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Dosis-Wirkungs-Kurvenanpassung für schlecht verhältige Daten (2020-US-30MP-641)

Martin Kane, leitender Wissenschaftler, Exponent

Analytische Methoden in der pharmazeutischen Entwicklung erfordern häufig Dosis-Wirkungs-Kurven und die Anpassung eines geeigneten statistischen Modells. Gängige Funktionen sind die Rodbard- und die Hill-Funktion: verschiedene Parametrisierungen von logistischen Funktionen mit vier Parametern. In diesem Vortrag wird die Anwendung von JMP und der JMP-Skriptsprache zur Anpassung dieser nichtlinearen Funktionen erläutert, selbst wenn diese problematisch sind. Anhand realer Daten wird die Verwendung der verschiedenen nichtlinearen Anpassungsroutinen von JMP sowie möglicher Methoden zum Umgang mit komplexen Daten demonstriert.

Automatisch generiertes Transkript...

Lautsprecher	Transkript
männlich	Okay. Hallo zusammen, mein Name ist Martin Kane. Ich arbeite für Exponent und möchte heute über die Anpassung von Dosis-Wirkungs-Kurven für schwer zu analysierende Daten sprechen.
	Hier beim JMP Discovery Summit 2020. Zunächst möchte ich mich beim Konferenzbeirat für die Einladung zu diesem Vortrag bedanken.
	Ich freue mich sehr über die Gelegenheit, meine Erfahrungen mit JMP zu teilen. Ich nutze JMP täglich und bin sehr dankbar dafür.
	Und als Berater ist es mein wichtigstes Analysewerkzeug geworden. Ich habe mich in letzter Zeit damit beschäftigt und dachte, es wäre gut, das zu teilen.
	Dann legen wir mal los. Zunächst einmal
	Ein wichtiger Hinweis: Die Ideen in diesen Folien stammen von mir, Martin Kane, und spiegeln nicht zwangsläufig die Ansichten meines Unternehmens Exponent wider.
	Damit wäre das gesagt,
	Worüber werden wir sprechen? Was sind Dosis-Wirkungs-Modelle? Welche Form haben sie oft? Typische statistische Modelle dafür.
	Wie greifen wir in JMP auf diese Modelle zu? Was ist der Unterschied zwischen Kurvenanpassung und nichtlinearer Modellierung? Welche Vorteile und Nachteile bietet jede Methode? Darauf werde ich mich noch genauer konzentrieren.
	Wir werden auch über Anfangswerte sprechen und darüber, wie wichtig gute, solide Anfangswerte für diese nichtlinearen Modelle sind.
	Ich habe eine Demonstration und werde die darin enthaltenen Daten anschließend verwenden, um mir fehlerhafte Daten anzusehen. Was bedeutet das, und wie können wir mithilfe der Kurvenanpassungs- und nichtlinearen Funktionen in JMP darauf reagieren?
	Okay.
	Dosis-Wirkungs-Modelle. Daher können sie sowohl in linearer als auch in nichtlinearer Form vorliegen.
	Typische Modelle basieren jedoch auf sogenannten 3-, 4- oder 5-Parameter-Logistikmodellen. Diese sind sehr verbreitet und es gibt viele davon; es gibt nicht nur drei.
	Welche Form haben also einige dieser Modelle? Offensichtlich linear, Entschuldigung, linear ist eine gerade Linie, einfach eine Standardregression, bei der wir Folgendes aufgetragen haben:
	eine Art von Reaktion Konzentration oft im Vergleich... unsere logarithmischen Konzentrationen auf der x-Achse im Vergleich zur y-Achse, was eine Art Reaktion ist.
	Und ich werde gleich auf der nächsten Folie darauf eingehen, aber oft basiert dies auf irgendeiner Art von Fluoreszenz.
	Und diese Werte können, gemessen an ihrer Spannweite, recht groß sein. Daher ist es nicht ungewöhnlich, auch deren Logarithmen zu berechnen.
	Wir können ein exponentielles Modell verwenden. Dieses mag in einem Teilbereich der Dosis-Wirkungs-Kurve funktionieren, ist aber oft nicht für die gesamte Kurve ausreichend. Häufiger findet sich jedoch eine Form von...
	Es handelt sich um eine Art logistische Funktion mit Parametern, und dieses Beispiel zeigt die logistische Funktion mit vier Parametern, die Hill-Funktion. Diese kann in einer leicht abgewandelten Form auch als Rodbard-Funktion bezeichnet werden.
