Les récentes mises à jour des lignes directrices sur les bonnes pratiques cliniques (BPC) (ICH E6[R2]) ont promu l'application des principes de la qualité dès la conception à la conception, à l'analyse et au suivi des essais cliniques dans l'industrie pharmaceutique. Les trois aspects clés de cette approche sont la définition, le suivi et le reporting.
Les produits JMP sont utilisés dans l'industrie pharmaceutique depuis de nombreuses années pour aider à appliquer la QbD au développement et à la fabrication non cliniques ; JMP et JMP Clinical sont bien adaptés pour effectuer le même type d'analyse pour les essais cliniques.
Dans cet exposé, nous décrivons le cadre GCP QbD et montrons un exemple de la manière dont JMP et JMP Clinical peuvent être utilisés pour surveiller les essais cliniques à l'aide de ce cadre.
Ma présentation portera sur la gestion de la qualité basée sur les risques, la gestion des risques qualité, la qualité dès la conception, les outils associés et les défis dans le cadre d'essais cliniques. Je m'appelle Chris Wells et je travaille pour Roche Products Limited. Je tiens à préciser que les opinions exprimées dans cette présentation sont les miennes et ne reflètent pas nécessairement celles de Roche Products Limited.
La gestion de la qualité basée sur les risques (RBQM) et la gestion des risques qualité (QRM) : de quoi s'agit-il ? La gestion de la qualité basée sur les risques fournit un cadre pour gérer la qualité globale d'un essai clinique. Elle identifie les processus et les données critiques afin de garantir que les ressources soient concentrées sur ces domaines. L'objectif de la gestion de la qualité basée sur les risques est de garantir que les risques sont identifiés et gérés de manière proactive et systématique tout au long du processus d'essai clinique.
La gestion des risques qualité est, elle aussi, un processus systématique d'évaluation, de contrôle et de communication des risques susceptibles d'affecter la qualité de l'essai clinique. Son objectif est d'identifier les risques potentiels et de mettre en œuvre les mesures appropriées pour les atténuer. La gestion des risques qualité est un élément essentiel d'un système complet de gestion de la qualité et est essentielle pour garantir la sécurité des patients et la conformité réglementaire. Elle se concentre sur tous les processus et tous les risques potentiels.
Mais pourquoi est-ce important ? Le RBQM et le QRM sont tous deux des composantes essentielles d'un système complet de gestion de la qualité dans les essais cliniques. Bien que leurs objectifs et leurs méthodologies diffèrent, ils constituent des approches complémentaires pour gérer les risques et garantir la qualité des essais. La mise en œuvre conjointe du RBQM et du QRM est essentielle pour garantir la sécurité des patients, l'intégrité des données et la conformité réglementaire.
Examinons la notion de qualité dès la conception. Cette notion permet d'intégrer la qualité à la conception, à la conduite et au suivi des essais cliniques. Par exemple, si vous avez besoin de modèles de protocoles standard, de formulaires électroniques de rapport de cas standardisés, et si vous devez intégrer les connaissances préalables et la conception des expériences utilisées.
La qualité dès la conception repose sur quatre composantes principales : les personnes, les processus, les outils et la culture. Concernant les personnes, il est nécessaire de disposer de professionnels qualifiés et expérimentés en gestion des risques. Il est nécessaire de mettre en place des processus complets pour la qualité dès la conception des essais cliniques et la gestion des risques liés à la qualité. Des systèmes électroniques sont nécessaires pour garantir des approches cohérentes dans toute l'entreprise. La culture, la culture des essais cliniques et la qualité des essais cliniques doivent être prises en charge par l'équipe d'étude.
