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FDAオンラインラベルリポジトリ（2020-US-30MP-626）から高品質な情報を入手

SAS Institute Inc. JMP Life Sciences シニアマネージャー、チーフサイエンティスト、ウェンジュン・バオ
ファン・ホン博士、FDA国立毒性学研究センター
劉志超博士、FDA国立毒性学研究センター
ウェイダ・トン博士、FDA国立毒性学研究センター
SAS、JMPライフサイエンス、科学発見およびゲノミクス担当ディレクター、ラス・ウルフィンガー

医薬品および治療用バイオ医薬品の市販後安全性モニタリングは、公衆衛生の保護にとって非常に重要です。FDAは、安全性モニタリングプロセスを円滑に進めるため、FDAオンラインラベルリポジトリ（ FOLP ）を含む複数のデータベースシステムを構築しています。FOLPは、企業がFDAに提出した最新の医薬品収載情報を収集します。しかし、数百もの医薬品ラベルを閲覧し、有用な情報を抽出するのは容易ではありません。そのため、使いやすいソフトウェアソリューションが役立つ可能性があります。

過去50年間、安全性関連の医薬品が市場から撤退した最も頻繁な単一原因は、薬剤性肝障害（DILI）でした。本プレゼンテーションでは、JMP Text Explorerを用いて、DILI指標を持つ462の医薬品ラベルを分析します。医薬品ラベルの「警告と注意」セクションに記載されている用語とフレーズを、DILIキーワードおよびMedDRA用語と照合します。JMP ProのXGBoostアドインは、用語マトリックスによるXGBoost予測モデルのクロスバリデーションを通じて、DILI指標を予測するために活用されています。この結果は、同様のアプローチが他の医薬品安全性懸念の分析にも容易に適用できることを示しています。

自動生成されたトランスクリプト...

スピーカー	トランスクリプト
オリビア・リピンコット	何
あなたは美しいです	これについてお話しできることを嬉しく思います。FDA の医薬品ラベル システムと JMP の検出から高品質の情報を取得します。
	今日は4つの部分についてお話しします。まず、医薬品の市販後モニタリングの背景情報と、FDA規制当局と業界の取り組みについてお話しします。また、医薬品ラベルのデータセットを使用します。
	テキストを分析し、JMPのテキストエクスプローラーを使用し、またアドインを使用する
	JMPアドイン
	XGBoost を使用してこの DILI 情報を分析し、結論を出します。また、この JMP Discovery Summit では Russ Wolfinger 博士による XGBoost チュートリアルも紹介されていますので、XGBoost にご興味がある場合は、このチュートリアルをご覧ください。
	FDAの医薬品処理に関する説明によれば、医薬品開発は、
	それは5つの段階に分けられ、最初の2つの段階は、前臨床段階の発見と研究であり、
	動物実験と化学物質スクリーニングのための段階を経て、その後3つの段階でヒトを対象とした試験が行われます。JMPには、JMP Genomics、JMP Clinical、JMP 3つの製品があります。
	JMPとJMP Proは、創薬のあらゆる段階をカバーしています。JMP Genomicsは、オミクスと臨床バイオマーカーの選択に使用できるオミクスシステムであり、JMP Clinicalは臨床試験に特化したものです。
	医薬品の安全性と有効性に関する市販後モニタリングにも活用できます。また、JMP Proは医薬品データのクリーニング、マイニング、ターゲットの特定、製剤開発、DOE、QbD、バイオアッセイなどにも活用できます。そのため、医薬品開発のあらゆる段階で活用できます。
	医薬品の開発。
	したがって、この医薬品の開発において、DILI と呼ばれる最も一般的な単一の原因は、臨床試験では実際に中止することができます。
	薬剤はFDAやその他の規制当局によって承認を拒否されるか、市場に出た後に回収される可能性があります。これがDILIと呼ばれる最も一般的な原因であり、FDAのガイドやその他の科学出版物にも情報が記載されています。
	DILIとは何ですか？これは薬剤誘発性肝障害のことです。
