| 揚聲器 |
抄本 |
| 奧莉薇亞·利平科特 |
什麼 |
| 你很美麗 |
我很高興談論這一點，從 FDA 藥品標籤系統和 JMP 發現中獲取高品質的資訊。 |
| |
今天我將討論四個部分。首先，我將介紹一些關於藥品上市後監控的背景資訊，以及FDA監管機構和產業在這方面所做的努力。此外，我將使用一個藥品標籤資料集。 |
| |
分析文字並使用 JMP 中的文字瀏覽器，並使用插件 |
| |
JMP插件 |
| |
XGBoost 分析此 DILI 資訊並得出結論，此外，Russ Wolfinger 博士的 XGBoost 教程也出現在本次 JMP Discovery 峰會上，因此如果您對 XGBoost 感興趣，請參閱他的教程。 |
| |
因此，根據 FDA 對藥物加工的描述，藥物開發 |
| |
它可以分為五個階段，前兩個階段，發現和研究臨床前，許多在 |
| |
先進行動物研究和化學篩選，然後三個階段涉及人體。 JMP 有三種產品，包括 JMP Genomics、JMP Clinical， |
| |
JMP 和 JMP Pro 涵蓋了藥物研發的各個階段。 JMP Genomics 是一款組學系統，可用於組學和臨床生物標記物的篩選；JMP Clinical 則專注於臨床試驗。 |
| |
以及藥品安全性和有效性的上市後監測。 JMP Pro 也可用於藥物資料清理、資料探勘、標靶辨識、製劑開發、實驗設計 (DOE)、品質源自於設計 (QbD)、生物測定等。因此，它可以用於藥物研發的每個階段。 |
| |
藥物開發。 |
| |
因此，在藥物開發過程中，最常見的單一原因，即 DILI，實際上可以停止臨床試驗。 |
| |
該藥物可能會被FDA或其他監管機構拒絕批准，或在上市後被召回。因此，這是最常見的單一原因，稱為藥物性肝損傷（DILI），相關資訊可在FDA指南和其他科學出版物中找到。因此 |
| |
什麼是 DILI？這實際上是藥物性肝損傷， |
| |
稱為 DILI，FDA 早在 10 多年前的 2009 年就發布了 DILI 指南， |
| |
如何評估和跟進，FDA 為臨床研究人員提供了多年的 DILI 培訓，這些資訊今天仍然可以在網路上找到。 |
| |
去年，FDA 也舉辦了相關會議。當然，關於藥物性肝損傷 (DILI)，如何定義受試者或患者可能患有 DILI，他們有 Hy 定律，包含在 |
| |
FDA 指導。 |
| |
這是臨床試驗中 DILI 評估的一個例子，在臨床試驗中， |
| |
在JMP Clinical中，海氏定律。因此，海氏定律是幾種肝酵素升高到一定水平時的組合條件， |
| |
那你可能會認為這可能是符合海氏定律的情況。所以你有可能有肝損傷。所以這裡我們用顏色來識別 |
| |
可能的海氏定律案例，紅色表示是，藍色表示否。不同的圓形和三角形分別來自不同的治療組。我們也使用 JMP 氣泡圖來顯示 |
| |
酶升高會隨著時間推移而變化…在臨床試驗期間。這是典型的。這是15天。然後你 |
| |
受試者一開始很正常。然後他們變得有點瘋狂，肝酵素水平高表明他們可能 |
| |
可能出現 DILI 的情況。 |
| |
因此，FDA 有兩個主要資料庫，實際上可以處理上市後 |
| |
監測藥品安全。一個是藥品標籤，我們會從這個資料庫中取得資料。另一個是FDA不良事件通報系統，他們 |
| |
然後他們從 NIH 和 NCBI 那裡得到了非常積極的 |
| |
建立了這個LiverTox資料庫，擁有大量信息，用於處理藥物性肝損傷（DILI）。 FDA還有另一個名為「肝毒性」的資料庫。 |
