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データの力：バイオ医薬品プロセスの履歴データ分析（2021-EU-30MP-759）

Anne-Catherine Portmann 氏、USP 開発科学者、Lonza
スヴェン・シュタインブッシュ、ロンザ社、微生物開発サービスUSP、シニアプロジェクト＆チームリーダー

多くの場合、ビッグデータ分析は、第4次産業革命である「データベース産業革命」または「インダストリー4.0」に不可欠であると考えられています。しかし、非構造化データの課題に対処したり、データを詳細に調査しなかったりすると、既存の知識の潜在能力を最大限に活用することができません。このプレゼンテーションでは、「整理されたデータの原則」に基づく構造化データ処理アプローチを提供します。これにより、80を超える製造バッチからのデータを効率的に調査できるようになりました。さまざまな統計分析（予測子スクリーニング、機械学習、PLSなど）の結果を既存のプロセス知識と組み合わせて使用​​することで、全体的な製品収量を改善しました。新しく作成された知識により、製品収量に大きな影響を与える特定のプロセスステップを特定することができました。さらに、いくつかのモデルは、さまざまなプロセスパラメータを適用することで、全体的な製品収量を最大26％向上できることを実証しました。

自動生成されたトランスクリプト...

スピーカー	トランスクリプト
アンヌ・カトリーヌ・ポートマン	こんにちは。今日はデータの力についてご紹介します。このプレゼンテーションは、80以上の製造バッチのデータを効率的に分析できるという考え方に基づいています。
	プロセスに関する知識と統計分析に基づき、製品歩留まりを26%以上向上させることができました。統計分析により、製品歩留まりに影響を与える主要なプロセスステップを特定することも可能になりました。
	だから私は
	まずLonza Pharma Biotechを紹介し、その後、過去のデータ分析に移ります。
	ロンザファーマバイオテックは1897年に設立され、その後すぐに
	化学メーカーへ。
	今日、私たちは世界有数のサプライヤーの一つです
	製薬、ヘルスケア、ライフサイエンス業界向け。
	ここフィスプはロンザの最大の拠点の一つです
	当社は研究開発、開発、製造に最も力を入れています。
	当社には Ibex ソリューションという新しい部門があり、そこでは前臨床段階から商業段階まで、薬物原料から薬物製品まで、バイオ医薬品サイクルをすべて 1 か所で完了することができます。
	最近、COVID-19に対するモデルナ社のワクチンについて聞いたことがあると思いますが、
	しかし、ここで私たちが生産しているのはこれだけではありません。低分子化合物、哺乳類および微生物由来のバイオ医薬品、高活性API、ペプチド、抗体薬物複合体を含むバイオコンジュゲートも生産しています。
	Lonza についてもう少し詳しく知ったところで、過去のデータ分析に移りましょう。
	まず最初に、80 バッチが実行されるこのプロセスを紹介します。
	まず上流部分です。上流部分にはまず発酵部分があり、そこで微生物によって生成物が生成されます。
	つまり、製品は微生物を作ります。
	...
	生産する製品...製品、微生物
	DNAから生成される（？？？）
	発酵中に細胞を溶解し、細胞膜を破壊して生成物と細胞内の物質をすべて放出させます。
	そして、この製品にアクセスできるようになります。次に分離工程に入ります。分離工程では、細胞膜やDNAなどの細胞断片を除去します。
	次に下流工程に移ります。これは3種類のクロマトグラフィーに基づいており、生成物の精製を可能にします。生成物はここに黄色で示されています。
	スライドの下の部分をご覧ください。クロマトグラフィーの各段階で、生成物のプロファイリングを少しずつ進めることができることがわかります。最後に、生成物の滅菌ろ過を行います。
	したがって、プロジェクト全体の歩留まりを向上させることが目標であり、そのために、まず 80 バッチのデータを収集し、分析しやすいように順序付けました。