	DILIと呼ばれるもので、FDAは10年以上前の2009年にDILIのガイドを発行しました。
	評価とフォローアップの方法については、FDA は臨床研究者向けに複数年にわたる DILI トレーニングを提供しており、それらの情報は今でもオンラインで見つけることができます。
	FDAが主催した会議も昨年開催されました。DILIについては、対象者や患者がDILIに該当するかどうかをどのように定義するかについて、Hyの法則が規定されています。
	FDA ガイダンス。
	臨床試験におけるDILI評価の例です。
	JMP ClinicalではHyの法則が用いられています。Hyの法則とは、複数の肝酵素が特定のレベルまで上昇した場合の複合条件です。
	すると、ハイの法則に当てはまる可能性があると考えられます。つまり、肝臓に損傷が生じる可能性があるということです。そこで、色を使って識別します。
	Hyの法則の可能性のあるケースについて、赤いものは「はい」、青いものは「いいえ」です。また、異なる丸と三角は異なる治療群から来ています。JMPバブルプロットを使用して、
	臨床試験期間中の酵素の上昇のタイミングです。これは典型的な例です。15日間です。そして
	被験者は、最初はごく普通でした。その後、肝酵素の値が異常に高くなると、潜在的に
	DILIの可能性のあるケース。
	FDAには2つの主要なデータベースがあり、実際に市販後の管理を行うことができる。
	医薬品の安全性監視です。一つは医薬品ラベルで、このデータベースからデータを取得します。もう一つはFDAの有害事象報告システムです。
	NIHとNCBIから非常に積極的に
	LiverToxを構築し、DILIに関する多くの情報を持っています。FDAはLiver Toxicという別のデータベースを持っています。
	ナレッジベースについては、私たちの共同研究者であるトン博士が主導して、このプレゼンテーションにも参加しています。彼らはDILIに関する豊富な知識を持ち、この公開情報用のデータベースを構築しました。
	薬のラベルですね。処方薬をもらった時に、皆さんも見たことがあると思います。薬と一緒に、あの文字だらけの紙が付いてきますよね。
	非常に小さなフォントで書かれた文字も付いています。時には小さすぎて読めないこともありますが、この薬に関する多くの有用な科学的情報が含まれています。
	それから、今日の私のプレゼンテーションに関連する2つの項目、「警告と注意事項」というセクションです。つまり、基本的に、薬剤の有害事象に関するすべての情報と、必要な情報はすべて記載されています。
	この2つのセクションでは警告があります。そしてこの薬は実際には
	2000語以上にわたって警告や注意事項について説明されています。幸いなことに、すべての薬にこれほど多くの副作用や有害事象があるわけではありません。例えば、
	メトホルミンの1つには、警告と注意事項のための小さなセクションがあります。旧版の薬のラベルでは警告と注意事項が別々のセクションにありました。新版ではそれらが1つにまとめられています。つまり、これは新版で…
	セクションをまとめる作業です。しかし、こちらの方が副作用がはるかに少ないです。FDAはJMPとJMP Clinicalを安全性分析に活用しており、医薬品の添付文書に記載されているすべての有害事象の最終決定にも協力しています。
	これが本日発表されたデータです。FDAの研究者が抽出した462件の医薬品ラベルの警告と注意事項のセクションを使用しています。
	DILI指標は各薬剤に割り当てられています。1は「はい」、0は「いいえ」です。この分布から、
	約164種類の薬が
	潜在的な DILI 症例は 298 件あり、そうでないものも 298 件あります。薬剤ラベル データの元の形式は XML 形式であり、JMP で一度に複数インポートできます。
	DILIのキーワードについては、FDAが長年かけてこのキーワードリストを作成しました。その後、専門家が何百もの医薬品ラベルを読み、DILIの可能性のあるものを特定しました。こうして、これらのキーワードリストが作成されました。
	薬剤に適応されるキーワードとして示される約44語または用語
	DILIの症例が考えられます。また、規制活動のための医学辞書であるMedDRAについてもご存知かもしれません。MedDRAには様々なレベルの標準化用語があり、最も人気のあるのは推奨用語です。今日はMedDRAを使います。
