| 扬声器 |
抄本 |
| 奥利维亚·利平科特 |
什么 |
| 你很美丽 |
我很高兴谈论这一点，从 FDA 药品标签系统和 JMP 发现中获取高质量的信息。 |
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今天我将讨论四个部分。首先，我将介绍一些关于药品上市后监控的背景信息，以及FDA监管机构和行业在这方面所做的努力。此外，我将使用一个药品标签数据集。 |
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分析文本并使用 JMP 中的文本浏览器，并使用插件 |
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JMP插件 |
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XGBoost 分析此 DILI 信息并得出结论，此外，Russ Wolfinger 博士的 XGBoost 教程也出现在本次 JMP Discovery 峰会上，因此如果您对 XGBoost 感兴趣，请参阅他的教程。 |
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因此，根据 FDA 对药物加工的描述，药物开发 |
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它可以分为五个阶段，前两个阶段，发现和研究临床前，许多在 |
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先进行动物研究和化学筛选，然后三个阶段涉及人体。JMP 有三种产品，包括 JMP Genomics、JMP Clinical， |
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JMP 和 JMP Pro 涵盖了药物研发的各个阶段。JMP Genomics 是一款组学系统，可用于组学和临床生物标记物的筛选；JMP Clinical 则专注于临床试验。 |
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以及药品安全性和有效性的上市后监测。JMP Pro 还可用于药物数据清理、数据挖掘、靶点识别、制剂开发、实验设计 (DOE)、质量源于设计 (QbD)、生物测定等。因此，它可以用于药物研发的每个阶段。 |
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药物开发。 |
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因此，在药物开发过程中，最常见的单一原因，即 DILI，实际上可以停止临床试验。 |
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该药物可能会被FDA或其他监管机构拒绝批准，或者在上市后被召回。因此，这是最常见的单一原因，称为药物性肝损伤（DILI），相关信息可在FDA指南和其他科学出版物中找到。因此 |
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什么是 DILI？这实际上是药物性肝损伤， |
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称为 DILI，FDA 早在 10 多年前的 2009 年就发布了 DILI 指南， |
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如何评估和跟进，FDA 为临床研究人员提供了多年的 DILI 培训，这些信息今天仍然可以在网上找到。 |
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去年，FDA 也组织了相关会议。当然，关于药物性肝损伤 (DILI)，如何定义受试者或患者可能患有 DILI，他们有 Hy 定律，包含在 |
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FDA 指导。 |
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这是临床试验中 DILI 评估的一个例子，在临床试验中， |
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在JMP Clinical中，海氏定律。因此，海氏定律是几种肝酶升高到一定水平时的组合条件， |
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那么你可能会认为这可能是符合海氏定律的情况。所以你有可能存在肝损伤。所以这里我们用颜色来识别 |
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可能的海氏定律案例，红色表示是，蓝色表示否。不同的圆形和三角形分别来自不同的治疗组。我们还使用 JMP 气泡图来展示 |
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酶升高会随着时间推移而变化……在临床试验期间。这是典型的。这是15天。然后你 |
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受试者一开始很正常。然后他们变得有点疯狂，肝酶水平高表明他们可能 |
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可能存在 DILI 的情况。 |
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因此，FDA 有两个主要数据库，实际上可以处理上市后 |
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监测药品安全。一个是药品标签，我们会从这个数据库中获取数据。另一个是FDA不良事件报告系统，他们 |
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然后他们从 NIH 和 NCBI 那里得到了非常积极的 |
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建立了这个LiverTox数据库，拥有大量信息，用于处理药物性肝损伤（DILI）。FDA还有另一个名为“肝毒性”的数据库。 |
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知识库，其中由我们的同事Tong博士主持，所以在这次演讲中，他非常了解药物性肝损伤（DILI），并建立了这个专门的数据库供公众参考。 |
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药品标签。每个人拿到处方药的时候可能都见过这个。药里会附上这种字迹潦草的纸。 |
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因此，它们还带有极小的字体，尽管有时字体太小而无法阅读，但它们确实包含有关这种药物的许多有用的科学信息 |
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接下来有两部分与我今天的演讲相关，分别是警告和注意事项。基本上，所有关于药物不良事件的信息以及任何需要注意的事项 |
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这两部分需要注意。这种药物实际上有 |
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超过2000字描述了警告和注意事项。幸运的是，并非每种药物都有那么多副作用或不良事件。有些药物，例如， |
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二甲双胍的其中一种，实际上只用了一小块区域来标注警告和注意事项。旧版药品标签的警告和注意事项是分开的，而新版则把它们放在一起。所以这个在新版里……他们把这两个放在一起了。 |
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各个部分合并在一起。但这个的副作用要小得多。因此，FDA 已经利用 JMP 和 JMP 临床版进行安全性分析，我们实际上帮助最终确定了药品标签上列出的所有不良事件。 |
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这是今天要呈现的数据。我们使用了 FDA 研究人员从我刚拿到的 462 份药品标签中提取的警告和注意事项部分。 |
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每种药物都分配了 DILI 指标。1 表示是，0 表示否。所以从这个分布图中，你可以看到 |
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大约有...164 种药物 |
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潜在的 DILI 病例有 298 例，没有，药品标签数据的原始格式为 XML 格式，可以通过 JMP 一次导入多个。 |
