| Oratore |
Trascrizione |
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Ok. Ciao a tutti, mi chiamo Martin Kane. Lavoro per Exponent e sono qui per parlare dell'adattamento della curva dose-risposta per dati malfunzionanti. |
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qui al JMP Discovery Summit 2020. Innanzitutto, vorrei ringraziare il comitato consultivo della conferenza per avermi invitato a tenere questo discorso. |
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E apprezzo davvero l'opportunità e la possibilità di condividere gli insegnamenti che ho tratto da JMP. Uso JMP ininterrottamente, ogni giorno. |
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E come consulente, diventa il mio strumento principale per eseguire analisi. È un aspetto su cui ho lavorato di recente e ho pensato che sarebbe stato utile condividerlo. |
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Quindi entriamo nel vivo dell'argomento. Prima di tutto, |
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Avvertenza: le idee contenute in queste slide appartengono a me, Martin Kane, e non rappresentano necessariamente quelle della mia azienda Exponent. |
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Detto questo, |
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Di cosa parleremo? Cosa sono i modelli dose-risposta? Che forma assumono spesso? Tipici modelli statistici per questi modelli. |
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Come si accede a questi modelli in JMP? Differenza tra curve fit e non lineare. Quali sono i vantaggi di ciascuno? E quali sono gli svantaggi di ciascuno? È un argomento su cui dedicherò un po' di tempo. |
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Parleremo anche dei valori iniziali e dell'importanza di avere valori iniziali solidi e validi per questi modelli non lineari. |
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Ho una dimostrazione e userò i dati in essa contenuti per analizzare i dati non corretti. Cosa significa questo e cosa possiamo fare al riguardo utilizzando le piattaforme di curve fit e non lineari di JMP? |
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Va bene. |
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Modelli dose-risposta. Possono quindi essere sia lineari che non lineari. |
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I modelli tipici, tuttavia, si basano su quelli che chiamiamo modelli logistici a 3, 4 o 5 parametri. Sono molto comuni e ce ne sono molti; non ce ne sono solo tre. |
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Quindi, quali sono le forme di alcuni di questi modelli? Ovviamente lineare, lineare, scusate, è una linea retta, solo una regressione standard in cui abbiamo tracciato |
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una sorta di concentrazione di risposta spesso rispetto alle nostre concentrazioni logaritmiche sull'asse x rispetto all'asse y, che è una sorta di risposta. |
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Ne parlerò nella prossima diapositiva, ma spesso si basa su una sorta di fluorescenza. |
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E questi valori possono essere piuttosto ampi, in termini di intervallo. Quindi non è raro prendere anche i loro valori logaritmici. |
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Possiamo adottare il modello di tipo esponenziale. Questo potrebbe funzionare in una parte della curva dose-risposta, ma spesso non è sufficiente per l'intera curva. Tuttavia, più comune che no, è una qualche forma di... |
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una sorta di logistica parametrica, e questo esempio mostra la logistica a quattro parametri, la funzione di Hill. Questa può anche essere chiamata in un modo leggermente diverso, la funzione di Rodbard. |
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Esistono diverse versioni che hanno la stessa forma generale, in cui abbiamo una sorta di asintoto superiore e una sorta di asintoto inferiore. |
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C'è un |
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punto centrale lungo questa curva, da qualche parte a metà strada tra l'asintoto superiore e quello inferiore, che chiamiamo EC50 o IC50 |
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valore. Quel punto è sull'asse x, ecco come lo usiamo. E poi abbiamo anche una pendenza per questa curva e questa pendenza è qui in questa sezione lineare. Non è veramente lineare, ma è quasi lineare. |
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E la pendenza è il quarto parametro e in basso, questo è un parametro in questa equazione. |
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d è il nostro asintoto superiore, cioè la parte superiore; c è l'asintoto inferiore in basso; |
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Ho detto che a è la pendenza; e b è il valore di IC50 o EC50, che è il punto medio e la concentrazione sull'asse x per questo. Questa è quindi l'equazione di una tipica funzione logistica a 4 parametri. |
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Bene. Quindi, nel mondo dei prodotti biologici e farmaceutici, gran parte del formato standard dei metodi di test si basa su quello che viene chiamato test. |
