| Conférencier |
Transcription |
| Anne-Catherine Portmann |
Bonjour, aujourd'hui je vais vous présenter le potentiel des données. Cette présentation repose sur l'idée qu'un principe nous permettra d'étudier efficacement les données de plus de 80 lots de production. |
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Grâce à notre connaissance du procédé et à l'analyse statistique, nous avons pu améliorer le rendement du produit de plus de 26 %. Cette analyse permet également d'identifier les étapes clés du procédé ayant un impact sur le rendement. |
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Alors je vais |
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Nous présenterons d'abord Lonza Pharma Biotech, puis nous passerons à l'analyse des données historiques. |
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Lonza Pharma Biotech a été fondée en 1897 et peu de temps après, elle a été transformée |
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au fabricant de produits chimiques. |
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Aujourd'hui, nous sommes l'un des principaux fournisseurs mondiaux |
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à l’industrie pharmaceutique, de la santé et des sciences de la vie. |
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Ici à Viège, nous sommes l'un des plus grands sites de Lonza |
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et nous sommes les plus importants en matière de R&D, de développement et de fabrication. |
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Nous avons une nouvelle branche de l'entreprise, les solutions Ibex, où nous sommes en mesure de réaliser des cycles biopharmaceutiques du stade préclinique au stade commercial, des substances médicamenteuses au produit médicamenteux, tout cela en un seul endroit. |
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Vous en avez probablement entendu parler récemment à propos du vaccin Moderna contre le COVID-19, |
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Mais ce n'est pas le seul produit que nous produisons ici. Nous produisons également des petites molécules, des produits biopharmaceutiques mammifères et microbiens, des principes actifs hautement actifs, des peptides et des bioconjugués, notamment des conjugués anticorps-médicament. |
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Maintenant que vous en savez un peu plus sur Lonza, je vais passer à l’analyse des données historiques. |
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Alors, tout d'abord, je vais vous présenter ce procédé sur lequel sont exécutés les 80 lots. |
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Commençons par la partie amont, qui comprend d'abord la fermentation, où le produit est généré par le micro-organisme. |
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Le produit est donc un micro-organisme. |
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Le... |
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produit à produire...le produit, les micro-organismes |
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est produit (???) à partir de l'ADN |
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pendant la fermentation. Ensuite, nous avons la lyse cellulaire, où nous perturbons la membrane cellulaire et libérons le produit et tout ce qui se trouve dans la cellule. |
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et avoir accès à ce produit. Ensuite, on procède à la séparation. Lors de cette étape, on retire les fragments cellulaires, comme la membrane cellulaire ou l'ADN. |
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Nous arrivons ensuite à la phase aval, qui repose sur trois chromatographies différentes et permet la purification du produit. Le produit est ici en jaune. |
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Ci-dessous, une partie de la diapositive. On constate qu'à chaque étape de la chromatographie, nous pouvons profiler un peu plus le produit. À la fin, nous effectuons une filtration stérile du produit. |
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L’objectif était donc d’augmenter le rendement global du projet, et pour ce faire, nous avons d’abord collecté les données des 80 lots et les avons ordonnées de manière à pouvoir les analyser. |
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Nous effectuons ensuite une analyse de rendement. |
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Et puis nous discutons du résultat avec l'analyse du processus. |
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Avec les PME, donc les experts en la matière. |
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Ensuite, nous avons vu et...nous sommes passés à l'analyse des données pour la partie en amont et nous effectuons cela pour l'analyse sur la gauche de la diapositive. |
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Nous passons ensuite à la phase aval et nous concentrons sur la chromatographie 1. À la fin, nous tirons une conclusion de l'analyse et des recommandations de l'expert. Enfin, nous recalculons le rendement. |
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Voyons comment organiser nos données. Nous avons donc basé les données sur les principes de gestion ordonnée des données. |
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C'est une étape importante avant l'analyse, qui prend du temps, mais il est essentiel de disposer de données propres et de réaliser une analyse efficace par la suite. Nous commençons donc par l'unité d'observation, par exemple la fermentation. |
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Et puis sur chaque ligne du...du fichier nous incluons un lot à chaque fois. |
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Pour chaque colonne, nous prenons un paramètre. Par exemple, pour la fermentation, le pH, la température, etc. |
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titre (cela signifie |