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对于药物性肝损伤（DILI）的关键词，FDA 经过多年的努力才整理出这份关键词列表。然后，他们实际上请专家阅读了数百份药品标签，然后确定哪些情况可能成为药物性肝损伤（DILI）。最终，他们得出了这些关键词。 |
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约 44 个单词或术语作为关键词，用于指示药物 |
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可能是药物性肝损伤（DILI）的案例。你可能也听说过MedDRA，这是一本用于监管活动的医学词典。它包含不同级别的标准化术语，其中最常用的是首选术语。我今天就用它。 |
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因此在 |
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警告和预防措施，你可以看到，如果我们把所有东西都放在一起，你就会有超过 12,000 个术语 |
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警告和注意事项部分。你可以看到，“患者”和“可能”是主导词， |
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made not... 不应该与医疗案例和本案中的医疗信息相关。所以我们可以删除它，你会发现没有其他词在这个词中占主导地位。 |
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云，但它仍然有许多与医学无关的词，如“使用”和“报告”，我们可以放入...... |
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可以将它们从分析列表中移除。因此，在文本资源管理器中，我们可以将它们放入停用词中，而且我们通常使用 |
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不同的文本浏览器技术包括手动提取词干、标记、正则表达式、重新编码和删除。 |
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清理这个列表。但它有 12,000 个术语，所以可能非常耗时。 |
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但是由于我们有我们感兴趣的列表，所以我们想利用我们已经知道的我们感兴趣的这个系统中的术语。 |
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所以我们要做的，以及我将在演示中向您展示的，我们将仅使用 DILI 关键字，加上 MedDRA 中的首选术语来生成有趣的术语和短语来进行预测。 |
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这是我们只使用 DILI 关键字的示例。然后你可以看到这里的所有内容，甚至在列表中也可以看到。你有一个计数 |
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在每个术语旁边显示它们在 |
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警告和注意事项部分，您还可以看到更多丰富多彩、 |
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在世界云中绘制图形来识别模式。然后我们添加医学术语，也就是与医学相关的术语。所以它仍然从12000个术语减少到1190个术语，其中包括DILI关键词和医学首选术语。我们认为这将是一个好的 |
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首先从术语列表开始进行分析。 |
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所以我们要做的是 |
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JMP 文本浏览器，我们可以保存术语……文档术语矩阵。这意味着，如果显示 1，则表示该文档已看到该术语；如果显示 0，则表示该文档 |
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一直没看到，有这个字的案例。 |
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那么我们 |
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XGBoost 会进行 k 折，三次 k 折，每次使用五列。 |
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因此，我们在机器学习中使用 XGBoost 树模型，它是 JMP Pro 的附加模块，我们使用 DILI 指标 |
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作为目标变量，并使用 DILI 关键词以及出现超过 20 次的 MedDRA 首选术语 |
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作为预测器。然后我们使用 XGBoost 交叉验证，进行 300 次迭代。现在我们得到了统计性能指标，得到了术语对 DILI 的重要性。 |
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我们可以使用预测分析器进行相互作用，也可以生成并保存新药预测的预测公式。 |
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所以我要去演示。 |
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这是我们在 |
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在 JMP 中。 |
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所以你有三列。基本上，你有一个索引，也就是药品ID。然后是警告和预防措施，它还可以包含更多内容。 |
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出现的单词，这样基本上就包含了每种药物的所有信息。现在你有一个药物性肝损伤指标。所以我们做 |
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首先是文本浏览器。我们已经分析过了，你可以去文本浏览器，用这个 |
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输入，这是一条警告和预防措施文本，你会……通常你可以在这里做不同的事情，你可以最小化字符，通常人们会选择2或做其他事情。或者你可以使用词干提取，或者你可以使用正则表达式来 |
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做各种 |
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公式和我们的限制可能会受到限制。例如，您可以使用自定义 |
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正则表达式可以删除所有数字。如果只是数字，你可以删除它们。但是因为我们要使用列表，所以我们不会修改任何数字，我们可以在这里简单地说，好的， |
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所以它列出了所有这一切。所以现在我要说的是，我只关心 |
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哦，对于这个，你可以做...你可以展示 |
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词云。 |
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和 |
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我们想说我想把它居中 |
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我还想要颜色。 |
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所以你看到这个，你看到病人如此占主导地位，那么你可以说，好吧，这绝对......不是...... |
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不应该在 |
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在分析中。所以我只需选择并右键单击“添加停用词”。 |