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E i test in sé non sono altro che un metodo di prova per i prodotti biologici e per i prodotti farmaceutici. In questo caso particolare, ciò che vediamo è una piastra standard a 96 pozzetti. |
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che viene utilizzato per questo tipo di analisi. Ognuno di questi piccoli cerchi rappresenta in realtà un pozzetto, una piccola cavità in una piastra di plastica dove si possono inserire i materiali. |
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E così possiamo riempire tutti i 96 pozzetti, che avranno una sorta di agente legante sul fondo dei pozzetti e una sorta di fluorescenza |
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materiale in esso contenuto. E quindi, una volta esposti a una certa lunghezza d'onda luminosa, emetteranno fluorescenza. E a seconda di quanto legame avviene, si otterranno diversi valori di fluorescenza. |
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E come ho detto, i valori di fluorescenza possono variare da 10 a 100.000, o forse anche un milione. Dipende dal formato. Possono essere anche piuttosto grandi, però. |
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Di solito su un piatto, però, metteremo sette o otto diverse concentrazioni di una curva, e la curva sarebbe, |
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come abbiamo mostrato nella diapositiva precedente, rappresentativo di un singolo materiale con diverse quantità per le concentrazioni. |
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Solitamente si inizia dalla parte superiore della piastra, si applica la concentrazione più alta e si può procedere a diluire tale concentrazione in serie fino ai pozzetti sottostanti. |
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Quindi, se il numero parte da un valore di 16, potremmo fare una soluzione seriale 4 a 1. E così ci ritroviamo con quattro nella colonna successiva, uno nella riga successiva, scusate, |
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Un quarto, un sedicesimo e così via. Quindi ci ritroviamo con materiale diluito in serie lungo la piastra. Spesso ci sono duplicati, quindi le colonne cinque e sei potrebbero contenere lo stesso materiale, solo due volte, e questo per ottenere una certa variabilità nella nostra curva. |
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Spesso, inoltre, quando eseguiamo un test per un prodotto biologico o farmaceutico, testiamo più dosi contemporaneamente. |
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Quindi il punto è che sullo stesso piatto, nello stesso momento, abbiamo dosi diverse che cerchiamo di confrontare tra loro. |
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Ad esempio, le colonne 11 e 12 potrebbero indicare una dose, ovvero un milligrammo per chilogrammo, mentre le colonne 9 e 10 potrebbero indicare una dose diversa, ad esempio 0,1 milligrammi per chilogrammo. E potremmo voler confrontare queste diverse dosi contemporaneamente. |
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L'altra cosa da menzionare è che JMP ha la capacità di testare il cosiddetto parallelismo. Ne parlerò. E, integrate, ci sono funzioni per testare il parallelismo usando il test F o il metodo del chi quadrato. |
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Bene, diamo un'occhiata ad alcuni dati in JMP e entriamo subito nel vivo dell'argomento. |
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Eccoci qui. Proprio qui a sinistra ho un journal JMP che userò per questa demo. E questo è per i materiali di analisi biologica non lineare e per i dati con comportamento anomalo. |
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Le due piattaforme, come ho detto prima, di cui parlerò sono la piattaforma curve fit e quella non lineare. Quindi, vediamo |
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Apriamo i nostri dati campione. Estraiamone alcuni. Inizialmente volevo usare dati reali di un cliente, ma mi hanno rifiutato di farlo. |
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Ma i dati che JMP ha integrato, nel set di dati del campione di analisi biologica, funzionano benissimo. Sono molto simili a quelli che avrei usato io e possiamo usarli. |
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Quindi, prima di tutto, diamo un'occhiata e vediamo cosa abbiamo. Abbiamo una sorta di concentrazione, come ho detto, la diluizione seriale. In questo caso particolare, sembra che ogni |
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La riga in basso è tre quarti della riga sopra. C'è una sorta di concentrazione logaritmica. Questo è semplicemente il logaritmo 10 della concentrazione. |
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La formulazione sembra avere diverse formulazioni, o queste potrebbero essere semplicemente dosi. E la tossicità, che potrebbe essere il valore y, la nostra risposta potrebbe essere fluorescenza o logaritmo o fluorescenza, qualcosa del genere. Quindi, se diamo un'occhiata a questi dati utilizzando |
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Graph Builder, solo perché è semplice, mettiamo la tossicità sull'asse y e forse mettiamo la concentrazione logaritmica sull'asse x. |
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Possiamo vedere che esiste una funzione simile a quella logistica a 4 parametri di cui ho parlato prima, solo che la direzione è invertita. Questo non è un problema. |