Voici maintenant les lignes directrices de l'ICH. Elles sont élaborées par le Conseil international pour l'harmonisation des exigences techniques relatives aux produits pharmaceutiques à usage humain (ICH). Ce comité est unique en son genre : il réunit les autorités réglementaires et l'industrie pharmaceutique pour discuter des aspects scientifiques et techniques des produits pharmaceutiques et élaborer leurs propres lignes directrices ICH. Au total, 14 lignes directrices couvrent quatre éléments : la qualité, la sécurité, l'efficacité et la pluridisciplinarité. Cependant, les RBQM sont régis par l'ICH E6 R2 et le futur ICH E6 R3. Ces derniers recommandent une approche de la gestion de la qualité fondée sur les risques.
La qualité dès la conception est régie par la norme ICH E8 R1 et la qualité par la norme ICH Q9. Ces deux normes visent à intégrer la qualité dans les essais. L'efficacité est régie par la norme ICH E9. Les principes décrits dans la norme ICH E9 (R1) pour les estimations, ou plutôt pour les critères d'évaluation principaux et secondaires, sont pertinents « lorsqu'un effet thérapeutique est estimé ou qu'une hypothèse liée à un effet thérapeutique est testée, qu'il s'agisse d'efficacité ou de sécurité ».
Le RBQM utilise plusieurs outils et indicateurs. Nos principaux indicateurs sont les limites de tolérance de la qualité (QTL) et les indicateurs clés de risque (ICR). Ce sont des indicateurs clés de tout système de gestion de la qualité basé sur les risques. Les QTL sont conçus pour identifier les écarts systématiques au niveau de l'étude, tandis que les ICR déclenchent généralement des mesures d'atténuation des risques au niveau de la performance du site. Un exemple d'ICR serait le temps moyen de saisie des données sur le site. Pour un QTL, il pourrait s'agir de la proportion de patients ayant arrêté prématurément le traitement à l'étude.
Voici quelques exemples à droite de l'écran. En haut, le modèle hiérarchique bayésien est un exemple de méthodologie applicable aux limites de tolérance de qualité. Un exemple d'indicateur KRI est également présenté.
Le suivi statistique est une autre mesure utilisée. Il utilise des algorithmes statistiques complexes pour détecter les valeurs aberrantes et les anomalies dans les données de l'essai. Les résultats éclaireront les différentes actions de suivi ou de communication. JMP Clinical est un outil idéal pour le suivi statistique.
Surveillance de la qualité des données. Il s'agit d'une gamme d'outils conçus pour détecter les anomalies ou les valeurs aberrantes. Par exemple, la gestion des requêtes. On peut se demander si certains sites effectuent plus de requêtes que d'autres ; si ces requêtes entraînent des modifications des données ; si les requêtes portent uniquement sur les données critiques. Il est nécessaire d'agir sur ces points pour réduire le nombre de requêtes dans une étude et s'assurer que celle-ci se concentre sur les requêtes qui entraînent des modifications des données et qu'elles ne portent que sur les données critiques.
Le plus grand défi réside dans la mise en œuvre au sein du RBQM. Ces difficultés tiennent notamment à la méthodologie. Il existe une multitude de méthodologies. Jusqu'à récemment, l'industrie ne communiquait pas vraiment sur la méthodologie utilisée par chaque entreprise. Il n'y avait pas de standardisation. Mais récemment, plusieurs organisations se sont regroupées et ont rédigé des documents sur le sujet. L'environnement de partage commence à se développer, ce qui ne peut qu'être bénéfique pour l'ensemble du processus RBQM.
Certaines méthodologies nécessitent l'accès à des données historiques. Là encore, cela peut s'avérer complexe, car certaines données ont été archivées, sont difficiles à récupérer pour une raison ou une autre, et il se peut même que vous n'ayez aucune correspondance avec l'étude en cours.
La conception des études représente un défi majeur en raison de la diversité des études disponibles. Il peut s'agir de petites études, d'études de plateforme, d'études de panier et d'études de cohorte, où chaque groupe ne comprend qu'un petit nombre de patients. Cela peut s'avérer très complexe, selon les méthodologies utilisées. Il existe également des conceptions très complexes et des essais décentralisés où les sites ne sont pas utilisés de manière traditionnelle.