| |
知識庫，其中由我們的同事Tong博士主持，所以在這次演講中，他非常了解藥物性肝損傷（DILI），並建立了這個專門的數據庫供公眾參考。 |
| |
藥品標籤。每個人拿到處方藥的時候可能都看過這個。藥裡會附上這種字跡潦草的紙。 |
| |
因此，它們還帶有極小的字體，儘管有時字體太小而無法閱讀，但它們確實包含有關這種藥物的許多有用的科學信息 |
| |
接下來有兩部分與我今天的演講相關，分別是警告和注意事項。基本上，所有關於藥物不良事件的資訊以及任何需要注意的事項 |
| |
這兩部分需要注意。這種藥物實際上有 |
| |
超過2000字描述了警告和注意事項。幸運的是，並非每種藥物都有那麼多副作用或不良事件。有些藥物，例如， |
| |
二甲雙胍的其中一種，實際上只用了一小塊區域來標註警告和注意事項。舊版藥品標籤的警告和注意事項是分開的，而新版則把它們放在一起。所以這個在新版裡…他們把這兩個放在一起了。 |
| |
各個部分合併在一起。但這個的副作用就小很多。因此，FDA 已經利用 JMP 和 JMP 臨床版進行安全性分析，我們實際上幫助最終確定了藥品標籤上列出的所有不良事件。 |
| |
這是今天要呈現的數據。我們使用了 FDA 研究人員從我剛拿到的 462 個藥品標籤中提取的警告和注意事項部分。 |
| |
每種藥物都分配了 DILI 指標。 1 表示是，0 表示否。所以從這個分佈圖中，你可以看到 |
| |
大約有...164 種藥物 |
| |
潛在的 DILI 病例有 298 例，沒有，藥品標籤資料的原始格式為 XML 格式，可以透過 JMP 一次匯入多個。 |
| |
對於藥物性肝損傷（DILI）的關鍵字，FDA 經過多年的努力才整理出這份關鍵字清單。然後，他們實際上請專家閱讀了數百份藥品標籤，然後確定哪些情況可能成為藥物性肝損傷（DILI）。最終，他們得出了這些關鍵字。 |
| |
約 44 個單字或術語作為關鍵字，用於指示藥物 |
| |
可能是藥物性肝損傷（DILI）的案例。你可能也聽過MedDRA，這是一本用於監管活動的醫學字典。它包含不同等級的標準化術語，其中最常用的是首選術語。我今天就用它。 |
| |
因此在 |
| |
警告和預防措施，你可以看到，如果我們把所有東西都放在一起，你就會有超過 12,000 個術語 |
| |
警告和注意事項部分。你可以看到，「病人」和「可能」是主導詞， |
| |
made not... 不應該與醫療案例和本案中的醫療資訊相關。所以我們可以刪除它，你會發現沒有其他詞在這個詞中占主導地位。 |
| |
雲，但它仍然有許多與醫學無關的詞，如“使用”和“報告”，我們可以放入... |
| |
可以將它們從分析清單中移除。因此，在文字資源管理器中，我們可以將它們放入停用詞中，而且我們通常使用 |
| |
不同的文字瀏覽器技術包括手動擷取詞幹、標記、正規表示式、重新編碼和刪除。 |
| |
清理這個清單。但它有 12,000 個術語，所以可能非常耗時。 |
| |
但是由於我們有我們感興趣的列表，所以我們想利用我們已經知道的我們感興趣的這個系統中的術語。 |
| |
所以我們要做的，以及我將在演示中向您展示的，我們將僅使用 DILI 關鍵字，加上 MedDRA 中的首選術語來產生有趣的術語和短語來進行預測。 |
| |
這是我們只使用 DILI 關鍵字的範例。然後你可以看到這裡的所有內容，甚至在清單中也可以看到。你有一個計數 |
| |
在每個術語旁邊顯示它們在 |
| |
警告和注意事項部分，您還可以看到更多豐富多彩、 |
| |