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la quantité de produit à la fin). |
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Et puis, pour chaque valeur, |
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ici correspond la valeur correcte de la colonne et du lot. |
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Et avec celui-ci, nous pouvons aller sur JMP et effectuer l'analyse. |
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Voyons donc comment nous calculons le rendement. |
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Donc, nous calculons d’abord le rendement pour chaque étape, en commençant à 100 % pour la fermentation |
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et voyez comment cela diminue au cours du processus. |
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Ce que nous observons donc, c’est que nous avons une grande variation à l’étape de fermentation. |
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Et puis nous avons une diminution de la quantité de produit |
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à l'étape de séparation, ainsi qu'à l'étape de chromatographie 1. |
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Et donc nous transmettons ces données aux experts en la matière. |
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et ils nous ont dit que la variabilité complexe des milieux a un impact sur le titre final de la fermentation, nous devons donc explorer cet endroit. |
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Ensuite, pour la séparation, la stratégie choisie pourrait avoir un impact différent sur les rapports de masse. |
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Et pour la chromatographie 1, la stratégie de pooling a très probablement un impact. |
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Nous allons ensuite examiner les données. Nous examinons la partie amont et effectuons différentes analyses. La première analyse a consisté en une analyse multivariée de chacune des étapes du processus USP. |
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Nous nous concentrons donc sur la fermentation, la lyse cellulaire et la séparation. Nous étudions tous les paramètres et leur corrélation avec le produit final. |
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Donc, ce que nous voyons ici, c'est que la fermentation : la quantité ajoutée au réacteur 1 présente une corrélation moyenne avec une bonne probabilité de significativité. Pour la séparation, le rapport massique final. |
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Le rapport de masse à la séparation intermédiaire a à la fois un impact majeur sur une probabilité significative. |
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Vous voyez que d’autres paramètres, comme le pH initial du réacteur 2, sont très proches du seuil de corrélation du milieu. |
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et ont une probabilité significative. Nous verrons si ce paramètre est valide dans la prochaine analyse. |
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Nous avons également sélectionné ici uniquement le paramètre qui est scientifiquement significatif |
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pour l'autre analyse également. |
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Nous avons ensuite utilisé la méthode des moindres carrés partiels. Pour cette méthode, nous constatons une corrélation positive pour tous ces paramètres lors de la fermentation. Nous observons donc à nouveau la quantité de réacteur 2, le pH initial du réacteur 2 et la quantité initiale de réacteur 2. |
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Ainsi qu'un nouveau paramètre, celui du temps de maintien. |
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Et nous voyons que |
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la quantité du réacteur 2 a une corrélation positive avec cette analyse, mais négative avec MVA. |
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Et cela pourrait s'expliquer par les 80 lots qui étaient en production, mais ils n'étaient pas conçus pour répondre à une question de corrélation positive ou négative sur le produit... sur le produit final. Donc |
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cela pourrait être fait dans le futur, dans une autre analyse avec une conception appropriée. |
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Avec ??? pour encore dire que nous avons un impact sur le produit final. |
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Pour les autres paramètres, aux autres étapes de la partie amont, on voit aussi que la prédiction correspond aux résultats multivariés. |
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Nous avons également la possibilité d'améliorer le titre. Le profileur de prédiction permet également d'optimiser le titre. |
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dans le futur et le rendement du projet. |
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Nous testons ensuite le produit… le criblage prédictif. Nous avons effectué dix fois le criblage prédictif et sélectionné les cinq paramètres systématiquement classés parmi les dix premiers. Voici ce que nous voyons : le pH initial du réacteur 2. |
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le rapport massique à la fin de la séparation, le rapport massique à la séparation intermédiaire, |
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la quantité initiale du réacteur 2, |
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la quantité du réacteur 2 et la quantité du réacteur 1. Donc encore une fois, nous avons le même paramètre qui semble avoir un impact. |
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Nous sommes donc passés à l’apprentissage automatique. |
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Cette analyse d'apprentissage automatique, XGBoost, est un algorithme d'apprentissage automatique basé sur un arbre de décision. Afin d'éviter d'inclure dans ce résultat des paramètres qui ne font pas partie de l'analyse, |
