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資料背後的力量：生物製藥過程的歷史資料分析 (2021-EU-30MP-759)

Anne-Catherine Portmann，Lonza USP 開發科學家
Sven Steinbusch，Lonza 微生物開發服務 USP 高級專案和團隊負責人

在第四次工業革命——「基於數據的工業革命」或「工業 4.0」中，大數據分析通常被認為是至關重要的。然而，處理非結構化資料的挑戰或對資料調查不夠深入會阻礙現有知識的全部潛力。在本次演講中，我們提供了一種基於「整潔資料原則」的結構化資料處理方法，該方法使我們能夠有效地研究來自 80 多個生產批次的資料。我們將不同統計分析（例如預測篩選、機器學習或 PLS）的結果與現有的製程知識相結合，以提高整體產品產量。利用新獲得的知識，我們能夠識別對產品產量有顯著影響的某些製程步驟。此外，多個模型表明，透過調整不同的製程參數，整體產品產量可提高高達 26%。

自動產生的成績單...

揚聲器	抄本
安妮·凱瑟琳·波特曼	大家好，今天我將向大家介紹數據背後的力量。本次演講的核心理念是，透過這次演講，我們將能夠有效地研究超過 80 個生產批次的數據。
	基於製程知識與統計分析，我們得以將產品良率提高26%以上。統計分析還能辨識出影響產品良率的關鍵製程步驟。
	所以我會
	首先介紹一下Lonza Pharma Biotech，接著我們再進行歷史資料分析。
	Lonza Pharma Biotech 成立於 1897 年，不久，它轉型為
	化學品製造商。
	今天我們是世界領先的供應商之一
	製藥、醫療保健和生命科學產業。
	在 Visp，我們是 Lonza 最大的工廠之一
	我們最重視的是研發、開發和製造。
	我們公司有一個新的部門，即 Ibex 解決方案，我們能夠在一個地方完成從臨床前到商業階段、從藥物成分到藥物產品的生物製藥週期。
	你可能最近聽過 Moderna 的 COVID-19 疫苗，
	但這不是我們在這裡生產的唯一產品。我們也生產小分子、哺乳動物和微生物生物製藥、高效能API、勝肽和生物偶聯物，包括抗體-藥物偶聯物。
	現在您對 Lonza 有了更多的了解，我將進行歷史數據分析。
	因此，首先，我將向你們介紹運行這 80 個批次的流程。
	首先是上游部分。上游部分首先是發酵部分，產品由微生物產生。
	因此該產品是一種微生物。
	這...
	生產的產品…產品，微生物
	是由 DNA 產生的（???）
	在發酵過程中。然後我們進行細胞裂解，擾亂細胞膜，釋放出產物以及細胞內的所有物質。
	並可以使用該產品。然後進行分離。在分離過程中，我們會移除細胞碎片，例如細胞膜或DNA。
	然後我們進入下游部分，該部分基於三種不同的色譜法，可以純化產品。產品在這裡是黃色的。
	幻燈片下方部分。我們可以看到，在每個色譜分析部分，我們都能對產品進行更深入的分析。最後，我們對產品進行了無菌過濾。
	因此，我們的目標是提高整個專案的產量，為了實現這一目標，我們首先收集 80 個批次的數據，並按照我們可以分析的方式進行排序。
	然後我們進行產量分析。
	然後用過程分析來討論結果。
	對於中小企業來說，因此需要主題專家。
	然後我們看到了...我們進入了上游部分的數據分析，並在幻燈片左側執行了該分析。
	然後我們進入下游部分，重點關注色譜1。最後，我們會根據分析結果以及專家的指示來得出結論。最後，我們會重新計算產量。
	讓我們看看…我們如何組織數據。所以我們根據整潔資料原則來組織資料。
	這是分析前很重要的一部分，這需要時間，但擁有乾淨的數據並進行高效的分析非常重要。所以首先，我們有一個觀察單元，例如，我們可以稱之為發酵單元。
	然後在文件的每一行上我們每次都包含一個批次。
	每一列我們取一個參數。例如，對於發酵，pH、溫度、所有
	滴度（這意味著
	最後的產品數量）。
	然後，對於每個值，
	這裡對應於列和批次的正確值。
	有了這個，我們就可以進入 JMP 並執行分析。
	那麼讓我們來看看如何計算收益率。
	因此，我們首先計算每個步驟的產量，發酵產量從 100% 開始
	並觀察它在整個過程中如何減少。
	因此，我們觀察到發酵步驟中存在著很大的變化。
	然後我們的產品數量就減少了
	在分離步驟以及色譜1步驟中。
	因此我們將這些數據提供給主題專家
	他們告訴我們，複雜的培養基變異性會影響發酵的最終滴度，所以我們必須探索這一點。
	然後，對於分離，所選的策略可能會對品質比產生不同的影響。
	對於色譜 1，池化策略很可能會產生影響。
	那麼，接下來我們會看看數據說明了什麼。我們會專注於上游部分，並進行不同的分析。第一個分析是對每個USP製程階段進行多變量分析。
	因此，我們專注於發酵、細胞裂解和分離。並觀察所有參數，以及它們與最終產品之間的關聯。