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La spline cubica utilizzata si adatta abbastanza bene ai dati. Possiamo rimuoverla e limitarci a osservare i dati. |
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Ora, ovviamente ci sono molti dati qui. Sembra che ci siano quattro valori per concentrazione. Oh, c'era una formulazione di cui non abbiamo ancora parlato. |
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E questo, potremmo prenderlo e fare varie cose, giusto, in Graph Builder. Possiamo inserirlo nel gruppo y e ricavarne quattro curve diverse. Usiamo la spline cubica. |
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standard, Test A, Test B e Test C. |
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Ora puoi cambiare i colori. Sono più difficili da vedere perché abbiamo una singola curva di adattamento. Potremmo anche semplicemente prenderla e inserirla nell'area di sovrapposizione, |
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che è l'area più comune che utilizzo in genere, e ciò che fa è adattare effettivamente una spline cubica individuale per ciascuna delle mie varie formulazioni. |
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Molto bello. E possiamo vedere che tre di loro sono piuttosto simili, tranne per il fatto che uno è diverso. Quello verde. Quello verde è il Test B. |
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Ok, quindi ricordiamo che il Test B è diverso dagli altri. E lo standard è solo una delle varie formulazioni che vengono prese in considerazione. Quindi sembra che stiano cercando di confrontare tre test diversi con lo standard, che è |
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interessante. Okay, quindi chiudo qui. Ora |
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Che tipo di funzioni di curve fit abbiamo per questi dati non lineari? Quindi, analizzando la modellazione specializzata, ne abbiamo due che possiamo usare. Una è chiamata curve fit e l'altra non lineare. Entrambe funzionano per dati non lineari. |
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E cominciamo con la funzione di adattamento della curva. |
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Quindi, nell'adattamento della curva, vogliamo inserire una sorta di tossicità della risposta y nella nostra y e la concentrazione logaritmica per il nostro regressore. E inizialmente, se dico semplicemente ok, |
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Ciò che otteniamo è esattamente come quello che avevamo in Graph Builder. C'è un'eccezione qui, e questa eccezione è che posso andare qui sotto il triangolo rosso. |
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lineare, quadratico, cubico e così via. Sigmoidi |
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Logistica, probit, Gompertz. Non ti dice come sono realmente le funzioni o quali sono le loro equazioni. Devi conoscere quella giusta. Beh, io so che voglio la funzione di Hill, |
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e questo è nascosto qui nelle curve sigmoidee, curve logistiche, ed eccola qui, adatta la funzione logistica a 4 parametri di Hill. Questa è la funzione che vorrei usare. Quindi |
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Posso cliccarci sopra e ottengo qualcosa di molto simile a quello che avevo in Graph Builder, solo che ora ho effettivamente le stime dei parametri in basso. |
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Ricordate, avevamo un asintoto inferiore; un asintoto superiore; un tasso di crescita, che è la pendenza; |
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e il punto di flesso, ovvero il valore EC50, ovvero il punto a metà strada tra il massimo e il minimo sull'asse x. E queste sono le stime. Questo è bello, ma vorrei davvero grafici separati per ciascuno dei miei |
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diverso |
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Formulazioni, quindi lo rifarò. Lo riavvierò, ma aggiungerò la formulazione. Ora potrei inserire la formulazione nella categoria "per categoria" o nella categoria "gruppo". Se inserisco la formulazione nella categoria "per categoria" e clicco su OK, |
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Ottengo quattro curve separate. Non male. E se tengo premuto il tasto Ctrl e clicco sul triangolo rosso di una qualsiasi di esse, e vado alla sigmoide logistica, Hill a 4 parametri, |
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Ciò che farà è adattare una curva per ciascuno dei quattro separatamente e fornirmi le stime per ciascuno dei quattro. Quindi, ecco il primo, uno standard; ecco il Test A, |
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le sue stime; c'è il Test B con le sue stime. Nota che gli asintoti sono diversi. E il Test C. Questo è interessante, ma non è ancora esattamente quello che sto cercando. |
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Quindi chiuderò davvero questo. |
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Riavviare l'analisi, ma in questo caso specifico, prenderò la formulazione e la inserirò nella categoria gruppo. E ancora una volta, facendo così, ora vedo che tutte e quattro sono in un certo senso sovrapposte. E posso andare qui e cliccare su sigmoide, logistica, collina a 4 parametri, |
