studi di coorte, dove in realtà hai solo un piccolo numero di pazienti all'interno di ogni gruppo. Ciò può rendere le cose molto difficili, a seconda delle metodologie che stai utilizzando. Ci sono anche progetti molto complessi e sperimentazioni decentralizzate in cui forse i siti non sono utilizzati nel normale modo tradizionale.
Anche i tipi di parametri da usare per un KRI o un QTL sono a volte piuttosto difficili da capire. Ma penso che con l'implementazione del framework Estimand, stia iniziando a essere più chiaro per i team esattamente dove concentrare le loro revisioni. Infine, anche con un supporto statistico, non è sempre una scienza esatta.
Un altro elemento difficile è se non c'è il supporto della dirigenza senior. Questo è fondamentale per il successo di RBQM. Penso che i dirigenti senior stiano capendo meglio quanto sia importante in tutto il settore. Ma può essere complesso da implementare e comprendere e non così chiaro come i grafici di controllo nell'ambiente di produzione. Anche gli strumenti e i processi sono complessi da capire quale sia il migliore da usare e la capacità di incorporarli. Spesso nei team di studio, c'è una mancanza di convinzione sul fatto che siano significativi.
Ecco una serie di sfide che i team che creano RBQM devono affrontare. Con questo si conclude la mia presentazione e vorrei passare la parola a Sam.
Grazie, Chris, per questa panoramica della gestione della qualità basata sul rischio in questo nuovo framework per farlo utilizzando gli indicatori di rischio chiave e i limiti di tolleranza della qualità e alcune delle sfide associate a ciò. Ti mostrerò come puoi fare parte di questo lavoro con JMP e anche in JMP Clinical.
Sono Senior Product Manager per Health and Life Sciences presso JMP. JMP Clinical è un prodotto mirato e specializzato per la revisione dei dati degli studi clinici. Offriamo agli utenti funzionalità pronte all'uso per effettuare revisioni approfondite degli studi clinici a livello di sito di studio e soggetto. È utilizzato in tutto il settore farmaceutico e da diverse agenzie di regolamentazione in tutto il mondo. È focalizzato sulla revisione della sicurezza, sul monitoraggio medico e sul monitoraggio degli studi.
È uno dei nostri quattro principali prodotti JMP: JMP, JMP Pro, JMP Clinical e JMP Live. JMP Clinical è un'estensione di JMP, che funziona su JMP Pro utilizzando il linguaggio di scripting JMP per automatizzare tutte le azioni e i report che vedi in JMP Clinical.
JMP Pro è un programma completo di analisi statistica e dati e visualizzazione dati. Grazie alla sua flessibilità, che lo rende personalizzabile con il linguaggio di scripting JMP, ti consente di sviluppare applicazioni su di esso. Ti consente inoltre di connetterti ad altri tipi di strumenti come SAS e strumenti Open-Source: R, Python, Matlab.
JMP Clinical utilizza anche standard di dati. Avere uno standard di dati ti consente di sviluppare analisi standard. Utilizziamo gli standard di dati CDISC, principalmente lo Study Data Tabulation Model o SDTM o l'Analysis Data Model, ADM. Si tratta di standard di dati obbligatori per le presentazioni di nuovi prodotti da parte degli enti normativi negli Stati Uniti e in Giappone, e sono consigliati anche in molte altre regioni.
Avere quel modello di dati ben definito ti consente di sviluppare approcci di analisi standardizzati per esso. JMP Clinical lo usa da molti, molti anni. Abbiamo effettivamente un articolo recente che è linkato lì dove puoi vedere alcuni esempi di come gli standard di dati consentono la reportistica standardizzata.
Lasciatemi passare a mostrarvi come fare alcune di queste cose in JMP. JMP sta mostrando qui, questo è in realtà JMP Clinical che è in esecuzione. In realtà ho svolto un po' di lavoro da solo per esaminare alcuni dati solo per sviluppare un semplice esempio di come mettereste insieme uno di questi indicatori di rischio chiave e stabilireste i limiti.
Ci concentreremo su due diversi tipi di dati che puoi generare da una sperimentazione. Uno sono gli eventi avversi, le cose che accadono ai soggetti che sono dannose, o eventi avversi medici e di altro tipo che possono o meno essere correlati al farmaco. Quello che vuoi guardare in questo caso è vedere qual è il tasso di eventi avversi in generale?