	因此，我們看到，在發酵過程中，添加到反應器1的量具有中等相關性，並且具有良好的顯著性機率。對於分離，最終的質量比。
	中間分離處的質量比對顯著機率都有重大影響。
	你會看到其他參數，例如來自反應器 2 的初始 pH 值非常接近中等相關閾值
	並且有相當大的機率。我們將在下一輪分析中看看這個參數是否成立。
	我們在這裡也只選擇了具有科學意義的參數
	也用於其他分析。
	然後我們進行偏最小平方法。透過偏最小二乘，我們發現，對於發酵過程，所有這些參數都呈正相關。因此，我們再次看到了反應器2的量、反應器2的初始pH值以及反應器2的初始量。
	以及一個新參數，就是保持時間。
	我們看到
	2號反應器的產量與本分析呈正相關，與MVA呈負相關。
	這可以解釋，因為80個批次的產品…雖然都在生產，但它們的設計目的並非為了回答產品…最終產品…與產品之間是正相關還是負相關的問題。所以
	這可以在將來透過另一項具有適當設計的分析中實現。
	有了???仍然可以說我們對最終產品有影響。
	對於其他參數，在​​上游部分的其他步驟中，我們也看到預測與多元結果相符。
	我們也有提高滴度的可能性。這裡我們透過預測分析器看到，我們還可以優化
	未來和項目收益。
	然後我們測試產品…預測篩選。我們進行了10次預測篩選，並選出了五個始終位於前10名的參數。這就是我們看到的。這是2號反應器的初始pH值，
	分離結束時的質量比、分離中間時的質量比、
	2號反應爐的初始數量，
	反應爐 2 的數量，以及反應爐 1 的數量。因此，我們再次看到似乎有影響的相同參數。
	因此，我們開始進行機器學習。
	XGBoost 是一種機器學習分析演算法，它是一種決策樹機器學習演算法。為了避免結果包含不屬於
	的...
	在我們的參數頂部，我們包含一個假參數，它為我們提供了一個參數重要性的閾值。
	所有高於該閾值的參數都被認為有影響。其他參數則被認為是隨機的，低於該隨機參數的參數對最終產品沒有影響或影響不顯著。
	這裡我們可以看到，對於反應器 1 來說，會出現負相關性。而對於反應器 2 的 pH 值和反應器 2 的初始量，則呈現正相關性。
	對於質量比，我們發現它呈負相關。再次強調，正如我之前解釋的那樣，正負相關之間的差異並非本次實驗的目標，也並非為此實驗而設計的。所以我們知道它會產生影響，但目前尚不清楚它是正相關還是負相關。
	然後我們去下游部分，
	特別是色譜1。
	這裡我們使用神經預測模型。
	因此在正常的預測模型中我們使用
	色譜分析中的不同餾分。因此，在右圖中，我們可以看到餾分8是主要餾分，因此我們發現了大部分產品，純度最高。然後，從餾分7到餾分1，我們得到了產品，但雜質也更多。
	和
	到目前為止，我們在分析中已經考慮了分數 4，我們想看看是否也可以包括分數 3、2 和 1。
	我們發現，透過增加餾分的數量，產量增加了，但純度卻降低了很少。
	從左圖可以看出，如果加入餾分2，純度會降到1%以下，但產率會提高到5%。如果加入餾分1，純度的下降幅度會更大，但也會略高於1%。
	純度降低了百分之一以上，而產量卻增加了約10％。
	因此，我們嘗試根據這個結果將所有內容總結在一起。
	到目前為止，發酵過程中，我們已經有了罐子和反應器的最終體積，這些體積可以透過大多數方法確定。
	製程專家也透過不同的分析方法和複雜化合物的變異性確定了發酵槽的初始pH值。為了了解複雜化合物變異性的影響，我們需要在實驗室進行進一步的研究。
	然後對於分離，我們得到質量比，質量比是通過一些方法確定的，
	分析數據，同時也分析流程…由流程專家進行。
	而且這個策略非常有趣。
	製程專家決定對其進行研究並嘗試進行一些測試，以提高生產產量。
	對於色譜圖 1，製程專家透過神經網路分析確定了池化策略。這裡
	該方法在實驗室和生產中都很容易實現。採用這種方法，產量確實大幅提高。
	那麼，我們重新計算預測值…
	預測分析器幫助我們提高不同步驟的產量。在發酵方面，我們能夠將產量提高至16%。
	對於分離，我們可以將其提高到 5%，對於色譜 1，我們在這裡提高了
	最高可達 5%。在另一張投影片中，我們寫的是最高 10%，所以我們盡量把最壞的情況設定為最高 5%。最後，我們將在年底實現總成長。
	26%，所以這是一個很好的方法，可以改善我們的流程，讓我們專注於能夠產生巨大影響力的部分。而且，僅基於數據，無需在實驗室裡做大量的實驗，
	使用 JMP 進行這些分析也比在實驗室裡進行大量實驗更便宜。因此，我們最終會獲得很多收益。
	非常感謝大家今天聆聽我的演講，也非常感謝我的同事，
	Ludovic、Helge、Lea、Nichola 和 Sven 與本次演講的???。

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