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e ora quello che mi mostra sono le quattro curve diverse sovrapposte l'una sull'altra nel grafico. |
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Posso anche ottenere le stime dei parametri per quei quattro proprio qui. Quindi dovrebbero essere identiche a quelle che abbiamo visto nell'ultima schermata. |
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Ma ora, visivamente, posso dare un'occhiata a questi grafici sovrapposti e vedere come appaiono. Sono simili tra loro o no? |
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Quindi questo è, questo è piuttosto buono. |
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Voglio dire, questo potrebbe essere sufficiente per le tue esigenze. E se vuoi ricavare queste stime da questo parametro specifico... |
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stime dei parametri, posso fare clic destro su di esso e posso dire di trasformarlo in una tabella dati, che mi consente quindi di prendere questa tabella dati con le stime al suo interno e di farci qualcosa, qualunque cosa voglia. |
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Bene, questo è buono a sapersi. Chiudo qui. |
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Diamo un'occhiata veloce alla piattaforma non lineare. Analizziamo, modellazione specializzata, non lineare. Sembra simile. E se inserisco la tossicità nella mia risposta y, dirò formulazione nel mio gruppo e concentrazione logaritmica nella mia x, e dico, okay. |
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Capisco, oh aspetta, questo si adatta... questo dice curva di adattamento. Abbiamo appena fatto una curva di adattamento, vero? E sì, l'abbiamo fatto davvero. È identico a quando vengo qui sotto analizza, screening, curva di adattamento, dico richiama e dico, okay, |
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Sono identici. Se non faccio nulla di diverso nella piattaforma non lineare, finisco effettivamente nella piattaforma di adattamento delle curve. Quindi, cosa possiamo fare di diverso dalla modellazione non lineare specializzata? |
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Ora cercherò di richiamare tutto, notando che c'è una libreria di modelli sulla sinistra. E nota anche che questa x potrebbe essere una formula predittiva, non solo valori x. |
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Quindi se clicco sulla libreria dei modelli, ho molti modelli tra cui scegliere. E ancora una volta, |
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Non so bene cosa siano. Ma nota, se clicco su uno, posso ottenere una funzione, posso persino dire "mostra grafico". E me ne dà un'immagine. Oh, sembra proprio quello che sto cercando. Ma è un po' capovolto nella direzione sbagliata. Quindi, |
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Questo, questo potrebbe funzionare per me. Ehm, ma quello che non vedo qui è una chiamata funzione di Hill. Vedo la funzione di Rodbard. Quella è la funzione a cinque parametri, Richard. Dov'era? I modelli di Rodbard qui, sono simili, ma non c'è nessuna funzione di Hill. Quindi non è esattamente quello che voglio. |
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Ma mi permette di fare alcune cose. L'unica cosa che la piattaforma non lineare mi permette di fare |
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mi permette effettivamente di |
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specificare autonomamente i parametri e bloccarli. |
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Cosa intendo dire? Beh, diciamo che vado alla libreria dei modelli e dico "logistico", a 4 parametri. E dico: |
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Credo che sia una formula? Tossicità qui. Concentrazione qui. Ops. |
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Concentrazione del registro di formulazione qui e dico, ok, e questo è lo standard. |
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Bene. Va bene. |
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In realtà si adatta a 4 parametri utilizzando una funzione che non è esattamente la funzione che sto cercando. |
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E sai che non è male. Ma qui, nota che posso effettivamente modificare questi diversi parametri usando i cursori. È piuttosto interessante. |
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Quindi posso dire "crea formula" e quello che ha fatto è stato inserire una formula nella mia tabella dati qui. Se guardo la formula, è qui e ha parametri con valori iniziali e ha questa lunga equazione per tutti e quattro gli elementi che rientrano nella formula. |
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Quindi, invece, posso tornare qui ora e inserirlo nel mio predittore x e dire okay. |
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E quello che fa è che mi mostra tutte queste, sai, le quattro funzioni e quali erano i valori iniziali. Se clicchi su "Vai", proverà effettivamente a inserirli. |
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E notate che in realtà ci sono riusciti in un conteggio di quattro iterazioni. Abbastanza velocemente, in realtà, dove c'è un limite di 60, ci sono riusciti e ci sono riusciti bene. Ma notate che qui ho la possibilità di cambiare e posso farlo tramite i cursori qui sotto. |