	だから、
	警告と予防措置、すべてをまとめると、12,000以上の用語が
	警告と注意事項のセクションです。「患者」と「かもしれない」が主語になっているのがわかります。
	この場合、「made not」は医療事例や医療情報とは関係ないはずです。ですから、これを削除すれば、この単語には他の単語がそれほど支配的ではないことがわかります。
	クラウドですが、「使用」や「報告」など、医療とは関係のない単語がまだたくさんあります。
	分析リストから削除できます。テキストエクスプローラーでは、ストップワードとして追加できます。また、通常は
	さまざまなテキスト エクスプローラー テクノロジには、ステミング、トークン化、正規表現、再コーディング、および手動による削除があります。
	リストを整理するために。しかし、12,000語もの用語があったので、非常に時間がかかる可能性がありました。
	しかし、私たちが関心のあるリストを持っているので、このシステムの用語で私たちが関心のあるものが何であるかをすでに知っているという利点を活用したいのです。
	では、これからデモで、DILI キーワードと MedDRA の優先語のみを使用して、興味深い用語とフレーズを生成し、予測を行う方法をお見せします。
	DILIキーワードのみを使った例です。リストでも確認できますが、カウント番号があります。
	各用語の横に表示されているのは、
	警告と注意事項のセクションと、よりカラフルでより
	パターン認識のために、ワールドクラウドのグラフィックを作成しました。そして、医療用語、つまり医療関連用語を追加しました。これで、DILIキーワードと医療優先語を含め、12,000語から1,190語にまで減少しました。これは良い結果になると思います。
	分析を始めるための用語リスト。
	そこで私たちがやっているのは
	JMPテキストエクスプローラでは、用語を保存できます...文書用語マトリックス。つまり、1が表示されている場合は、この文書でこの用語が使用されたことを意味し、0が表示されている場合は、この文書で使用されたことを意味します。
	見たことがない、この言葉のケースがあります。
	そこで私たちは、
	XGBoost は k 折り畳みを作成し、3 つの k 折り畳みを作成し、それぞれを 5 列で使用します。
	そこで、この機械学習では、JMP ProのアドインであるXGBoostツリーモデルを使用し、DILIインジケータを使用します。
	を目標変数として、DILIキーワードと20回以上出現するMedDRA優先語を使用する。
	予測変数として…クロスバリデーションXGBoostを使用し、300回反復します。これで統計的パフォーマンス指標が得られ、DILIに対する用語の重要度も得られます。
	そして、相互作用の予測プロファイラーを使用したり、新薬予測の予測式を生成して保存したりできるようになります。
	それでデモに行くんです。
	これは私たちが入手したサンプルテーブルです
	JMP で。
	3つの列がありますね。基本的には薬剤IDであるインデックスがあります。そして警告と予防措置があり、もっと多くの情報を含めることができます。
	出現した単語が出てくるので、基本的に各薬剤の情報がすべて揃っています。これでDILI指標が得られます。それで、
	まずテキストエクスプローラーです。分析機能があるので、テキストエクスプローラーを開いて、これを使って分析できます。
	入力は警告や注意を促すテキストです。通常はここで様々なことができます。文字数を最小化したり、通常は2文字にしたり、他の処理を行ったりできます。あるいは、ステミングや正規表現を使って、
	あらゆることをする
	数式と制限は制限される可能性があります。例えば、カスタマイズを使用できます
	正規表現を使ってすべての数字を削除します。数字だけの場合は削除できますが、今回はリストを使用するので、それらには手を付けません。「OK」とだけ言ってください。
	それで、このリストの全てが出てきたんです。それで、私が気にしているのは
	ああ、これについては、できます...
	ワードクラウド。
	そして
	中央に置きたいと言いたい
	そして色も欲しいです。
	ですから、この患者を見ると、患者が非常に優位であることがわかり、これは間違いなく...ではないと言えます...