	Es gibt mehrere verschiedene Versionen, die alle die gleiche allgemeine Form aufweisen, bei der es eine Art obere Asymptote und eine Art untere Asymptote gibt.
	Es gibt ein
	Mittelpunkt dieser Kurve, etwa auf halbem Weg zwischen der oberen und der unteren Asymptote, den wir EC50 oder IC50 nennen.
	Der Wert dieses Punktes liegt auf der x-Achse; so nutzen wir ihn. Die Kurve hat außerdem eine Steigung, die sich hier in diesem linearen Abschnitt befindet. Sie ist nicht exakt linear, aber nahezu linear.
	Und die Steigung ist der vierte Parameter und unten, das ist ein Parameter in dieser Gleichung.
	d ist unsere obere Asymptote, das ist der obere Punkt; c ist die untere Asymptote am unteren Ende;
	Ich erwähnte, dass a die Steigung ist und b der IC50- oder EC50-Wert, also der Mittelwert und die zugehörige Konzentration auf der x-Achse. Dies ist die Gleichung einer typischen logistischen Funktion mit vier Parametern.
	Okay. In der Welt der Biologika und Pharmazeutika basiert ein Großteil der Standardtestmethoden auf sogenannten Assays.
	Assays sind im Grunde nichts anderes als Testmethoden für Biologika und Arzneimittel. In diesem speziellen Fall sehen wir eine Standard-96-Well-Platte.
	Das wird für diese Art von Tests verwendet. Jeder dieser kleinen Kreise stellt eigentlich eine Vertiefung dar, genauer gesagt eine kleine Mulde in einer Kunststoffplatte, in die Materialien gegeben werden können.
	So können wir alle 96 Vertiefungen befüllen, die am Boden eine Art Bindemittel und eine Art Fluoreszenz enthalten.
	Sie enthalten ebenfalls Material. Sobald diese mit Licht einer bestimmten Wellenlänge bestrahlt werden, fluoreszieren sie. Je nachdem, wie stark die Bindung ist, erhält man unterschiedliche Fluoreszenzwerte.
	Wie bereits erwähnt, können diese Fluoreszenzwerte zwischen 10 und 100.000 oder sogar einer Million liegen. Das hängt vom Format ab. Sie können aber durchaus beträchtlich sein.
	Typischerweise werden wir auf einem Teller jedoch sieben oder acht verschiedene Konzentrationen einer Kurve auftragen, und die Kurve wäre dann:
	Wie wir auf der vorherigen Folie gezeigt haben, handelt es sich um ein repräsentatives Beispiel für ein einzelnes Material mit verschiedenen Konzentrationen.
	Typischerweise beginnen wir oben auf der Platte und geben die höchste Konzentration hinein. Diese Konzentration verdünnen wir dann schrittweise bis zu den darunter liegenden Vertiefungen.
	Wenn der oberste Wert beispielsweise bei 16 beginnt, könnten wir eine serielle 4-zu-1-Lösung verwenden. Und so erhalten wir vier in der nächsten Spalte, einen in der nächsten Zeile, Entschuldigung.
	Ein Viertel, ein Sechzehntel usw. – so weiter. Dadurch erhalten wir eine Reihe verdünnter Proben auf der Platte. Oftmals gibt es Duplikate, sodass beispielsweise in den Spalten fünf und sechs dieselbe Probe zweimal vorhanden sein kann. Dies dient dazu, eine gewisse Variabilität in der Kurvenverteilung zu erzielen.
	Häufig testen wir bei der Durchführung eines Tests für ein Biologikum oder ein Arzneimittel auch mehrere Dosen gleichzeitig.
	Der springende Punkt ist also, dass wir auf demselben Teller, zur selben Zeit, verschiedene Dosen haben, die wir miteinander vergleichen wollen.
	Beispielsweise könnten die Spalten 11 und 12 eine Dosis von einem Milligramm pro Kilogramm enthalten, während die Spalten 9 und 10 eine andere Dosis von beispielsweise 0,1 Milligramm pro Kilogramm enthalten könnten. Und wir möchten diese unterschiedlichen Dosen möglicherweise gleichzeitig vergleichen.