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Va bene. |
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Oppure potrei cambiare qui usando actual... Potrei digitare i valori effettivi, ma posso modificare i valori correnti e bloccarli. Questo può essere piuttosto utile e lo dimostrerò in seguito con i miei dati malfunzionanti. |
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Concludo e mi sbarazzo di questa particolare colonna. |
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Bene, quindi abbiamo questo set di dati, il nostro set di dati iniziale è ancora lì. Diamo ora un'occhiata ai nostri dati malfunzionanti. |
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Quello che farò è eliminare ogni riga di dati e tutti i punti dati con la concentrazione più bassa. Quindi premerò questo pulsante, snellirò i dati ed eliminerò i punti più bassi. Una riga sì e una no saranno sparite, e ora eliminerò tutti quelli con la concentrazione più bassa. |
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Quindi, cosa succede esattamente ai nostri dati? Se diamo un'occhiata. Andiamo subito al modello di adattamento, specializzato, curva di adattamento, scusate, curva di adattamento. E così via. |
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Ora abbiamo solo i cinque punti più alti sulla curva. Se vengo qui e dico "curva di adattamento", e faccio sigmoide, logistica... sigmoide, logistica, Hill. |
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E in realtà adatta le curve a quei cinque punti dati separatamente. Ma notate una cosa, ho sollevato questo e ho tirato fuori questo. |
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Notate che i miei asintoti inferiori qui sono completamente diversi l'uno dall'altro. Ce n'è un terzo. E se continuo, alla fine arriverò al quarto, che si trova qui sotto, a circa -80. Quindi quattro asintoti inferiori completamente diversi. |
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Quindi non ha alcun senso, giusto? Si adatta bene alla parte superiore delle curve, ma in realtà non si adatta affatto bene alla parte inferiore. La parte superiore è bella, ma quella inferiore no. |
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Quindi, invece di estrapolare, spesso quando eseguiamo questi test, |
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Il cliente, l'utente, inserirà dei campioni vuoti, ovvero materiale sulla piastra che non ha alcuna concentrazione intenzionale. Di solito si tratta di materiale di base presente nel test stesso. |
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E in questo caso particolare, so che sono stati utilizzati dei pezzi grezzi e la media di quei pezzi grezzi, come ho detto, qui sotto era 0,5. |
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Quindi la media era 0,55. Quindi, in realtà, da qualche parte qui, quando arriviamo a 0,55, tutti gli asintoti inferiori dovrebbero in realtà scendere a 0,55. |
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Ma non posso, non posso cambiarlo qui nella piattaforma della curva di adattamento. Ah, ma posso farlo nella piattaforma non lineare. |
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Ma non ho la funzione Hill nella piattaforma non lineare, quindi la cosa diventa un po' confusa. |
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Ma possiamo aggirare questo problema. Utilizzando una piattaforma a curva spessa, una volta adattato il mio modello, la collina logistica 4P, posso effettivamente salvare una formula. |
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Posso salvare una formula di previsione. Oppure posso salvare una formula di previsione parametrica. |
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E qui c'è una differenza. La formula di previsione salva queste funzioni esattamente come erano, mentre la formula di previsione parametrica è leggermente diversa. In questo caso particolare, |
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Questa è la formula di previsione parametrica. Se la osserviamo attentamente, ciò che mostra sono le quattro equazioni. |
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Proprio come pensavo, quindi, se la formulazione è standard, usa questo; se si tratta del Test A, usa questo. E qui sotto ci sono tutti i parametri. E in effetti, se si guarda questo, se lo copiassi e lo incollassi in un altro documento... |
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Lo faccio molto velocemente, arrivo qui e dico File, Nuovo, scusa...file, nuovo, un diario funzionerà? |
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Giornale |
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non funziona. Va bene. |
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Allora andiamo |
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avere un nuovo copione. |
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Incolla. Ecco fatto. Nota che in alto ci sono tutti i miei parametri. |
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In basso c'è effettivamente la formulazione... la formula che stavamo vedendo qui a destra. Quindi tutto viene visualizzato, ma questi sono i valori iniziali della funzione stessa. Volevo solo mostrarlo perché è un po' nascosto a meno che non si capiscano i parametri. |
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Ma con questo, ora posso venire... |