Les types de paramètres à utiliser pour un KRI ou un QTL sont parfois difficiles à comprendre. Mais je pense qu'avec la mise en œuvre du cadre Estimand, les équipes commencent à mieux comprendre où concentrer leurs analyses. Enfin, même avec un fondement statistique, ce n'est pas toujours une science exacte.
Un autre élément difficile est l'absence de soutien de la haute direction. C'est crucial pour la réussite du RBQM. Je pense que les dirigeants comprennent de mieux en mieux l'importance de ce point dans l'ensemble du secteur. Cependant, sa mise en œuvre et sa compréhension peuvent être complexes, et moins évidentes que les cartes de contrôle dans l'environnement industriel. Il est également complexe de déterminer quels outils et processus sont les plus adaptés et de savoir comment les intégrer. Souvent, au sein des équipes d'étude, on constate un manque de conviction quant à leur pertinence.
Les équipes qui mettent en place le RBQM doivent relever de nombreux défis. Ceci conclut ma présentation, et je passe la parole à Sam.
Merci, Chris, pour cet aperçu de la gestion de la qualité basée sur les risques dans ce nouveau cadre, en utilisant les indicateurs de risque clés et les limites de tolérance à la qualité, ainsi que certains des défis qui y sont associés. Je vais vous montrer comment réaliser ce travail avec JMP et JMP Clinical.
Je suis chef de produit senior pour la santé et les sciences de la vie chez JMP. JMP Clinical est un produit spécialisé et ciblé pour l'analyse des données d'essais cliniques. Nous offrons aux utilisateurs des fonctionnalités prêtes à l'emploi pour effectuer des analyses approfondies des essais cliniques, au niveau du site d'étude et du sujet. Il est utilisé dans l'industrie pharmaceutique et par plusieurs organismes de réglementation à travers le monde. Il est axé sur l'analyse de la sécurité, le suivi médical et le suivi des études.
C'est l'un de nos quatre principaux produits JMP : JMP, JMP Pro, JMP Clinical et JMP Live. JMP Clinical est une extension de JMP qui s'exécute sur JMP Pro et utilise le langage de script JMP pour automatiser toutes les actions et tous les rapports affichés dans JMP Clinical.
JMP Pro est un logiciel complet d'analyse statistique et de visualisation de données. Grâce à sa flexibilité et à sa personnalisation grâce au langage de script JMP, il vous permet de développer des applications. Il est également compatible avec d'autres outils comme SAS et des outils open source comme R, Python et Matlab.
JMP Clinical utilise également des normes de données. Disposer d'une norme de données vous permet de développer des analyses standardisées. Nous utilisons les normes de données CDISC, principalement le modèle de tabulation des données d'étude (SDTM) ou le modèle de données d'analyse (ADM). Ces normes de données sont imposées par les autorités réglementaires américaines et japonaises pour les soumissions de nouveaux produits, et sont également recommandées dans de nombreuses autres régions.
Disposer d'un modèle de données bien défini permet de développer des approches d'analyse standardisées. JMP Clinical l'utilise depuis de nombreuses années. Un article récent, accessible via ce lien, présente des exemples de la manière dont les normes de données permettent la création de rapports standardisés.
Je vais maintenant vous montrer comment réaliser certaines de ces opérations dans JMP. JMP est ici en cours d'exécution, et il s'agit de JMP Clinical. J'ai moi-même analysé des données pour développer un exemple simple de mise en place d'un indicateur de risque clé et de définition de limites.
Nous allons nous concentrer sur deux types de données différents que l'on peut générer à partir d'un essai. Le premier concerne les événements indésirables, c'est-à-dire les effets nocifs survenant chez les sujets, ou les effets indésirables médicaux et autres, liés ou non au médicament. Dans ce cas, il s'agit de déterminer le taux d'événements indésirables en général.
