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数据背后的力量：生物制药过程的历史数据分析 (2021-EU-30MP-759)

Anne-Catherine Portmann，Lonza USP 开发科学家
Sven Steinbusch，Lonza 微生物开发服务 USP 高级项目和团队负责人

在第四次工业革命——“基于数据的工业革命”或“工业 4.0”中，大数据分析通常被认为是至关重要的。然而，处理非结构化数据的挑战或对数据调查不够深入会阻碍现有知识的全部潜力。在本次演讲中，我们提供了一种基于“整洁数据原则”的结构化数据处理方法，该方法使我们能够有效地研究来自 80 多个生产批次的数据。我们将不同统计分析（例如预测筛选、机器学习或 PLS）的结果与现有的工艺知识相结合，以提高整体产品产量。利用新获得的知识，我们能够识别对产品产量有显著影响的某些工艺步骤。此外，多个模型表明，通过调整不同的工艺参数，整体产品产量可提高高达 26%。

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扬声器	抄本
安妮·凯瑟琳·波特曼	大家好，今天我将向大家介绍数据背后的力量。本次演讲的核心理念是，通过这次演讲，我们将能够高效地研究超过 80 个生产批次的数据。
	基于工艺知识和统计分析，我们能够将产品良率提高26%以上。统计分析还能识别出影响产品良率的关键工艺步骤。
	所以我会
	首先介绍一下Lonza Pharma Biotech，然后我们进行历史数据分析。
	Lonza Pharma Biotech 成立于 1897 年，此后不久，它转型为
	化学品制造商。
	今天我们是世界领先的供应商之一
	制药、医疗保健和生命科学行业。
	在 Visp，我们是 Lonza 最大的工厂之一
	我们最为重视的是研发、开发和制造。
	我们公司有一个新的部门，即 Ibex 解决方案，我们能够在一个地方完成从临床前到商业阶段、从药物成分到药物产品的生物制药周期。
	你可能最近听说过 Moderna 的 COVID-19 疫苗，
	但这不是我们在这里生产的唯一产品。我们还生产小分子、哺乳动物和微生物生物制药、高效API、肽和生物偶联物，包括抗体-药物偶联物。
	现在您对 Lonza 有了更多的了解，我将进行历史数据分析。
	因此，首先，我将向你们介绍运行这 80 个批次的流程。
	首先是上游部分。上游部分首先是发酵部分，产品由微生物产生。
	因此该产品是一种微生物。
	这...
	生产的产品……产品，微生物
	是由 DNA 产生的（???）
	在发酵过程中。然后我们进行细胞裂解，扰乱细胞膜，释放出产物以及细胞内的所有物质。
	并可以使用该产品。然后进行分离。在分离过程中，我们会去除细胞碎片，例如细胞膜或DNA。
	然后我们进入下游部分，该部分基于三种不同的色谱法，可以纯化产品。产品在这里是黄色的。
	幻灯片下方部分。我们可以看到，在每个色谱分析部分，我们都能对产品进行更深入的分析。最后，我们对产品进行了无菌过滤。
	因此，我们的目标是提高整个项目的产量，为了实现这一目标，我们首先收集 80 个批次的数据，并按照我们可以分析的方式对其进行排序。
	然后我们进行产量分析。
	然后用过程分析来讨论结果。
	对于中小企业来说，因此需要主题专家。
	然后我们看到了...我们进入了上游部分的数据分析，并在幻灯片左侧执行了该分析。
	然后我们进入下游部分，重点关注色谱1。最后，我们会根据分析结果以及专家的指示得出结论。最后，我们会重新计算产量。
	让我们看看……我们如何组织数据。所以我们根据整洁数据原则来组织数据。
	这是分析前很重要的一部分，这需要时间，但拥有干净的数据并进行高效的分析非常重要。所以首先，我们有一个观察单元，例如，我们可以将其称为发酵单元。
	然后在文件的每一行上我们每次都包含一个批次。
	每一列我们取一个参数。例如，对于发酵，pH、温度、所有
	滴度（这意味着
	最后的产品数量）。
	然后，对于每个值，
	这里对应于列和批次的正确值。
	有了这个，我们就可以进入 JMP 并执行分析。
	那么让我们看看如何计算收益率。
	因此，我们首先计算每个步骤的产量，发酵产量从 100% 开始
	并观察它在整个过程中如何减少。
	因此，我们观察到发酵步骤中存在很大的变化。
	然后我们的产品数量就减少了
	在分离步骤以及色谱1步骤中。
	因此我们将这些数据提供给主题专家
	他们告诉我们，复杂的培养基变异性会影响发酵的最终滴度，所以我们必须探索这一点。
	然后，对于分离，所选择的策略可能会对质量比产生不同的影响。
	对于色谱 1，池化策略很可能会产生影响。
	那么，接下来我们会看看数据说明了什么。我们会关注上游部分，并进行不同的分析。第一个分析是对每个USP工艺阶段进行多变量分析。