在世界雲中繪製圖形來識別模式。然後我們加入醫學術語，也就是與醫學相關的術語。所以它仍然從12000個術語減少到1190個術語，其中包括DILI關鍵字和醫學首選術語。我們認為這將是一個好的 |
| |
首先從術語列表開始進行分析。 |
| |
所以我們要做的是 |
| |
JMP 文字瀏覽器，我們可以保存術語…文檔術語矩陣。這意味著，如果顯示 1，則表示該文件已看到該術語；如果顯示 0，則表示該文檔 |
| |
一直沒看到，有這個字的案例。 |
| |
那麼我們 |
| |
XGBoost 會進行 k 折，三次 k 折，每次使用五列。 |
| |
因此，我們在機器學習中使用 XGBoost 樹模型，它是 JMP Pro 的附加模組，我們使用 DILI 指標 |
| |
作為目標變量，並使用 DILI 關鍵字以及出現超過 20 次的 MedDRA 首選術語 |
| |
作為預測器。然後我們使用 XGBoost 交叉驗證，進行 300 次迭代。現在我們得到了統計效能指標，得到了術語對 DILI 的重要性。 |
| |
我們可以使用預測分析器進行交互作用，也可以產生並儲存新藥預測的預測公式。 |
| |
所以我要去示範。 |
| |
這是我們在 |
| |
在 JMP 中。 |
| |
所以你有三列。基本上，你有一個索引，也就是藥品ID。然後是警告和預防措施，它還可以包含更多內容。 |
| |
出現的單詞，這樣基本上就包含了每種藥物的所有資訊。現在你有一個藥物性肝損傷指標。所以我們做 |
| |
首先是文字瀏覽器。我們已經分析過了，你可以去文字瀏覽器，用這個 |
| |
輸入，這是一條警告和預防措施文本，你會…通常你可以在這裡做不同的事情，你可以最小化字符，通常人們會選擇2或做其他事情。或者你可以使用詞幹提取，或者你可以使用正規表示式來 |
| |
做各種 |
| |
公式和我們的限制可能會受到限制。例如，您可以使用自訂 |
| |
正規表示式可以刪除所有數字。如果只是數字，你可以刪除它們。但是因為我們要使用列表，所以我們不會修改任何數字，我們可以在這裡簡單地說，好的， |
| |
所以它列出了所有這一切。所以現在我要說的是，我只關心 |
| |
哦，對於這個，你可以做...你可以展示 |
| |
詞雲。 |
| |
和 |
| |
我們想說我想把它居中 |
| |
我還想要顏色。 |
| |
所以你看到這個，你看到病人如此占主導地位，那麼你可以說，好吧，這絕對......不是...... |
| |
不應該在 |
| |
在分析中。所以我只需選擇並右鍵單擊“添加停用詞”。 |
| |
因此，您將看到那些被刪除並且不再顯示在您的清單中並且不再顯示在 |
| |
詞雲。 |
| |
現在我想給你們展示一些我 |
| |
我覺得這樣可以加快清理速度，因為系統裡可能還有很多我不需要的字。所以我實際上選擇了 |
| |
並將所有內容放入停用詞中。 |
| |
所以我刪除了所有內容，只是我不知道為什麼無法刪除“操作”。 |
| |
但是如果只有一個的話也沒問題。所以我要做的就是到這裡。我說的是管理短語，我想導入我的關鍵字。關鍵字只需要一個… |
| |
非常簡單。標題， |
| |
一列資料就包含所有姓名清單。所以我導入它，然後貼到本地。這將是我的本地庫。我說，好的。 |
| |
所以現在我只得到了我擁有的關鍵字。 |
| |
好的，現在這個……我想稍後再分析一下。我想用它們全部來分析，因為它們是關鍵字。所以我在這裡，紅色三角形，文字資源管理器中的所有內容，隱藏的函數，都隱藏在這裡 |
| |
紅色三角形。所以我說儲存矩陣。我想要一個，我想要44個 |