	次に、歩留まり分析を実行します。
	そして、プロセス分析の結果について議論します。
	中小企業の場合、その分野の専門家も同様です。
	次に、上流部分のデータ分析に進み、スライドの左側の分析を実行します。
	次に下流工程に進み、クロマトグラフィー1に焦点を当てます。最後に、分析結果と専門家の指示に基づいて結論を導き出します。そして最後に、収率を再計算します。
	では、データをどのように整理するか見てみましょう。データは「整理されたデータ」の原則に基づいて整理しました。
	これは分析前の作業の大部分を占め、時間がかかりますが、クリーンなデータを入手し、その後の効率的な分析を行うことが非常に重要です。まず、例えば発酵について、観測単位についてお話しします。
	そして、ファイルの各行に、毎回 1 つのバッチを含めます。
	各列にはパラメータを設定します。例えば発酵の場合、pH、温度、その他すべての
	力価（つまり
	最終的な製品の量。
	そして、それぞれの値について、
	ここでは、列とバッチからの正しい値が対応します。
	これを使って、JMP に移動して分析を実行できます。
	それでは、利回りをどのように計算するかを見てみましょう。
	まず、発酵を100％として、各ステップの収率を計算します。
	そして、プロセスに沿ってそれがどのように減少するかを確認します。
	つまり、発酵段階で大きな変動があることがわかります。
	そして、製品の量が減少します
	分離ステップおよびクロマトグラフィー 1 ステップでも同様です。
	そしてこのデータを専門家に渡します
	そして、複雑な培地の変動が発酵の最終的な力価に影響を与えると言われましたので、この点を調査する必要があります。
	次に、分離の場合、選択された戦略が質量比に異なる影響を及ぼす可能性があります。
	クロマトグラフィー 1 の場合、プーリング戦略が影響を与える可能性が最も高くなります。
	それでは、データが何を示唆しているかを見てみましょう。上流部分に注目し、異なる分析を行います。最初の分析は、USPの各プロセス段階における多変量解析でした。
	そこで私たちは発酵、細胞溶解、そして分離に焦点を当て、すべてのパラメータが最終的な製品とどのように相関するかを確認します。
	ここで、発酵について見てみましょう。リアクター1への添加量は中程度の相関を示し、有意確率は良好でした。分離については、最終質量比をご覧ください。
	中間分離における質量比は、どちらも有意な確率に大きな影響を与えます。
	反応器2の初期pHなどの他のパラメータは、中程度の相関閾値に非常に近いことがわかります。
	有意な確率を持っています。このパラメータが次の分析で確認されるでしょう。
	ここでは科学的に意味のあるパラメータのみを選択しました。
	他の分析にも同様に適用されます。
	次に、偏最小二乗法を行いました。偏最小二乗法では、発酵に関して、これらのすべてのパラメータに正の相関関係があることがわかります。ここでも、リアクター2の量、リアクター2の初期pH、リアクター2の初期量を確認しましょう。
	新しいパラメータとして、ホールド時間があります。
	そして私たちは
	原子炉2の量はこの分析とは正の相関関係にあるが、MVAとは負の相関関係にある。
	これは、80バッチの生産工程で、最終製品における正負の相関関係を調べるために設計されていなかったため、説明がつきます。
	これは、将来、適切な設計による別の分析で実行できる可能性があります。
	??? では、最終製品に影響を与えると言えます。
	他のパラメータについては、上流部分の他のステップでも、予測が多変量結果と一致することがわかります。
	また、力価を向上させる可能性もあります。予測プロファイラーでは、最適化も可能だとわかります。
	将来とプロジェクトの収益。
	次に、製品をテストします…予測因子スクリーニングです。ここでは予測因子スクリーニングを10回実行し、常に上位10位に入る5つのパラメータを選択しました。そして、これが反応器2の初期pHです。
	分離終了時の質量比、中間分離時の質量比、
	原子炉2の初期量、
	原子炉 2 の量と原子炉 1 の量です。ここでも、影響を与えていると思われる同じパラメータがあります。