	Außerdem bietet JMP die Möglichkeit, Parallelverarbeitung zu testen. Darauf gehe ich später ein. JMP verfügt über integrierte Funktionen zum Testen von Parallelverarbeitung, entweder mittels F-Test oder Chi-Quadrat-Test.
	Okay, schauen wir uns also einige Daten in JMP an und legen wir gleich los.
	So, los geht's. Hier links habe ich ein JMP-Journal, das ich für diese Demo verwenden werde. Es ist für nichtlineare Bioassay-Materialien und für problematische Daten gedacht.
	Die beiden Plattformen, die ich – wie bereits erwähnt – besprechen werde, sind die Kurvenanpassung und die nichtlineare Plattform. Also los!
	Öffnen Sie unsere Beispieldaten. Laden wir uns ein paar Beispieldaten herunter. Ursprünglich wollte ich echte Kundendaten verwenden, aber das wurde mir untersagt.
	Die von JMP im Datensatz der Bioassay-Beispiele integrierten Daten funktionieren aber einwandfrei. Sie ähneln sehr den Daten, die ich verwendet hätte, und wir können sie nutzen.
	Schauen wir uns also zunächst an, was wir haben. Wir haben eine Art Konzentration, wie ich bereits erwähnte, die Verdünnungsreihe. In diesem speziellen Fall sieht es so aus, als ob jede
	Die Zeile darunter entspricht drei Vierteln der Zeile darüber. Es handelt sich um eine Art logarithmische Konzentration. Das ist einfach der dekadische Logarithmus der Konzentration.
	Die Formulierung scheint verschiedene Varianten zu enthalten, oder es könnten genauso gut Dosierungen sein. Die Toxizität könnte der y-Wert sein; unsere Antwort könnte Fluoreszenz oder ein Logarithmus der Fluoreszenz sein, etwas in der Art. Wenn wir uns also diese Daten ansehen…
	Graph Builder, einfach weil es so einfach ist, tragen wir die Toxizität auf der y-Achse und vielleicht die logarithmische Konzentration auf der x-Achse ein.
	Wir sehen, dass es eine ähnliche Funktion wie die zuvor erwähnte logistische Funktion mit vier Parametern gibt, nur dass ihre Richtung umgekehrt ist. Das ist kein Problem.
	Die verwendete kubische Spline-Funktion passt sehr gut zu den Daten. Wir können sie entfernen und uns nur die Daten ansehen.
	Nun, es gibt hier offensichtlich eine Menge Daten. Anscheinend gibt es vier Werte pro Konzentration. Oh, da war noch eine Formulierung, über die wir noch nicht gesprochen haben.
	Und damit könnten wir verschiedene Dinge anstellen, richtig? Im Graph Builder können wir das in Gruppe y einfügen und daraus vier verschiedene Kurven erzeugen. Verwenden wir dafür kubische Splines.
	Standard, Test A, Test B und Test C.
	Jetzt können Sie die Farben ändern. Diese sind schwerer zu erkennen, da wir eine einfache Kurvenanpassung haben. Wir könnten das Bild auch einfach in den Überlagerungsbereich einfügen.
	Das ist der Bereich, den ich am häufigsten verwende, und das Besondere daran ist, dass hier für jede meiner verschiedenen Formulierungen eine individuelle kubische Verzahnung erstellt wird.
	Das ist ja nett. Und wir können sehen, dass drei von ihnen sich sehr ähneln, bis auf einen, der anders ist. Der grüne. Der grüne ist Test B.
	Okay, also denken wir daran, dass Test B sich von den anderen unterscheidet. Und der Standard ist nur eine der verschiedenen Formulierungen, die untersucht werden. Es sieht also so aus, als ob sie drei verschiedene Tests mit dem Standard vergleichen wollen, der …
	Interessant. Okay, ich werde das jetzt beenden.
	Welche Kurvenanpassungsfunktionen stehen uns für diese nichtlinearen Daten zur Verfügung? Unter „Analysieren“ und „Spezielle Modellierung“ finden wir zwei Optionen: die Kurvenanpassung und die nichtlineare Anpassung. Beide eignen sich für nichtlineare Daten.
	Beginnen wir mit der Kurvenanpassungsfunktion.