| |
在我的分析中。我說好的。所以你會看到，所有內容都會保存到我的… |
| |
到列，矩陣。 |
| |
現在我想添加，我想再說一次這個短語。我還想導入 |
| |
那些首選術語。 |
| |
進入 |
| |
我的資料庫，我的本地資料。 |
| |
然後我也想 |
| |
實際上，我想在本地 |
| |
到 |
| |
所以我說，好的。 |
| |
所以現在我有了混合， |
| |
MedDRA 中的首選術語以及我的關鍵字。所以現在你可以看到 |
| |
短語已經改變。 |
| |
這樣我就可以把它們加到我的清單中。同樣的事情也發生在我的安全術語矩陣清單中，這樣就能得到所有數字……所有我想要包含的術語。這裡我想指出的是，對於這些術語，我們需要改變 |
| |
一種模型格式。這種模型類型仍在繼續。我想把它們改成標稱的。我稍後會告訴你為什麼這麼做。 |
| |
現在我可以去 |
| |
XGBoost，在插件中。我們可以…折疊列，確保我可以做到 |
| |
交叉驗證。我可以使用索引，預設情況下，要建立的 k 折疊列數為 3，每列的折疊數 (k) 為 5，我們就使用預設值吧。 |
| |
好吧，它很快就能產生三列。最後，你會看到 A、B、C 三個折疊。 |
| |
所以我們得到了它，然後我們有... |
| |
我想做的另一件事是...... |
| |
所以我們可以 |
| |
我們可以創建另一個 |
| |
短語 |
| |
包含所有內容...包含所有內容...這個短語包含所有內容，包括關鍵字和 PT，但我想創建一個僅包含 |
| |
只有 |
| |
只有 |
| |
首選詞，但沒有關鍵字，所以我可以把這些關鍵字加到本地例外中，然後說，好的。這樣這些詞就只有首選詞，沒有關鍵字了。 |
| |
關鍵字。這樣我就可以建立另一個列表，保存另一個列表 |
| |
文件 |
| |
我想要的字比這個多。所以 |
| |
有 1000 個，但這個術語只有 20 個。所以他們會做的是他們保存的術語要么滿足...... |
| |
至少有 |
| |
出現超過20次或達到1000次，其中任何一個，都會出現在我的清單中。 |
| |
現在我有了完整的表格，其中包含關鍵字，還有 MedDRA 術語，這些術語有 20 多個，顯示超過 20 次，現在還有 ??? 列，可以進行分析 |
| |
XGBoost。 |
| |
所以現在我能做的就是去 XGBoost。我可以去 |
| |
現在開始分析。我要向你們展示的是，我可以使用這個 DILI 指標，然後 X 回應就是我剛才為關鍵字設定的所有詞條，以及 |
| |
首選詞。現在，我使用三個驗證 |
| |
然後點選「確定」運行。運行大約需要五分鐘。我已經得到了想要展示的結果。 |
| |
所以你有... |
| |
這就是看起來的樣子。 |
| |
調音設計。我們會檢查一下。你有 |
| |
實際情況會為你找到一個好的條件來做到這一點。你也可以，如果你有 |
| |
就像羅斯沃爾芬格 (Ross Wolfinger) 一樣，他擁有豐富的經驗，他會進入這裡，手動更改一些條件，然後您可能會得到最好的結果。 |
| |
但對於像我這樣對 XGBoost 沒有太多經驗的人來說，我寧願使用這種調優設計，而不是只讓機器來 |
| |
先幫我選擇，然後我就可以進去，我們可以稍微調整一下，這取決於我需要在這裡做什麼。這是我們得到的結果。你可以使用…你可以看到這裡是 |
| |
不同的 |
| |
此模型的效能指標統計，預設僅顯示準確率，您可以使用排序方式點擊對應列。您可以對它們進行排序，此外它還包含許多其他常用的效能指標，例如 |