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vieni qui (lasciami fare un passo indietro. Scusa) per analizzare, modellazione specializzata, non lineare, e posso usare questo predittore nel mio valore x. |
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La mia y può essere la mia tossicità; la formulazione è il mio gruppo, posso dire okay e ora ecco gli stessi cinque punti dati per curva. |
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E i grafici sembrano strani, ma notate che ho la possibilità, ancora una volta, di cambiare le cose. Posso... so che il parametro c è il mio asintoto inferiore. Quindi posso cambiare ciascuno di questi a 0,55 e posso bloccarlo. |
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Quindi .55. |
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In questo modo, vediamo che le curve cambiano effettivamente. Non è che non le adatti ancora, ma ci permette di forzare un valore che riteniamo corretto. |
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Quindi quello che voglio dire è questo e lo riporto qui. Quello che vedrete |
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è che li ha resi tutti 0,55 per gli asintoti inferiori. E ora potrei cliccare su "vai", che in realtà sarà il fitting, |
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Ciò che si vede è che in sole sette iterazioni ha adattato il resto dei parametri a quelle quattro curve, in modo tale che gli asintoti inferiori siano tutti .55. |
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Fantastico. È esattamente quello che volevo in questo caso particolare. E così, ancora una volta, sotto il triangolo rosso, posso salvare una formula. |
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In questo caso, non posso salvare la previsione parametrica. Posso semplicemente salvare quella previsione, ma posso farlo. Quindi posso usarla qui. E dove potrei usarla? |
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Ricorda, ho detto che se vengo qui sotto Graph Builder e devo mettere la mia tossicità sul mio asse y; logaritmo la concentrazione sull'asse x; |
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formulazione, forse nella mia sovrapposizione, questo è ciò che vedo. Posso anche portarla qui |
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La formula... la formula... sì... sì... stessa. E a volte questo può essere utile. In questo caso sembrano davvero molto simili. Quello che posso fare è rimuovere la curva dai miei punti e rendere più fluida la formulazione stessa. |
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Quindi questa è la direzione. E quindi, in realtà, queste sono le curve che appartengono alla funzione stessa, non a quella più liscia. Quindi questo è un modo per mostrare effettivamente le curve corrette per questo set di dati, anche quando i dati non si comportano correttamente. |
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E dico maleducato perché non abbiamo un asintoto inferiore, ma abbiamo qualcosa che possiamo usare al suo posto. |
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Ecco cosa volevo mostrarvi. E penso che sia davvero interessante. Il fatto è che, |
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devi essere in grado di andare avanti e indietro, o a volte devi farlo, tra la curva spessa e le piattaforme non lineari per ottenere ciò che vuoi veramente ottenere da JMP, da |
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La funzionalità di cui hai veramente bisogno, ma penso che questa sia davvero fantastica. Ad esempio, potresti cancellare gli stati delle righe e visualizzare tutti i dati (avrei dovuto concludere, ma non l'ho fatto), varie formulazioni e sovrapposizioni, concentrazione logaritmica. |
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E queste sono le curve, ma in realtà potresti usare la formula di previsione invece di questo per |
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per ottenere le formule effettive che desideri. E questo è davvero bello da vedere. |
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Non è qualcosa di cui si parla molto. C'è un |
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link, un link al blog nelle discussioni JMP che Mark Bailey e qualcun altro hanno pubblicato, credo, due anni fa, che descrive questa metodologia, gran parte di questa metodologia. |
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L'ho scoperto proprio ieri, molto tempo dopo averlo già capito da solo, ma ho pensato che valesse la pena condividerlo con tutti, come possiamo adattare questi modelli non lineari, specialmente nel mondo dose-risposta o |
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Questi diversi prodotti biologici sono farmaci, soprattutto con tutto il parlare di Covid-19 in questi giorni e c'è molto lavoro in corso in questo settore. Quindi, con questo, |
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Credo di voler ringraziarvi. Ultimo ma non meno importante, vi lascio qualche informazione di contatto. Sono Martin, membro del forum di discussione di JMP, e scrivo lì con una certa frequenza. |
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Il mio indirizzo email è anche elencato qui sotto, nel caso abbiate domande da farmi. Con questo, vi ringrazio molto e apprezzo il tempo che mi dedicherete. Sarò felice di rispondere a qualsiasi domanda. Grazie. |