	Bei der Kurvenanpassung möchten wir also eine Art y-Reaktionstoxizität in unsere y-Variable und die logarithmische Konzentration in unseren Regressor einbeziehen. Und anfänglich, wenn ich einfach sage: Okay,
	Das Ergebnis sieht genauso aus wie im Graph Builder. Es gibt jedoch eine Ausnahme: Ich kann hier unter dem roten Dreieck nach oben navigieren.
	linear, quadratisch, kubisch usw. Sigmoidfunktionen
	Logistik, Probits, Gompertz. Es sagt einem nicht, wie die Funktionen wirklich aussehen oder wie ihre Gleichungen lauten. Man muss die richtige kennen. Nun, ich weiß zufällig, dass ich die Hill-Funktion brauche.
	Und das ist hier in den Sigmoidkurven, den logistischen Kurven versteckt, und hier ist sie, die angepasste logistische Hill-Funktion mit 4 Parametern. Das ist die Funktion, die ich verwenden möchte.
	Ich kann darauf klicken und erhalte etwas, das dem, was ich im Graph Builder hatte, sehr ähnlich sieht, nur dass ich jetzt tatsächlich Parameterschätzungen unten habe.
	Zur Erinnerung: Wir hatten eine untere Asymptote, eine obere Asymptote und eine Wachstumsrate, die der Steigung entspricht.
	Der Wendepunkt, also der EC50-Wert, liegt genau in der Mitte zwischen dem oberen und dem unteren Ende der x-Achse. Das sind die Schätzwerte. Das ist zwar gut, aber ich hätte gerne separate Diagramme für jeden meiner Werte.
	anders
	Formulierungen, also werde ich das neu machen. Ich werde das Ganze neu starten, aber diesmal mit der Option „Formulierung“. Jetzt könnte ich die Formulierung entweder in die Kategorie „Nach“ oder in die Gruppenkategorie einordnen. Wenn ich sie in die Kategorie „Nach“ einordne und auf „OK“ klicke,
	Ich erhalte vier separate Kurven. Das ist nicht schlecht. Und wenn ich die Strg-Taste gedrückt halte und auf das rote Dreieck bei einer von ihnen klicke und dann auf Sigmoid-Logistik, 4-Parameter-Hill-Funktion gehe,
	Es berechnet für jeden der vier Werte separat eine Kurve und liefert mir die Schätzwerte für jeden einzelnen. Hier ist der erste, ein Standard; hier ist Test A.
	Hier sind die Schätzwerte; hier ist Test B mit seinen Schätzwerten. Beachten Sie, dass die Symptome unterschiedlich sind. Und Test C. Das ist zwar gut, aber noch nicht genau das, was ich suche.
	Ich werde das jetzt also schließen.
	Ich starte die Analyse neu, aber diesmal nehme ich die Formulierung und füge sie der Gruppenkategorie hinzu. Und dadurch sehe ich nun, dass alle vier übereinander liegen. Ich kann hier oben auf Sigmoid, Logistik und 4-Parameter-Hill klicken.
	Und nun zeigt es mir, wie die vier verschiedenen Kurvenanpassungen im Diagramm übereinandergelegt werden.
	Ich kann die Parameterschätzungen für diese vier auch direkt hier abrufen. Diese sollten also mit denen des letzten Bildschirms übereinstimmen.
	Aber jetzt kann ich mir diese vier Diagramme visuell übereinanderlegen und sehen, wie sie aussehen. Ähneln sie sich oder nicht?
	Das ist also, das ist ziemlich gut.
	Ich meine, das könnte für Ihre Zwecke ausreichend sein. Und wenn Sie diese Schätzwerte anhand dieses speziellen Parameters ermitteln möchten...
	Parameterschätzungen kann ich mit der rechten Maustaste anklicken und „In Datentabelle umwandeln“ auswählen. Dadurch kann ich diese Datentabelle mit den Schätzungen darin verwenden und damit machen, was immer ich will.
	Das ist gut zu wissen. Ich werde das jetzt abschließen.
	Werfen wir also einen kurzen Blick auf die nichtlineare Plattform. Also: Analysieren, spezialisierte Modellierung, nichtlinear. Das sieht ähnlich aus. Und wenn ich die Toxizität in meine y-Antwort, die Formulierung in meine Gruppe und die logarithmische Konzentration in meine x-Antwort eingebe, sage ich: Okay.
	Ich verstehe, oh warte, das passt... hier steht „Anpassungskurve“. Wir haben doch gerade eine Anpassungskurve erstellt, oder? Und ja, das haben wir tatsächlich. Das ist genau dasselbe, als würde ich hier unter „Analysieren“, „Screening“, „Anpassungskurve“ die Option „Recall“ auswählen und dann „Okay“ sagen.