Ho un grafico qui che mostra il numero di eventi avversi per ciascuno dei siti nello studio. In questo caso, ci sono diversi studi nel sito. Immagino, cosa, circa 25 siti o 30 siti qui. Questi sono gli eventi avversi che si verificano ogni settimana. Vengono registrati ogni settimana dai soggetti nello studio. Si nota un modello interessante lì. Si nota questo modello su e giù. Si nota anche che molte volte diventa alto e poi scende.
In effetti, se vado qui al pannello di controllo e rimuovo semplicemente l'ID del sito e lo traccio e lo mostro, e questo ordina semplicemente la somma dei conteggi lì per i conteggi medi, vedi che sale e poi scende. Pensi, "Cosa sta succedendo lì?" I soggetti entrano nella sperimentazione in momenti diversi. Lo studio inizia, e poi i soggetti iniziano a essere inseriti a velocità diverse in siti diversi, e quindi c'è un punto in cui hai alcuni soggetti, e hai più soggetti e più soggetti, e poi soggetti nella sperimentazione, poi ci sono sempre meno soggetti man mano che si procede nel tempo.
Poiché gli eventi avversi sono proporzionali al numero di soggetti e probabilmente proporzionali all'esposizione che i soggetti hanno ai farmaci o al placebo nella sperimentazione, anche questo è indicativo. In questo caso, se si guarda di nuovo questo grafico, ciò che sta accadendo qui in questa sperimentazione è che il dosaggio avviene ogni due settimane e questo è un grafico settimanale. Si vedono questi piccoli picchi. Sembra che ci siano forse ogni due settimane di eventi avversi. È probabilmente un'indicazione che il tasso di eventi avversi o il numero di eventi avversi è correlato all'esposizione.
Ciò che possiamo fare è entrare e guardare l'esposizione. L'esposizione significa semplicemente quanti giorni il soggetto è stato esposto al trattamento e creare un grafico simile qui. Voglio solo guardare l'esposizione per settimana. Puoi vedere che quell'esposizione, questo è in tutti i siti, ma quell'esposizione sta diventando sempre di più, sempre di più, sempre di più, e poi sta scendendo. Se la suddividiamo per sito e guardiamo quel grafico, creiamo un grafico simile a quello che avevamo prima e puoi vedere un modello molto simile di questi risultati su e giù anche nell'esposizione.
Ciò ti fa pensare che se voglio ottenere un quadro accurato del tasso di eventi avversi, devo regolarlo in base all'esposizione al farmaco. Un modo semplice per farlo è semplicemente prendere un rapporto. Prendi il numero di eventi avversi e dividilo per l'esposizione.
Ho fatto un sacco di lavoro sui dati per mettere insieme tutto questo. Ecco una tabella di dati in questo. Mettiamo insieme le due tabelle e poi prendiamo semplicemente il rapporto tra il numero di eventi avversi diviso per la somma dell'esposizione. Possiamo guardare quel grafico e puoi vedere che questa è una sovrapposizione di tutti i siti. Vedi che è, ok, generalmente in un intervallo e abbastanza stabile, ad eccezione di alcuni punti che sembrano essere valori anomali.
Diciamo, ora ho una misura. Ho definito una metrica, che è il tasso di eventi avversi aggiustato per esposizione. Ora voglio stabilire dei limiti. Come dovrei stabilire dei limiti? Uno è se sai solo da un punto di vista clinico cosa dovrebbe essere; hai solo una buona conoscenza scientifica, competenza; puoi semplicemente stabilire un limite e disegnarlo sul grafico. Ma molte volte, quello che facciamo è guardare i dati e dire che questo è stato uno studio storico, e vorremmo solo guardare qual è la variazione in quei dati e stabilire limiti che sono ai margini della variazione dei dati o da qualche parte in base alla variazione dei dati.
In questo caso, possiamo guardare la distribuzione di quei risultati. Si scopre che se prendo il logaritmo di questo tasso di eventi avversi aggiustato per esposizione, sembra distribuito in modo molto normale. Ciò significa che i dati stessi sono probabilmente registrati e distribuiti normalmente, il che è bello. Significa che posso adattare una distribuzione ai dati e posso stimare i percentili da ciò, oppure posso semplicemente usare il percentile osservato. Ci sono molti dati qui, quindi probabilmente possiamo semplicemente usare i percentili.