	因此，我们专注于发酵、细胞裂解和分离。并观察所有参数，以及它们与最终产品之间的关联。
	因此，我们看到，在发酵过程中，添加到反应器1的量具有中等相关性，并且具有良好的显著性概率。对于分离，最终的质量比。
	中间分离处的质量比对显著概率都有重大影响。
	你会看到其他参数，例如来自反应器 2 的初始 pH 值非常接近中等相关阈值
	并且有相当大的概率。我们将在下一轮分析中看看这个参数是否成立。
	我们在这里也只选择了具有科学意义的参数
	也用于其他分析。
	然后我们进行偏最小二乘。通过偏最小二乘，我们发现，对于发酵过程，所有这些参数都呈正相关。因此，我们再次看到了反应器2的量、反应器2的初始pH值以及反应器2的初始量。
	以及一个新参数，那就是保持时间。
	我们看到
	2号反应器的产量与本分析呈正相关，与MVA呈负相关。
	这可以解释，因为80个批次的产品……虽然都在生产，但它们的设计目的并非为了回答产品……最终产品……与产品之间是正相关还是负相关的问题。所以
	这可以在将来通过另一项具有适当设计的分析中实现。
	有了???仍然可以说我们对最终产品有影响。
	对于其他参数，在上游部分的其他步骤中，我们也看到预测与多元结果相匹配。
	我们也有提高滴度的可能性。这里我们通过预测分析器看到，我们还可以优化
	未来和项目收益。
	然后我们测试产品……预测筛选。我们进行了10次预测筛选，并选出了五个始终位于前10名的参数。这就是我们看到的。这是2号反应器的初始pH值，
	分离结束时的质量比、分离中间时的质量比、
	2号反应堆的初始数量，
	反应堆 2 的数量，以及反应堆 1 的数量。因此，我们再次看到似乎有影响的相同参数。
	因此，我们开始进行机器学习。
	XGBoost 是一种机器学习分析算法，它是一种决策树机器学习算法。为了避免结果中包含不属于
	的...
	在我们的参数顶部，我们包含一个假参数，它为我们提供了一种参数重要性的阈值。
	所有高于该阈值的参数都被认为有影响。其他参数则被认为是随机的，低于该随机参数的参数对最终产品没有影响或影响不显著。
	这里我们可以看到，对于反应器 1 来说，会出现负相关性。而对于反应器 2 的 pH 值和反应器 2 的初始量，则呈现正相关性。
	对于质量比，我们发现它呈负相关。再次强调，正如我之前解释的那样，正负相关之间的差异并非本次实验的目标，也并非为此实验而设计的。所以我们知道它会产生影响，但目前尚不清楚它是正相关还是负相关。
	然后我们去下游部分，
	特别是色谱1。
	这里我们使用神经预测模型。
	因此在正常的预测模型中我们使用
	色谱分析中的不同馏分。因此，在右图中，我们可以看到馏分8是主要馏分，因此我们发现了大部分产品，纯度最高。然后，从馏分7到馏分1，我们得到了产品，但杂质也更多。
	和
	到目前为止，我们在分析中已经考虑了分数 4，我们想看看是否也可以包括分数 3、2 和 1。
	我们发现，通过增加馏分的数量，产量增加了，但纯度却降低了很少。
	从左图可以看出，如果加入馏分2，纯度会降低到1%以下，但产率会提高到5%。如果加入馏分1，纯度的下降幅度会更大，但也会略高于1%。
	纯度降低了百分之一以上，而产量却增加了约10％。
	因此，我们尝试根据这个结果将所有内容总结在一起。
	到目前为止，发酵过程中，我们已经有了罐和反应器的最终体积，这些体积可以通过大多数方法确定。
	工艺专家还通过不同的分析方法和复杂化合物的变异性确定了发酵罐的初始pH值。为了了解复杂化合物变异性的影响，我们需要在实验室进行进一步的研究。
	然后对于分离，我们得到质量比，该质量比是通过一些方法确定的，
	分析数据，同时也分析流程……由流程专家进行。
	而且这个策略非常有趣。
	工艺专家决定对其进行研究并尝试进行一些测试以提高生产产量。
	对于色谱图 1，工艺专家通过神经网络分析确定了池化策略。这里
	该方法在实验室和生产中都很容易实现。采用这种方法，产量确实大幅提高。
	那么，我们重新计算预测值……
	预测分析器帮助我们提高不同步骤的产量。在发酵方面，我们能够将产量提高至16%。
	对于分离，我们可以将其提高到 5%，对于色谱 1，我们在这里提高了
	最高可达 5%。在另一张幻灯片中，我们写的是最高 10%，所以我们尽量把最坏的情况设定为最高 5%。最后，我们将在年底实现总增长。
	26%，所以这是一个很好的方法，可以改进我们的流程，让我们专注于能够产生巨大影响的部分。而且，仅仅基于数据，无需在实验室里做大量的实验，
	使用 JMP 进行这些分析也比在实验室里进行大量实验更便宜。因此，我们最终会获得很多收益。
	非常感谢大家今天聆听我的演讲，也非常感谢我的同事，
	Ludovic、Helge、Lea、Nichola 和 Sven 负责本次演讲。

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