	Sie sind identisch. Wenn ich in der nichtlinearen Plattform nichts anders mache, lande ich letztendlich in der Plattform für die Kurvenanpassung. Was können wir also anders machen als bei der spezialisierten nichtlinearen Modellierung?
	Ich werde sehen, wie der Abruf alle Daten zurückholt. Beachten Sie, dass sich links eine Modellbibliothek befindet. Und beachten Sie auch, dass dieses x eine Vorhersageformel sein könnte, nicht nur x-Werte.
	Wenn ich also auf die Modellbibliothek klicke, stehen mir viele Modelle zur Auswahl. Und noch einmal:
	Ich weiß nicht genau, was das ist. Aber wenn ich darauf klicke, bekomme ich eine Funktion angezeigt, sogar die Option „Graph anzeigen“. Und dann sehe ich ein Bild davon. Oh, das sieht nach dem aus, was ich suche. Aber es ist irgendwie spiegelverkehrt. Also,
	Das könnte für mich funktionieren. Ähm, aber ich sehe hier keine sogenannte Hill-Funktion. Ich sehe die Rodbard-Funktion. Das ist die mit fünf Parametern, Richard. Wo war sie denn? Rodbard-Modelle hier sind ähnlich, aber da kommt die Hill-Funktion nicht vor. Das ist also nicht genau das, was ich suche.
	Aber es erlaubt mir durchaus einiges. Das eine, was mir die nichtlineare Plattform ermöglicht, ist Folgendes:
	Es erlaubt mir tatsächlich
	Die Parameter selbst festlegen und fixieren.
	Was meine ich damit? Nun, sagen wir einfach, ich gehe zur Modellbibliothek und wähle „Logistische Regression, 4 Parameter“. Und dann sage ich:
	Ist das eine Rezeptur? Toxizität hier. Logarithmische Konzentration hier. Ups.
	Hier die Konzentration der Formulierung angeben und ich sage: Okay, das ist Standard.
	Schön. Okay.
	Es passt tatsächlich zu 4 Parametern mithilfe einer Funktion, die aber nicht ganz die Funktion ist, die ich suche.
	Und das ist gar nicht so schlecht. Aber hier, sehen Sie, kann ich diese verschiedenen Parameter tatsächlich mit den Schiebereglern ändern. Das ist ziemlich interessant.
	Ich kann also „Formel erstellen“ auswählen, und dadurch wurde tatsächlich eine Formel in meine Datentabelle eingefügt. Wenn ich mir die Formel ansehe, befindet sie sich hier und enthält Parameter mit Anfangswerten sowie eine lange Gleichung, in die alle vier Variablen integriert werden.
	Stattdessen kann ich jetzt hierher zurückkehren, das in meinen x-Prädiktor eingeben und sagen: Okay.
	Es zeigt mir dann alle vier Funktionen und ihre Anfangswerte an. Wenn ich auf „Los“ klicke, versucht es, diese anzupassen.
	Und siehe da, es hat tatsächlich in nur vier Iterationen geklappt. Ziemlich schnell sogar, obwohl es ein Limit von 60 gibt – es hat sie gepasst, und zwar richtig gut. Aber ich kann die Einstellungen hier unten über Schieberegler ändern.
	Okay.
	Oder ich könnte hier oben tatsächliche Werte eingeben, aber ich kann die aktuellen Werte ändern und sie dann fixieren. Das kann sehr hilfreich sein, und ich werde das gleich anhand meiner fehlerhaften Daten demonstrieren.
	Ich werde das jetzt beenden und diese Spalte entfernen.
	Okay, wir haben also diesen Datensatz, unseren ursprünglichen Datensatz, der noch vorhanden ist. Schauen wir uns nun unsere problematischen Daten an.
	Ich werde nun jede zweite Datenzeile und alle niedrigen Konzentrationswerte entfernen. Dazu drücke ich die Schaltfläche „Daten ausdünnen“ und lösche die niedrigsten Werte. Jede zweite Zeile ist bereits weg, und jetzt werden alle niedrigsten Werte entfernt.