Un approccio potrebbe essere, prendiamo forse il 95° percentile e il 5° percentile di quello, e naturalmente, facciamo la trasformazione all'indietro, passiamo dal logaritmo, trasformiamo di nuovo nella scala originale e usiamo quelli come limiti. Inoltre, potresti voler avere dei limiti più rigidi, forse dei limiti di avvertimento. Forse non indaghi su quelle cose al di fuori dei limiti di avvertimento in modo così approfondito o non ti preoccupi di loro, ma potresti voler mettere anche quello come limite. Forse potresti anche usare qualcosa come il 20° all'80° percentile come limiti di avvertimento.
L'ultimo modo per determinare un limite appropriato, se vuoi avere un limite che pensi coprirà la maggior parte dei dati e guardare solo alle cose estreme e al di fuori del normale intervallo di dati, puoi calcolare un intervallo di tolleranza con diverse coperture. In questo caso, ho calcolato un paio di diversi intervalli di tolleranza, ma mostrerò sul grafico la copertura del 95%, l'intervallo di tolleranza del 95% sul grafico.
Se torno qui alla tabella dei dati, la traccio. C'è un bel grafico. È nel verde, l'intervallo verde è all'interno del limite di avviso, quindi è il 20°, l'80° percentile. Le cose nel verde, probabilmente vanno bene. Ho anche tracciato tutto su una scala logaritmica sull'asse Y perché sembra essere distribuito normalmente logaritmicamente.
Quindi l'intervallo giallo è l'intervallo in cui è... Tutto ciò che è in giallo è nella zona di avvertimento. Probabilmente vuoi guardarlo, ma forse non sei così preoccupato. Quindi al di fuori dell'intervallo giallo hai fallito e hai davvero bisogno di fare un'indagine più seria. Potresti anche usare le linee tratteggiate, che sono il limite di tolleranza superiore e il limite di tolleranza inferiore.
È un po' confusionario perché nella terminologia ICH E6 chiamano il limite il limite di tolleranza della qualità, ma io dico che è solo un limite di tolleranza, che è un limite di tolleranza statistico. Ci sono due significati diversi. C'è un limite di tolleranza statistico. È semplicemente fatto dai dati, ma c'è il limite di tolleranza della qualità che è essenzialmente la specifica. Non vuoi fallire. Se fallisci, devi indagare.
Bel modo di visualizzare i dati. Potremmo anche andare qui, e forse non volessimo suddividerli per sito. Possiamo semplicemente rimuovere l'ID del sito e considerarlo come un grafico di tendenza, e lì. Ora puoi vedere che c'è un discreto numero di eventi che si verificano qui. I punti sopra sono indicativi di un tasso più alto di eventi avversi o forse di quello che chiami sovrastima. Vuoi dire, "Cosa sta succedendo con questo?" Potrebbe essere un segnale relativo al trattamento stesso, ma potrebbe anche essere il modo in cui il farmaco viene somministrato, forse il modo in cui vengono registrati gli eventi avversi. Ci sono diverse ragioni per cui potrebbero essere elevati.
Ma poi ci sono anche quelli che sono davvero bassi e insolitamente bassi. Ognuno di questi rappresenta un sito diverso in una settimana diversa. Potrebbe essere che gli eventi avversi vengano registrati correttamente. Vuoi assicurarti che ciò accada, che tu stia registrando gli eventi avversi. Questo è il tasso di esposizione avversa aggiustato.
L'altra cosa che potresti voler guardare sono le deviazioni. Le deviazioni sono quando hai il protocollo per lo studio che non è stato seguito per qualche motivo. Forse qualcuno non ha compilato correttamente un modulo. Forse un test di laboratorio che qualcuno avrebbe dovuto fare non è stato fatto. Non è stato registrato. Forse un soggetto ha saltato una visita in cui avrebbe dovuto fare una visita regolare, e l'ha saltata. Ci sono molte ragioni per cui potresti avere una deviazione. D'altra parte, questo è il conteggio del numero di deviazioni in ogni sito per settimana.