	そこで、機械学習に進みました。
	この機械学習分析であるXGBoostは、決定木機械学習アルゴリズムです。そして、この結果に不要なパラメータが含まれないようにするために、
	...の
	パラメータの先頭に、パラメータの重要性に一種のしきい値を与える偽のパラメータを含めます。
	この閾値を超えるすべてのパラメータは影響を与えるとみなされます。その他のパラメータはランダムであり、このランダムパラメータを下回ると、最終製品にまったく影響を与えないか、有意な影響を与えないと考えられます。
	ここで、リアクター 1 には負の相関関係が現れることがわかります。リアクター 2 の pH とリアクター 2 の初期量には、正の相関関係があります。
	質量比については、負の相関が見られます。繰り返しになりますが、先ほど説明したように、負の相関と正の相関の違いは今回の実験の目的ではなく、設計もされていませんでした。そのため、衝突であることは分かっていますが、それが正か負かはまだ分かりません。
	次に下流部分に進みます。
	特にクロマトグラフィー 1 に焦点を当てます。
	ここではニューラル予測モデリングを使用します。
	通常の予測モデルでは、
	クロマトグラフィーの別の分画です。右側のグラフでは、分画8が主要な分画であり、生成物の大部分が含まれ、純度が最も高いことがわかります。分画7から1へと下がっていくと、生成物は含まれていますが、不純物も多く含まれています。
	そして
	これまで、分析では分数 4 を考慮に入れてきましたが、分数 3、2、1 も含めることができるかどうかを確認したいと思います。
	そして、分画数を増やすと収率は上がりますが、純度はほとんど低下しないことがわかりました。
	左側のグラフを見ると、フラクション2に移ると純度は1%未満に低下しますが、収率は5%に増加していることがわかります。そして、フラクション1を加えると、純度はさらに低下しますが、1%をわずかに下回る程度です。
	純度は1パーセント以上低下し、一方で収率は約10パーセント増加しました。
	それでは、この結果をもとに、すべてをまとめてみたいと思います。
	これまでのところ、発酵では、ほとんどの方法によって特定されたタンクとリアクターの最終的な容量があります。
	発酵槽の初期pHも、プロセス専門家による様々な分析方法と複合化合物の変動によって特定されました。複合化合物の変動の影響を確認するには、実験室でのさらなる調査が必要です。
	次に分離のために、いくつかの方法で特定された質量比があります。
	データの分析だけでなく、プロセスの専門家によるプロセスも分析します。
	そしてその戦略は非常に興味深いです。
	プロセスの専門家はそれを調べ、生産の歩留まりを向上できるようにいくつかのテストを行うことにしました。
	クロマトグラフィー1では、プーリング戦略はニューラルネットワーク解析のプロセス専門家によって特定されました。そして、
	この方法は研究室でも生産現場でも簡単に導入でき、収量も大幅に向上します。
	それで、予測値を使って再計算すると…
	予測プロファイラーを使って、各ステップの収率をいかに向上できるかを検討しました。発酵においては、収率を最大16%向上させることができました。
	分離では5％まで増加させることができ、クロマトグラフィー1では、ここでは
	最大5%です。別のスライドでは最大10%と書きましたが、最悪のシナリオでは最大5%としています。そして最終的には、2020年末までに合計で10%の増加となります。
	26%です。これはプロセスを改善し、大きな影響を与えられる部分に正確に焦点を絞るための良い方法です。実験室で多くの実験を行うことなく、データだけに基づいて、
	JMPを使えば、ラボで多くの実験を行うよりもコストを抑えて分析を行うことができます。そのため、最終的には大きなメリットが得られます。
	今日は私の話を聞いてくださった皆さんに心から感謝します。そして私の同僚にも心から感謝します。
	このプレゼンテーションの??? を担当した Ludovic、Helge、Lea、Nicola、Sven。

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