	にあってはならない
	分析で。選択して右クリックし、ストップワードを追加します。
	そのため、それらは削除され、リストに表示されなくなり、
	ワードクラウド。
	そこで今、私が皆さんに見せたいものがあります
	そうすればクリーンアップが早くなると思います。システムには他にも不要な単語がたくさんあるからです。だから私は実際に
	すべてをストップワードに入れます。
	したがって、すべてを削除しましたが、「アクション」を削除できない理由がわかりません。
	でも、1つだけでも大丈夫です。それで、ここに行きます。「フレーズ管理」で、キーワードをインポートしたいんです。キーワードは…
	とてもシンプルです。タイトルは
	1列のデータには名前リストだけが含まれています。これをインポートしてローカルに貼り付けます。これがローカルライブラリになります。それで「OK」をクリックします。
	つまり、今は私が持っているキーワードだけを取得しました。
	さて、これは後で分析します。キーワードなので、すべて分析に含めたいのです。赤い三角で囲ったテキストエクスプローラーのすべて、つまり隠れた関数、ここに隠れているものをすべてここに移動させます。
	赤い三角です。それで、行列を保存したいのです。それで、1つ欲しいのですが、44を上にしたいのです
	私の分析では。OKです。ご覧の通り、すべてが私の…に保存されます。
	列、マトリックスに。
	それで、今追加したいのは、フレーズをもう一度追加したいということです。また、インポートしたいのも
	これらの優先用語。
	に
	私のデータベース、私のローカルデータ。
	そしてまた、私は
	実は地元に行きたいんです
	に
	だから私は「わかりました」と言います。
	だから今は両方を混ぜ合わせた
	MedDRAの優先語とキーワードも入力しました。これで、
	フレーズが変わりました。
	これらをリストに追加できるようにします。安全用語マトリックスリストにも同じことをして、すべての数字、つまり含めたい用語をすべて取得します。ここで指摘したいのは、これらの用語については…変更する必要があるということです。
	一つのモデル形式です。これは継続中のモデルタイプです。これを名義モデルに変更します。その理由については後ほど説明します。
	だから今私は
	XGBoostはアドインに含まれています。列を折り畳んで、
	クロスバリデーション。インデックスを使用するだけで済みます。デフォルトでは、作成するkフォールド列の数は3で、各列内のフォールド数（k）は5です。デフォルトのままにしておきます。
	3つの列をあっという間に生成します。そして最後に、A、B、Cの3つの折り目が表示されます。
	それで、私たちはそれを手に入れました、そして、私たちは...
	私がやりたかったもう一つのことは...
	だから私たちは
	別のものを作ることもできる
	フレーズ
	すべてを持っている...すべてを持っている...このフレーズにはキーワードとPTを含めてすべてが含まれていますが、私は
	のみ
	のみを持っている
	優先語はありますが、キーワードは含まれません。これらのキーワードをローカル例外に追加して、「OK」とします。これらの単語は優先語のみを持ち、キーワードは含まれません。
	キーワードです。こうすることで別のリストを作成し、別のリストを保存できます
	ドキュメント
	私が欲しいのはこれよりも多くの言葉です。だから
	1000 個ありますが、この用語には 20 個しかありません。そのため、保存された用語を満たすか、...
	少なくとも
	20 回以上表示されたか、1000 回に達したかによって、どちらがマイ リストに表示されますか。
	これで、キーワードと20回以上表示されるMedDRA用語を含むテーブルが完成しました。また、分析の準備ができた???列もあります。
	XGBoost。
	では、XGBoostを使ってみましょう。
	分析を始めましょう。これからお見せするのは、このDILIインジケータを使う方法です。Xレスポンスは、キーワードに入力したすべての用語です。
	好みの言葉。今私は3つの検証方法を使っています
	「OK」をクリックして実行してください。実行には約5分かかります。それで、もう結果が出ているので、お見せしたいと思います。
	つまり...