J'ai ici un graphique qui montre le nombre d'événements indésirables pour chaque site de l'étude. Dans ce cas, il y a plusieurs études sur le site. Je dirais environ 25 ou 30 sites. Il s'agit des événements indésirables qui surviennent chaque semaine. Ils sont enregistrés chaque semaine par les participants à l'essai. On y observe une tendance intéressante : une tendance en dents de scie. On remarque aussi que, souvent, le nombre augmente puis diminue.
En fait, si je vais dans le panneau de configuration, que je supprime l'identifiant du site, que je le trace et que je l'affiche, et que je trie la somme des nombres pour obtenir la moyenne, on constate une augmentation, puis une diminution. On se demande : « Que se passe-t-il ? » Les sujets sont intégrés à l'essai à des moments différents. L'étude démarre, puis les inscriptions se font à des rythmes différents selon les sites. Il y a donc un moment où l'on a peu de sujets, puis de plus en plus de sujets, puis de moins en moins de sujets dans l'essai au fil du temps.
Comme les événements indésirables sont proportionnels au nombre de sujets et probablement à leur exposition aux médicaments ou au placebo lors de l'essai, c'est également révélateur. Dans ce cas, si vous examinez à nouveau ce graphique, vous constaterez que l'administration se fait toutes les deux semaines, et ce graphique est hebdomadaire. Vous voyez ces petits pics. On dirait que les événements indésirables surviennent environ toutes les deux semaines. Cela indique probablement que le taux ou le nombre d'événements indésirables est lié à l'exposition.
Nous pouvons analyser l'exposition. L'exposition indique simplement le nombre de jours d'exposition du sujet au traitement, et créer un graphique similaire ici. Je vais simplement examiner l'exposition par semaine. Vous pouvez constater que cette exposition est présente sur tous les sites, mais qu'elle augmente progressivement, puis diminue. Si nous la ventilons par site, et que nous examinons ce graphique, nous obtenons un graphique similaire à celui que nous avions précédemment, et nous constatons une tendance très similaire à la hausse et à la baisse de l'exposition.
Cela laisse penser que pour obtenir une image précise du taux d'événements indésirables, il faut l'ajuster en fonction de l'exposition au médicament. Une méthode simple consiste à utiliser un ratio : diviser le nombre d'événements indésirables par l'exposition.
J'ai beaucoup travaillé sur les données pour rassembler ces données. Voici un tableau de données. Combinons les deux tableaux, puis prenons le ratio du nombre d'événements indésirables divisé par la somme des expositions. Ce graphique présente une superposition de tous les sites. Il est globalement dans une fourchette et relativement stable, à l'exception de quelques points qui semblent aberrants.
Disons que j'ai maintenant une mesure. J'ai défini un indicateur, le taux d'événements indésirables ajusté en fonction de l'exposition. Je souhaite maintenant lui fixer des limites. Comment ? Si vous savez ce que cela devrait être d'un point de vue clinique ; si vous avez de bonnes connaissances scientifiques et une bonne expertise, vous pouvez simplement fixer une limite et la tracer sur le graphique. Mais souvent, nous examinons les données et disons qu'il s'agit d'une étude historique, et nous cherchons simplement à examiner la variation de ces données et à fixer des limites aux limites de la variation des données ou en fonction de celle-ci.
Dans ce cas, nous pouvons examiner la distribution de ces résultats. Il s'avère que si je prends le logarithme de ce taux d'événements indésirables ajusté en fonction de l'exposition, il semble très normalement distribué. Cela signifie que les données elles-mêmes sont probablement logarithmiques et normalement distribuées, ce qui est intéressant. Cela signifie que je peux ajuster une distribution aux données et estimer les percentiles à partir de celle-ci, ou simplement utiliser le percentile observé. Il y a beaucoup de données ici, donc nous pouvons probablement nous contenter des percentiles.