	Was genau bewirkt das also mit unseren Daten? Schauen wir uns das einmal an. Gehen wir kurz zum Anpassungsmodell, genauer gesagt zur Anpassungskurve. Entschuldigung, Anpassungskurve. Und erinnern wir uns:
	Wir haben jetzt nur die fünf höchsten Punkte auf der Kurve. Wenn ich hierher komme und "Kurve anpassen" sage, und ich dann Sigmoid, logistische Funktion...Sigmoid, logistische Funktion, Hill-Funktion durchführe.
	Und es hat tatsächlich Kurven an diese fünf Datenpunkte separat angepasst. Aber beachten Sie etwas: Ich bringe dies nach oben und bringe dies weit nach außen.
	Man sieht, dass sich meine unteren Asymptoten hier völlig voneinander unterscheiden. Es gibt eine dritte. Und wenn ich weitermache, komme ich schließlich zur vierten, die hier unten bei etwa minus 80 liegt. Also vier untere Asymptoten, die sich komplett voneinander unterscheiden.
	Das ergibt doch keinen Sinn, oder? Oben passt es gut, aber unten überhaupt nicht. Oben sieht es ganz gut aus, unten aber nicht.
	Anstatt also zu extrapolieren, führen wir diese Tests oft durch,
	Der Kunde bzw. Anwender wird Leerproben auf die Platte auftragen, also Material ohne absichtliche Konzentration. Dabei handelt es sich üblicherweise um Hintergrundmaterial, das im Assay selbst enthalten ist.
	Und in diesem speziellen Fall weiß ich zufällig, dass Leerzeichen verwendet wurden und der Durchschnitt dieser Leerzeichen, wie ich hier unten sage, 0,5 betrug.
	Der Durchschnitt lag also bei 0,55. Wenn wir also irgendwo hier bei 0,55 ankommen, sollten alle unteren Asymptoten tatsächlich auf 0,55 sinken.
	Aber das kann ich hier in der Plattform für die Kurvenanpassung nicht ändern. Ah, aber in der Plattform für nichtlineare Anpassungen geht das.
	Da ich die Hill-Funktion in der nichtlinearen Plattform nicht habe, wird die Sache etwas verwirrend.
	Dieses Problem lässt sich jedoch umgehen. Mithilfe einer Plattform für dicke Kurven kann ich, sobald ich mein Modell, das logistische 4P-Hill-Modell, angepasst habe, tatsächlich eine Formel speichern.
	Ich kann eine Vorhersageformel speichern. Oder ich kann eine parametrische Vorhersageformel speichern.
	Und hier liegt ein Unterschied. Die Vorhersageformel speichert diese Funktionen exakt so, wie sie waren, während die parametrische Vorhersageformel etwas anders funktioniert. In diesem speziellen Fall
	Dies ist die Formel zur parametrischen Vorhersage. Wenn wir sie uns ansehen, sehen wir hier die vier Gleichungen.
	Genau wie ich es mir vorgestellt habe. Wenn die Formulierung Standard ist, verwenden Sie dies; wenn es sich um Test A handelt, verwenden Sie dies. Und hier unten stehen alle Parameter. Und wenn man sich das ansieht, wenn ich das kopieren und in ein anderes Dokument einfügen würde...
	Ich mache das ganz schnell und komme hierher und sage: Datei, Neu, Entschuldigung...Datei, Neu, würde ein Tagebuch funktionieren?
	Zeitschrift
	Funktioniert nicht. Macht nichts.
	Also lasst uns
	Ich habe ein neues Skript.
	Einfügen. So. Beachten Sie, dass oben alle meine Parameter aufgeführt sind.
	Ganz unten steht die eigentliche Formel – die Formel, die wir hier rechts gesehen haben. Alles wird also übernommen, aber das sind die Anfangswerte der Funktion selbst. Ich wollte das nur zeigen, weil es ohne Kenntnis der Parameter etwas versteckt ist.
	Aber damit kann ich jetzt herüberkommen...
	kommen Sie vorbei (lassen Sie mich einen Schritt zurückgehen. Entschuldigung.), um zu analysieren, spezialisierte Modellierung, nichtlinear, und ich kann diesen Prädiktor in meinem x-Wert verwenden.
	Mein y kann meine Toxizität sein; die Formulierung ist meine Gruppe, ich kann sagen: Okay, und hier sind nun dieselben fünf Datenpunkte pro Kurve.
	Und die Diagramme sehen zwar etwas seltsam aus, aber ich kann ja, wie gesagt, etwas ändern. Ich weiß, dass der Parameter c meine untere Asymptote ist. Also kann ich jeden dieser Werte auf 0,55 ändern und das fixieren.