	こんな感じです。
	チューニング設計です。これを確認します。
	実際に、あなたにとって良い条件が見つかるでしょう。また、もしあなたが
	ロス・ウルフィンガーのような経験豊富な人がここに来て、いくつかの条件を手動で変更すると、おそらく最良の結果が得られます。
	しかし、私のようにXGBoostの経験があまりない人達にとっては、単にマシンにXGBoostを実行させるよりも、このチューニング設計を使う方が良いでしょう。
	まず選択して、それから少し調整します。ここで何をしたいかによって異なります。これが結果です。
	違う
	このモデルのパフォーマンス指標の統計指標です。デフォルトでは精度のみが表示され、列をクリックすると並べ替えができます。並べ替えも可能で、他にも多くの一般的なパフォーマンス指標があります。
	MCC、AUC、
	RMSE、相関。クリックするとすべて表示されます。
	ここに表示され、必要なものや測定したいものはすべてここに表示されます。
	さて、今回のケースでは、検証精度を何よりも信頼しています。そこで、上位モデル、例えば5つのモデルだけを表示したいのです。
	ここでは5つのモデルを選択し、ここにあるすべての表示モデルを削除します。
	ここに5つのモデルが表示されています。そして、この19のように緑色のモデルもありますが、
	途中までしか完成していません。何かが間違っている、このモデルには適していないようです。このモデルは絶対に使いたくないので、他のモデルを選ぶことができます。例えば、これを選びたいとします。
	19、これを削除します。つまり、非表示のものを削除したいということです。基本的に必要な操作はすべて実行します。比較すると、これです
	メトリクスは実際にはそれほど違いはありません。ですから、このグラフを参考にして、パフォーマンスを評価するのに最適なものを選びたいのです。
	それで良いものを選んでください。
	例えば、モデル12が好きなので、ここに行って、
	プロファイラー。
	これは非常に強力なツールであり、JMP独自のものだと私は思います。
	ツールにはこの機能があります。これにより、個々の
	パラメータを積極的に変更し、結果がどのように変化するかを確認します。例えば、DILIのケースでは、これら2つが最も頻繁に出現しました。
	傾きがかなり急なのが分かります。つまり、これらを変更すると、最終的な結果の予測にかなり影響が出るということです。
	肝炎と黄疸はどちらもゼロと表示されていますが、実際にはDILIを発症する可能性は非常に低いです。DILIの可能性のある症例についても、低いケースです。しかし、この行を変更すると、
	1に近づけると、確率が上がることがわかります。そして、これらを
	さらに高い。つまり、あなたは
	分析して、それらが
	鍵は何ですか
	パラメータや予測変数は結果に影響を与えます。そして、これらの中には、キーワードでさえも、かなり固定されているものもあります。つまり、それを変更しても、結果にそれほど影響はありません。
	これはまた、ここにリストを示しました。
	何が最も重要かを知る
	変数予測を計算するための機能です。ここには黄疸などの重要な情報が含まれています。
	機能の結果については、データを入力すると、これがすべての結果になります。それで、何か新しい機能はありますか？はい、ここに予測式を保存したい、と指定できます。
	実際に作業が進んでいるのが分かります。表の最後には予測結果が表示されます。先ほど予測結果が1つありましたが、これは例えば…
	最初の薬、2番目は、それが
	DILIの症例はその後2件、3件、4件、そして5件目はほぼゼロでした。そこで、このDILIに戻ります。
	指標を調べてみると、実際にリストアップされていることがわかりました。最初の5つが正解でした。ですから、もしこの指標をお持ちでない場合でも、新しいデータが入ってきたときにラベルを全部読む必要はありません。モデルを実行すれば予測値を確認できます。ほぼ、それが正しいかどうかは分かります。
	それは DILI ケースであるかどうか。
	私のデモは
	ここで終わりにして、結論を述べたいと思います。テキストエクスプローラーを使用して、ストップワードとフレーズ管理機能を使用せずにデータのキーワードとMedDRA用語を抽出します。
	手動で選択、削除、再コーディングを行いました。そこで、視覚化を用いて予測のための文書用語マトリックスを作成しました。
	また、XGBoostモデリングには機械学習を活用しており、XGBoostを素早く実行して最適なモデルを見つけ、プロファイルを予測したいと考えています。また、保存することもできます。
	新しい症例を予測するための予測式。
	ありがとう。これで終わりにします。

基本的なデータ分析とモデリング消費者および市場調査データアクセスデータの探索と可視化実験計画法マスカスタマイゼーション予測モデリングと機械学習品質およびプロセスエンジニアリング信頼性分析結果の共有と伝達