Se ci pensi, non è proprio correlato all'esposizione, ma se tolgo l'ID del sito qui... ricomincio da capo. Guarderò la settimana e renderò la settimana nominale in questo caso, così è gratuita come una categoria, e poi guarderò il numero di deviazioni e farò un grafico a barre qui, che ha la somma. Ecco qua. Puoi vedere che anche il numero di deviazioni ha quel modello simile in cui aumenta e poi diminuisce, ma poi riprende e scende. Questo potrebbe essere correlato all'esposizione.
L'altra sfida con questo è che il periodo di esposizione per questi dati è più o meno questa regione proprio qui dentro. Ma poi ci sono cose che possono succedere dopo, le deviazioni e i problemi che vengono trovati più avanti. Una cosa che ho fatto è stata provare a fare il tasso di deviazione aggiustato per l'esposizione e tracciarlo. Sembra ok, ma cosa succede qui alla fine, prima di tutto, dal momento che non hai un'esposizione settimanale nell'ultimo periodo dello studio, probabilmente hai bisogno di una metrica diversa. Probabilmente hai bisogno di fare qualcosa come l'esposizione cumulativa in un sito e usarla man mano che procede. Quando arrivi alla fine, hai solo la quantità totale di esposizione che si è verificata.
Ma non l'ho fatto in questo caso, ma sarà qualcosa su cui lavorare in futuro. Di nuovo, ho calcolato in modo simile alcuni limiti usando i percentili e li ho sovrapposti al grafico.
Infine, vorrei solo menzionare che, per monitorare le cose nel tempo, sto semplicemente facendo questo in JMP. Al momento non abbiamo nulla in Clinical che faccia esattamente questo framework; tuttavia, ci stiamo lavorando per JMP Clinical e stiamo pianificando di fornire alcune funzionalità per questo in futuro.
Ma un'altra cosa che abbiamo in JMP Clinical è un report di monitoraggio basato sul rischio. Ciò che fa è avere una visione d'insieme dello studio. Prenderà tutti i dati dello studio, calcolerà gli indicatori di rischio chiave e li confronterà con i criteri definiti. In sostanza, la stessa cosa che facevamo prima. È solo che la metodologia è un po' diversa da questa metodologia attuale.
Ma se eseguo questo report in JMP Clinical, arriverà nella versione 18. Lo avevamo nella versione 8. Non lo avevamo nella versione 17, ma ora lo abbiamo nella versione 18. Eseguirò questo report. Di nuovo, calcolerà diversi indicatori di rischio chiave e li confronterà con alcune soglie definite che erano nella finestra di dialogo. Hai scelto un file di soglia. Quindi lo visualizzerà in un bel grafico di riepilogo.
C'è la mappa di calore degli indicatori di rischio in base al loro punteggio, che fossero rossi, gialli, verdi. Di nuovo, il rosso sarebbe essenzialmente come se avessi fallito un limite di tolleranza della qualità. Il giallo è in una zona di allerta. Il verde è probabilmente ok. Ci sono metriche diverse qui. Ci sono metriche basate sulla sicurezza. Ad esempio, il numero di eventi avversi per soggetto randomizzato, a settimana, gli eventi avversi gravi a settimana, i decessi per paziente a settimana, la percentuale di decessi per soggetto randomizzato, la percentuale di soggetti randomizzati interrotti.
L'interruzione sarebbe qualcosa di cui dovresti preoccuparti, perché i pazienti abbandonano. Abbandonano perché il farmaco non funziona, perché hanno effetti avversi o perché non gli piace il sito in cui si trovano. Ci sono diverse ragioni. Ci sono anche cose che riguardano l'arruolamento. Queste sono violazioni del protocollo. Qualcuno non ha firmato il modulo di consenso informato? Quante persone non hanno superato lo screening e non sono state ammesse allo studio?
Poi indicatori di rischio complessivi, che sono solo medie ponderate di quegli indicatori di rischio individuali. Abbiamo quello dove puoi guardare quello complessivo su tutti i siti. Possiamo anche, se vuoi approfondire un sito particolare, puoi guardare un grafico a barre di quei risultati per i singoli siti.
Questo è tutto ciò di cui abbiamo oggi o di cui parlare. Ma questo è un esempio di come puoi usare JMP e JMP Clinical per fare un monitoraggio della qualità basato sul rischio, fare la vera e propria reportistica e analisi e usarli per esplorare i tuoi dati e scoprire da dove potrebbero provenire quei problemi in uno studio. Grazie.