	Also .55.
	Dadurch sehen Sie, wie sich die Kurven tatsächlich verändern. Sie passen sich ihnen noch nicht an, aber es ermöglicht uns, einen Wert zu erzwingen, von dem wir glauben, dass er der richtige ist.
	Was ich also ansprechen und mitbringen möchte: Was Sie sehen werden
	Das bedeutet, dass alle unteren Asymptoten auf 0,55 gesetzt wurden. Und jetzt könnte ich auf „Los“ klicken, was dann die Anpassung auslöst.
	Man sieht, dass in nur sieben Iterationen die restlichen Parameter an diese vier Kurven angepasst wurden, sodass die unteren Asymptoten alle bei 0,55 liegen.
	Das ist super. Genau das brauche ich in diesem Fall. Und so kann ich unter dem roten Dreieck wieder eine Formel speichern.
	In diesem Fall kann ich die parametrische Vorhersage nicht speichern. Ich kann zwar die Vorhersage selbst speichern, aber das ist möglich. Diese kann ich dann hier verwenden. Und wo könnte ich sie einsetzen?
	Denken Sie daran, ich habe gesagt, dass, wenn ich hierher zum Graph Builder gehe und meine Toxizität auf der y-Achse platziere; die logarithmische Konzentration auf der x-Achse;
	Formulierung, vielleicht in meiner Überlagerung, das ist es, was ich sehe. Ich kann es auch hierher bringen.
	Die Formel... die Formel... ja... ja... sie selbst. Und manchmal kann das nützlich sein. In diesem Fall sehen sie sich wirklich sehr ähnlich. Ich kann die Kurve von meinen Punkten entfernen und die Glättung direkt in der Formel vornehmen.
	Das ist also die Richtung. Und tatsächlich handelt es sich hierbei um die Kurven, die zur Funktion selbst gehören, nicht zum Glättungsalgorithmus. Dies ist also eine Möglichkeit, die korrekten Kurven für diesen Datensatz darzustellen, selbst wenn die Daten unregelmäßig sind.
	Und ich sage „schlecht erzogen“, weil wir einfach keine untere Asymptote haben, aber wir haben etwas, das wir stattdessen verwenden können.
	Das wollte ich euch also zeigen. Und ich finde das echt ziemlich cool. Die Sache ist die:
	Man muss zwischen den klassischen, kurvenbasierten und den nichtlinearen Plattformen hin- und herwechseln können, um mit JMP das zu erreichen, was man wirklich erreichen will.
	Die Funktionalität, die Sie wirklich benötigen, ist nicht optimal, aber ich finde das hier wirklich großartig. Sie könnten beispielsweise die Zeilenzustände löschen und tatsächlich alle Daten anzeigen (ich hätte das wohl abschließen sollen, habe es aber nicht getan), verschiedene Formulierungen und Überlagerungen, logarithmische Konzentrationen.
	Und das sind die Kurven, aber Sie könnten stattdessen auch die Vorhersageformel verwenden.
	Um die gewünschten Formeln zu erhalten. Und das ist wirklich schön zu sehen.
	Darüber spricht man nicht wirklich.
	Link, ein Blog-Link in den JMP-Diskussionen, den Mark Bailey und jemand anderes, glaube ich, vor zwei Jahren veröffentlicht haben, der diese Methodik, einen Großteil dieser Methodik, beschreibt.
	Ich habe es erst gestern entdeckt, lange nachdem ich es selbst schon herausgefunden hatte, aber ich dachte, es wäre wichtig, es mit allen zu teilen, wie wir diese nichtlinearen Modelle anpassen können, insbesondere im Dosis-Wirkungs-Bereich.
	Diese verschiedenen Biologika sind Arzneimittel, insbesondere angesichts der aktuellen Diskussionen um Covid-19, und es wird in diesem Bereich intensiv geforscht.
	Ich möchte mich bedanken. Zu guter Letzt möchte ich Ihnen noch meine Kontaktdaten geben. Ich heiße Martin und bin in den JMP-Diskussionsforen recht aktiv.
	Meine E-Mail-Adresse finden Sie unten, falls Sie Fragen an mich haben. Vielen Dank für Ihre Zeit. Ich beantworte gerne alle Ihre Fragen. Danke.

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