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因此，您将看到那些被删除并且不再显示在您的列表中并且不再显示在 |
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词云。 |
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现在我想给你们展示一些我 |
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我觉得这样可以加快清理速度，因为系统中可能还有很多我不需要的词。所以我实际上选择了 |
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并将所有内容放入停用词中。 |
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所以我删除了所有内容，只是我不知道为什么无法删除“操作”。 |
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但是如果只有一个的话也没问题。所以我要做的就是到这里。我说的是管理短语，我想导入我的关键词。关键词只需要一个…… |
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非常简单。标题， |
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一列数据就包含所有姓名列表。所以我导入它，然后粘贴到本地。这将是我的本地库。我说，好的。 |
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所以现在我只得到了我拥有的关键字。 |
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好的，现在这个……我想稍后进行分析。我想用它们全部纳入我的分析中，因为它们是关键词。所以我在这里，红色三角形，文本资源管理器中的所有内容，隐藏的函数，都隐藏在这里 |
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红色三角形。所以我说保存矩阵。我想要一个，我想要44个 |
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在我的分析中。我说好的。所以你会看到，所有内容都会保存到我的…… |
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到列，矩阵。 |
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现在我想添加，我想再说一遍这个短语。我还想导入 |
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那些首选术语。 |
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进入 |
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我的数据库，我的本地数据。 |
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然后我也想 |
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实际上，我想在本地 |
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到 |
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所以我说，好的。 |
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所以现在我有了混合， |
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MedDRA 中的首选术语以及我的关键词。所以现在你可以看到 |
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短语已经改变。 |
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这样我就可以把它们添加到我的列表中。同样的事情也发生在我的安全术语矩阵列表中，这样就能得到所有数字……所有我想要包含的术语。这里我想指出的是，对于这些术语，我们需要改变 |
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一种模型格式。这种模型类型仍在继续。我想把它们改成标称的。稍后我会告诉你为什么这么做。 |
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现在我可以去 |
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XGBoost，在插件中。我们可以……折叠列，确保我可以做到 |
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交叉验证。我可以使用索引，默认情况下，要创建的 k 折叠列数为 3，每列的折叠数 (k) 为 5，我们就使用默认值吧。 |
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好吧，它很快就能生成三列。最后，你会看到 A、B、C 三个折叠。 |
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所以我们得到了它，然后我们有... |
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我想做的另一件事是...... |
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所以我们可以 |
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我们可以创建另一个 |
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短语 |
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其中包含所有内容...包含所有内容...这个短语包含所有内容，包括关键字和 PT，但我想创建一个仅包含 |
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只有 |
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只有 |
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首选词，但没有关键词，所以我可以把这些关键词添加到本地例外中，然后说，好的。这样这些词就只有首选词，没有关键词了。 |
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关键词。这样我就可以创建另一个列表，保存另一个列表 |
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文档 |
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我想要的词比这个多。所以 |
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有 1000 个，但这个术语只有 20 个。所以他们会做的是他们保存的术语要么满足...... |
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至少有 |
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出现超过20次或者达到1000次，其中任何一个，都会出现在我的列表中。 |
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现在我有了完整的表格，其中包含关键词，还有 MedDRA 术语，这些术语有 20 多个，显示超过 20 次，现在还有 ??? 列，可以进行分析 |
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XGBoost。 |
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所以现在我能做的就是去 XGBoost。我可以去 |
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现在开始分析。我要向你们展示的是，我可以使用这个 DILI 指标，然后 X 响应就是我刚才为关键词设置的所有术语，以及 |
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首选词。现在，我使用三个验证 |
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然后点击“确定”运行。运行大约需要五分钟。我已经得到了想要展示的结果。 |