Une approche pourrait consister à prendre le 95e et le 5e percentile, puis, bien sûr, à effectuer la transformation inverse : partir du logarithme, revenir à l'échelle d'origine et utiliser ces valeurs comme limites. De plus, il pourrait être judicieux d'établir des limites plus strictes, par exemple des seuils d'alerte. Peut-être n'investiguez-vous pas aussi minutieusement ces éléments au-delà des seuils d'alerte ou ne vous en préoccupez-vous pas autant, mais vous pourriez également les définir comme limite. Vous pourriez même utiliser des valeurs allant du 20e au 80e percentile comme seuils d'alerte.
La dernière façon de déterminer une limite appropriée est de calculer un intervalle de tolérance avec différentes couvertures. Si vous souhaitez une limite couvrant la plupart des données et ne prenant en compte que les données extrêmes et hors de la plage normale, vous pouvez le faire. Dans ce cas, j'ai calculé plusieurs intervalles de tolérance, mais je vais afficher sur le graphique la couverture à 95 % et l'intervalle de tolérance à 95 %.
Si je reviens au tableau de données, je vais tracer ça. Il y a un beau graphique. Il est en vert, la plage verte se situe à l'intérieur de la limite d'avertissement, donc entre le 20e et le 80e percentile. Les valeurs en vert sont probablement correctes. J'ai également tout tracé sur une échelle logarithmique sur l'axe des Y, car la distribution semble normale.
La zone jaune correspond à la zone où… Tout ce qui se trouve dans la zone jaune se situe dans la zone d'alerte. Il est probable que vous souhaitiez l'examiner, mais sans trop vous inquiéter. En dehors de la zone jaune, vous avez échoué et devez mener une enquête plus approfondie. Vous pouvez également utiliser les lignes pointillées, qui représentent les limites de tolérance supérieure et inférieure.
C'est un peu déroutant, car dans la terminologie ICH E6, on appelle cette limite « limite de tolérance de qualité », mais je dis simplement qu'il s'agit d'une limite de tolérance, qui est une limite de tolérance statistique. Il y a deux significations différentes : la limite de tolérance statistique, calculée à partir des données, et la limite de tolérance de qualité, qui correspond essentiellement à la spécification. Il ne faut pas rater cette limite. Si c'est le cas, il faut enquêter.
C'est une bonne façon de visualiser les données. On pourrait aussi se contenter d'aller ici, sans les ventiler par site. On pourrait simplement supprimer l'identifiant du site et les visualiser sous forme de graphique de tendance. Vous voyez maintenant qu'un certain nombre d'événements se produisent ici. Les points ci-dessus indiquent un taux plus élevé d'événements indésirables, ou peut-être ce que l'on appelle une surdéclaration. On peut se demander : « Que se passe-t-il ? » Cela pourrait être un signal lié au traitement lui-même, mais aussi à la façon dont le médicament est administré, ou peut-être à la façon dont les événements indésirables sont enregistrés. Plusieurs raisons peuvent expliquer ce taux élevé.
Mais il y a aussi ceux qui sont vraiment bas, voire anormalement bas. Chacun d'entre eux représente un site différent, une semaine différente. Il se peut que les événements indésirables soient correctement enregistrés. Il faut s'assurer que c'est également le cas, que vous enregistrez les événements indésirables. C'est le taux ajusté d'exposition indésirable.
Un autre élément à prendre en compte est la présence d'écarts. Il s'agit de cas où le protocole de l'étude n'a pas été suivi pour une raison quelconque. Par exemple, un formulaire a été mal rempli. Un test de laboratoire n'a pas été effectué et n'a pas été enregistré. Un sujet a peut-être manqué une visite normale, et il l'a manquée. De nombreuses raisons peuvent expliquer un écart. Il s'agit du nombre d'écarts sur chaque site par semaine.
Si vous regardez cela, ce n'est pas aussi lié à l'exposition, mais si je supprime l'identifiant du site… je recommence. Je vais examiner la semaine, et je vais la définir comme une semaine nominale dans ce cas, pour qu'elle soit libre comme une catégorie, puis je regarde le nombre d'écarts et je crée un graphique à barres avec la somme. Et voilà. Vous pouvez voir que le nombre d'écarts suit une tendance similaire : il augmente puis diminue, puis il reprend et retombe. Cela pourrait être lié à l'exposition.