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de la... |
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du haut de notre paramètre, nous incluons un faux paramètre, qui nous donne une sorte de seuil dans l'importance du paramètre. |
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Tous les paramètres supérieurs à ce seuil ont été considérés comme ayant un impact. Les autres sont considérés comme aléatoires, tandis que ceux inférieurs à ce seuil n'ont aucun impact ou un impact non significatif sur le produit final. |
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Et ici, nous pouvons voir que la corrélation négative apparaîtra pour le réacteur 1. Le pH du réacteur 2 et la quantité initiale du réacteur 2, nous avons une corrélation positive. |
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Pour le rapport de masse, nous avons une corrélation négative. Comme je l'ai expliqué précédemment, la différence entre corrélation négative et positive n'était pas l'objectif de cette expérience. Nous savons donc qu'il y a un impact, mais nous ne savons pas encore s'il est positif ou négatif. |
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Ensuite, nous passerons à la partie aval, |
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spécifiquement sur la Chromatographie 1. |
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Et ici, nous utilisons la modélisation prédictive neuronale. |
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Ainsi, dans la modélisation prédictive normale, nous utilisons le |
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Une fraction différente de la chromatographie. Sur le graphique de droite, on voit que la fraction 8 est la fraction principale, où se trouve la majeure partie du produit, la plus pure. En décroissant des fractions 7 à 1, on obtient le produit, mais aussi davantage d'impuretés. |
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et |
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Jusqu'à présent, nous avons pris en compte la fraction 4 dans notre analyse et nous aimerions voir si nous pouvons également inclure les fractions 3, 2 et 1. |
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Et ce que nous avons vu, c'est qu'en augmentant le nombre de fractions, nous augmentons le rendement mais diminuons très peu la pureté. |
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Sur le graphique de gauche, on constate que si l'on prend la fraction 2, la pureté diminue à moins de 1 %, mais le rendement augmente à 5 %. Ensuite, si l'on inclut la fraction 1, la pureté diminue davantage, mais de peu moins de 1 %. |
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La pureté a diminué de plus d'un pour cent et le rendement a augmenté d'environ 10 %. |
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Alors, avec ce résultat, nous essayons de résumer le tout ensemble. |
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Jusqu'à présent, la fermentation, nous avons un volume final des cuves et du réacteur, qui ont été identifiés par la plupart des méthodes. |
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Le pH initial du fermenteur a également été identifié par différentes méthodes d'analyse et la variabilité complexe des composés a été évaluée par les experts en procédés. Pour observer l'effet de cette variabilité complexe, des investigations plus approfondies en laboratoire seront nécessaires. |
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Ensuite, pour la séparation, nous avons le rapport de masse, qui a été identifié par certaines méthodes, |
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l'analyse des données mais aussi avec le processus...par les experts du processus. |
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Et la stratégie est très intéressante. |
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L'expert du processus décide de l'examiner et d'essayer de faire quelques tests pour pouvoir améliorer le rendement de la production. |
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Pour la chromatographie 1, la stratégie de pooling a été identifiée par l'expert procédé grâce à l'analyse des réseaux neuronaux. Et ici |
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Cette méthode est facile à mettre en œuvre en laboratoire et en production. Le rendement augmente considérablement grâce à elle. |
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Alors, on recalcule avec la prédiction... |
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Un profileur de prédiction nous permet d'augmenter le rendement des différentes étapes. Pour la fermentation, nous avons pu augmenter le rendement jusqu'à 16 %. |
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Pour la séparation, nous pouvons l'augmenter jusqu'à 5%, et pour la chromatographie 1, ici nous avons augmenté |
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Jusqu'à 5 %. Dans l'autre diapositive, nous avons indiqué jusqu'à 10 %, donc nous essayons d'envisager le pire scénario, jusqu'à 5 %. Et, au final, nous aurons une augmentation totale à la fin de |
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26 %, ce qui est un bon moyen d'améliorer notre processus et de nous concentrer précisément sur les aspects où nous pouvons avoir un impact significatif. Et en nous basant uniquement sur les données, sans mener beaucoup d'expériences en laboratoire, |
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Il est également plus économique de réaliser ces analyses avec JMP que de réaliser de nombreuses expériences en laboratoire. Nous en tirons donc de nombreux avantages. |
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Alors, merci beaucoup à vous tous de m'avoir écouté aujourd'hui, et aussi un grand merci à mon collègue, |
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Ludovic, Helge, Lea, Nichola et Sven avec les ??? de cette présentation. |