| |
MCC、AUC、 |
| |
RMSE，相關性。點擊後，它們都會顯示出來。 |
| |
它們會顯示在這裡。所以，無論您需要什麼，無論您想進行什麼測量，都可以在這裡找到。 |
| |
所以現在我要使用，假設我最信任驗證集的準確率，而不是其他任何因素。所以我只想看看頂級模型，比如說五個模型。 |
| |
這裡我選擇了五個模型。然後我在這裡，假設我想刪除所有展示的模型。 |
| |
所以你會看到這裡有五個模型，然後你可以看到一些模型，即使像這個 19 是綠色的， |
| |
它沒有完成到一半。所以有些地方出了問題，有些地方不適合這個型號。我絕對不想用那個，所以我可以選擇其他的。例如我想選這個 |
| |
19，我想刪除那個。所以我可以說我想刪除隱藏的那個。基本上，你需要做什麼就做什麼。所以如果你比較的話，看看這個 |
| |
指標方面，它們其實差異不大。所以我想依靠這張圖表來選擇最佳的指標來衡量效能。 |
| |
那你就選擇好的那個。你可以在這裡 |
| |
比如說，我喜歡 12 號模型，所以我可以去這裡，比如說我想做 |
| |
分析器。 |
| |
所以這是一個非常強大的工具，我認為是 JMP 獨有的。 |
| |
工具有這個功能。這讓你有機會查看個人 |
| |
以主動方式分析參數，並觀察它們如何改變結果。例如，這兩個參數在 DILI 病例中最常出現。 |
| |
你可以看到斜率相當陡峭，這意味著如果你改變它們，它們會相當影響最終結果預測。所以你可以看到 |
| |
肝炎和黃疸都顯示為零，實際上你患 DILI 的可能性非常低。因此，對於可能的 DILI 病例，也顯示為低。但是如果你改變這一行， |
| |
到1，你可以看到你得到的機率更高。如果你移動那些 |
| |
甚至更高。所以你有，你會有辦法 |
| |
分析，如果他們是 |
| |
關鍵是什麼 |
| |
參數或預測器會影響你的結果。其中一些，甚至它們的關鍵字，都是相當平緩的。這意味著如果你改變它，不會對結果產生太大影響。所以 |
| |
所以這是我們在這裡提供的列表，你可以 |
| |
看看什麼是最重要的 |
| |
特徵用於計算變數預測。所以你可以看到，這裡是黃疸，其他的也很重要。 |
| |
至於特徵結果，一旦你輸入了數據，這就是我們得到的所有結果。你可能會問，嗯……接下來會有什麼新東西嗎？是的，我們這裡有，你可以說，我想保存預測公式。 |
| |
你可以看到它正在積極地處理這個問題。然後在表格的結尾，你會看到預測。記得我們有一個……比如說，嗯， |
| |
第一種藥物，第二種藥物幾乎可以預測它將是 |
| |
DILI病例，接下來的兩例、第三例、第四例和第五例都接近零。所以我們回到這個DILI |
| |
指標，我們發現他們確實列出了。前五個是正確的。所以，如果你…當你收到新數據時沒有這個指標，你不必閱讀所有的標籤。你運行模型。你可以看到預測結果。你幾乎知道它是否 |
| |
是否為 DILI 病例。 |
| |
所以我的演示是 |
| |
到這裡就結束了，現在我要總結一下。我們使用文字探索器來提取資料關鍵字和 MedDRA 術語，並使用停用詞和短語管理，無需 |
| |
手動選擇、刪除和重新編碼。因此，我們使用視覺化方法，並創建了一個文件術語矩陣進行預測。 |
| |
我們也使用機器學習來使用 XGBoost 建模，我們希望快速運行 XGBoost 來找到最佳模型並執行預測設定檔。此外，我們還可以保存 |
| |
預測公式來預測新病例。 |
| |
謝謝。我就講到這裡。 |