L'autre difficulté réside dans le fait que la période d'exposition pour ces données correspond approximativement à cette région. Cependant, des événements peuvent survenir ultérieurement, comme des écarts et des problèmes qui sont détectés ultérieurement. J'ai notamment essayé de calculer le taux d'écart ajusté à l'exposition et de le représenter graphiquement. Cela semble correct, mais pour ce qui se passe à la fin, comme il n'y a pas d'exposition hebdomadaire dans la dernière période de l'étude, il faut probablement utiliser une autre mesure. Il faudrait probablement calculer l'exposition cumulée sur un site et l'utiliser au fur et à mesure. À la fin, on obtient simplement la quantité totale d'exposition.
Mais je ne l'ai pas fait dans ce cas, mais ce sera un point sur lequel je travaillerai plus tard. Là encore, j'ai calculé de manière similaire certaines limites en utilisant des percentiles et en les superposant sur le graphique.
Enfin, je tiens à préciser que pour le suivi au fil du temps, je le fais uniquement dans JMP. Nous n'avons pas encore de solution dans Clinical qui gère exactement ce framework ; nous y travaillons toutefois pour JMP Clinical et prévoyons d'ajouter des fonctionnalités à ce sujet ultérieurement.
JMP Clinical propose également un rapport de suivi basé sur les risques. Ce rapport offre une vue d'ensemble de l'étude. Il prend en compte l'ensemble des données de l'étude, calcule les indicateurs de risque clés et les compare à des critères définis. Il s'agit essentiellement de la même chose que précédemment, mais la méthodologie est légèrement différente.
Si j'exécute ce rapport dans JMP Clinical, il sera disponible en version 18. Nous l'avions en version 8. Il n'était pas disponible en version 17, mais nous l'avons maintenant en version 18. Je vais l'exécuter. Là encore, il calculera plusieurs indicateurs de risque clés et les comparera à des seuils définis dans la boîte de dialogue. Vous avez choisi un fichier de seuils. Il s'affichera ensuite dans un joli graphique récapitulatif.
Il existe une carte thermique des indicateurs de risque basée sur leur score, qu'ils soient rouges, jaunes ou verts. Le rouge correspond essentiellement à un dépassement de la limite de tolérance de qualité. Le jaune correspond à une zone d'alerte. Le vert indique que l'étude est probablement correcte. Différents indicateurs sont pris en compte, notamment ceux basés sur la sécurité. Par exemple, le nombre d'événements indésirables par sujet randomisé et par semaine, les événements indésirables graves par semaine, les décès par semaine-patient, le pourcentage de décès par sujet randomisé et le pourcentage de sujets randomisés abandonnés.
L'arrêt de l'étude est une question qui doit vous intéresser, notamment les raisons qui poussent les patients à abandonner l'étude. Ils abandonnent parce que le médicament ne fonctionne pas, qu'ils présentent des effets indésirables ou qu'ils n'apprécient pas le site où ils se trouvent. Les raisons sont diverses. Il y a aussi des problèmes liés à l'inscription. Il s'agit de violations du protocole. Quelqu'un a-t-il omis de signer son formulaire de consentement éclairé ? Combien de personnes ont échoué à la sélection et n'ont pas été autorisées à participer à l'étude ?
Ensuite, les indicateurs de risque globaux, qui sont simplement des moyennes pondérées de ces indicateurs individuels, permettent d'analyser l'ensemble des sites. Si vous souhaitez analyser un site en particulier, vous pouvez également consulter un graphique à barres présentant les résultats pour chaque site.
C'est tout ce que nous avions à dire aujourd'hui. Voici un exemple d'utilisation de JMP et JMP Clinical pour effectuer un suivi qualité basé sur les risques, générer des rapports et des analyses, et exploiter ces données pour explorer vos données et identifier l'origine des problèmes potentiels dans une étude. Merci.