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所以你有... |
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这就是看起来的样子。 |
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调音设计。我们会检查一下。你有 |
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实际情况会为你找到一个好的条件来做到这一点。你也可以，如果你有 |
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就像罗斯沃尔芬格 (Ross Wolfinger) 那样，他拥有丰富的经验，他会进入这里，手动更改一些条件，然后您可能会得到最好的结果。 |
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但对于像我这样对 XGBoost 没有太多经验的人来说，我宁愿使用这种调优设计，而不是仅仅让机器来 |
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先帮我选择，然后我就可以进去，我们可以稍微调整一下，这取决于我需要在这里做什么。这是我们得到的结果。你可以使用……你可以看到这里是 |
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不同的 |
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此模型的性能指标统计，默认仅显示准确率，您可以使用排序方式点击相应列。您可以对它们进行排序，此外它还包含许多其他常用的性能指标，例如 |
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MCC、AUC、 |
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RMSE，相关性。点击后，它们都会显示出来。 |
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它们会显示在这里。所以，无论您需要什么，无论您想进行什么测量，都可以在这里找到。 |
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所以现在我要使用，假设我信任验证集的准确率，而不是其他任何东西。所以我想做的就是只看顶级模型，比如说五个模型。 |
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这里我选择了五个模型。然后我在这里，假设我想删除所有展示的模型。 |
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所以你会看到这里有五个模型，然后你可以看到一些模型，即使像这个 19 是绿色的， |
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它没有完成到一半。所以有些地方出了问题，有些地方不适合这个型号。我绝对不想用那个，所以我可以选择其他的。比如我想选这个 |
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19，我想删除那个。所以我可以说我想删除隐藏的那个。基本上，你需要做什么就做什么。所以如果你比较的话，看看这个 |
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指标方面，它们其实差别不大。所以我想依靠这张图表来选择最佳的指标来衡量性能。 |
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那么你就选择好的那个。你可以在这里 |
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比如说，我喜欢 12 号模型，所以我可以去这里，比如说我想做 |
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分析器。 |
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所以这是一个非常强大的工具，我认为是 JMP 独有的。 |
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工具有这个功能。这让你有机会查看个人 |
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以主动方式分析参数，并观察它们如何改变结果。例如，这两个参数在 DILI 病例中最常出现。 |
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你可以看到斜率相当陡峭，这意味着如果你改变它们，它们会相当影响最终结果预测。所以你可以看到 |
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肝炎和黄疸都显示为零，实际上你患 DILI 的可能性非常低。因此，对于可能的 DILI 病例，也显示为低。但是如果你改变这一行， |
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到1，你可以看到你得到的概率更高。如果你移动那些 |
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甚至更高。所以你有，你会有办法 |
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分析，如果他们是 |
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关键是什么 |
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参数或预测器会影响你的结果。其中一些，甚至它们的关键字，都是相当平缓的。这意味着如果你改变它，不会对结果产生太大影响。所以 |
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所以这是我们在这里提供的列表，你可以 |
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看看什么是最重要的 |
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特征用于计算变量预测。所以你可以看到，这里是黄疸，其他的也很重要。 |
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至于特征结果，一旦你输入了数据，这就是我们得到的所有结果。你可能会问，嗯……接下来会有什么新东西吗？是的，我们这里有，你可以说，我想保存预测公式。 |
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你可以看到它正在积极地处理这个问题。然后在表格的末尾，你会看到预测。记得我们有一个……比如说，嗯， |
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第一种药物，第二种药物几乎可以预测它将是 |
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DILI病例，接下来的两例、第三例、第四例和第五例都接近于零。所以我们回到这个DILI |
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指标，我们发现他们确实列出了。前五个是正确的。所以，如果你……当你收到新数据时没有这个指标，你不必阅读所有的标签。你运行模型。你可以看到预测结果。你几乎知道它是否 |
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是否为 DILI 病例。 |
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所以我的演示是 |
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到这里就结束了，现在我要总结一下。我们使用文本探索器提取数据关键词和 MedDRA 术语，并使用停用词和短语管理，无需 |
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手动选择、删除和重新编码。因此，我们使用可视化方法，并创建了一个文档术语矩阵进行预测。 |
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我们还使用机器学习来使用 XGBoost 建模，我们希望快速运行 XGBoost 来找到最佳模型并执行预测配置文件。此外，我们还可以保存 |
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预测公式来预测新病例。 |
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谢谢。我就讲到这里。 |
