| Lautsprecher |
Transkript |
| Pranjal Taskar |
Okay. Danke, Peter. Dann fange ich jetzt an. Hallo zusammen. Heute stelle ich euch mein Poster vor. Es geht um die systematische Analyse des Targetings, einschließlich des Einflusses von Formulierungs- und Prozessvariablen auf die finalen Qualitätsmerkmale meines Produkts. |
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Bevor ich auf die statistischen Analysen eingehe, möchte ich kurz erläutern, worüber wir genau sprechen. Was ist Tablettierung? Tablettierung ist ein pharmazeutisches Verfahren. |
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Nachdem ich in der Einleitung kurz darauf eingegangen bin, möchte ich kurz auf das Tablettieren eingehen. Es handelt sich um ein pharmazeutisches Verfahren, bei dem der Wirkstoff oder die aktive Komponente (API) in Tablettenform gebracht wird. |
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wird mit anderen Hilfsstoffen vermischt, um eine rieselfähige, gut fließende Mischung zu erhalten, und diese Mischung wird zu unserer endgültigen Darreichungsform, einer Tablette, verpresst. |
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In vielen Fällen gibt es also Wirkstoffe oder APIs, wie wir sie nennen, die eine geringe Bioverfügbarkeit aufweisen, was auf ihre kristalline Struktur zurückzuführen sein könnte. Sie sind einfach zu stabil. |
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zu starr in ihren Vorgehensweisen. Deshalb hat sich unsere Website darauf spezialisiert, diese kristalline API etwas flexibler und reaktionsschneller zu gestalten. |
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amorphe Form und dadurch wird es in eine besser bioverfügbare Form umgewandelt. |
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Und dabei haben wir diesen Wirkstoff mit einem Polymer verstärkt. |
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Bei diesem Zwischenprodukt, das wir herstellen, handelt es sich um ein Tablettenzwischenprodukt, das als sprühgetrocknetes Zwischenprodukt (SDI) bezeichnet wird. |
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Und genau das verwenden wir im Grunde in unseren Tabletten als aktiven Zwischenstoff. |
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Bei genauerer Betrachtung fällt jedoch auf, dass der Text schlecht flüssig ist und extrem unruhig wirkt. Wenn Sie diese API also in Ihr Tablet integrieren möchten, benötigen Sie Folgendes: |
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Weitere pharmazeutische Prozesse werden einbezogen, um den Prozess zu optimieren und die Mischung fließfähiger zu machen. Genau das werden wir tun. |
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In dieser Studie werden wir unsere kritischen Qualitätsmerkmale, die relevanten Variablen, identifizieren. |
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oder unsere abhängigen Variablen, und dann werden wir Variablen identifizieren, die unsere kritischen Qualitätsmerkmale beeinflussen. |
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welche Zusammensetzung diese Tablette aus dieser Mischung hat und welche verschiedenen Prozessparameter wir beim Tablettieren verwendet haben. |
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Welche davon sind Haupteffekte? Gibt es Wechselwirkungen? Anschließend verwenden wir JMP, um all diese Effekte zu identifizieren. |
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Es geht um die Haupteffekte und Interaktionsvariablen und darum, den Tablettierungsprozess im Wesentlichen zu erfassen. Das war die Einleitung. |
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Kommen wir nun zu den Methoden und Zielen. Wie gehen wir also vor? In dieser Studie untersuchten wir eine Placebo-Formulierung. Sie enthält keinen Wirkstoff und wir verwendeten ein gängiges sprühgetrocknetes Polymer, nämlich Hypromelloseacetatsuccinat. |
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Wir haben es sprühgetrocknet und zu einem flauschigen Produkt verarbeitet. |
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Die Mischung ist üblicherweise so. Abbildung 2 zeigt unseren üblichen Granulier- und Tablettierprozess. Wir mischen also unser sprühgetrocknetes Zwischenprodukt (SDI) zusammen mit anderen Hilfsstoffen mithilfe dieses Mischers. |
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Nun kommen wir zur Walzenverdichtung, also der Verdichtung dieser Mischung mithilfe dieser Walzen. Hier befinden sich Walzen, die sich langsam bewegen, um die Mischung zu verdichten. |
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Die Mischung wird in diesen Trichter gefüllt und aus dem Walzenverdichter kommen Bänder. Man hat also das flockige Material zu verdichteten Bändern verarbeitet und diese anschließend mit einer Walzenmühle vermahlen. |
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Granulat. Dieses Granulat ist dichter und fließt wesentlich besser als Ihr API oder Ihr SDI. |
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Wenn man sich diesen gesamten Prozess ansieht, gibt es eine Menge Variablen, die man ändern und im Auge behalten muss. Welche Variablen sind das? |
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Dieses Diagramm hier veranschaulicht verschiedene Arten von Variablen, die unabhängigen Variablen, die in die Formulierung und den Prozess einfließen. |
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Die erste Variable wäre eher auf die Grundrezeptur als auf den Prozess bezogen. Es ginge also um verschiedene Arten von Hilfsstoffen, die verwendet werden. |
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Und das Verhältnis dieser Hilfsstoffe, die ich verwendet habe, der Prozentsatz der SDI-Beladung bzw. der aktiven Beladung und in unserem Fall der Placebo-Beladung. |
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Und dann die Reihenfolge der Zugabe und der Zeitpunkt der Zugabe, an dem das SDI oder andere Hilfsstoffe in die Formulierung eingebracht werden. |
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Und dann die Parameter des Sortierprozesses, wie zum Beispiel der Feststoffanteil im Band, der im Wesentlichen von dieser Ausrüstung, dem Walzenverdichter und der Geschwindigkeit, mit der sich die Walzen und die Spulen bewegen, abhängt. |
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Wir haben außerdem unabhängige Variablen unserer kritischen Qualitätsmerkmale identifiziert, auf die wir achten, nämlich die Schüttdichte unserer Mischung. |
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Wir betrachten die Werte vor und nach der Granulierung und Sie haben sie als Schüttdichte 1 und 2 bezeichnet. |
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Das Hausner-Verhältnis ist ein Verhältnis, das die Fließfähigkeit Ihrer Mischung beschreibt. Wir identifizieren es vor und nach der Granulierung und bezeichnen es als Hausner-Verhältnis 1 und 2. |
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Der Anteil an Feinanteilen, der sich beim Walzenverdichtungsprozess sammelt, wird üblicherweise nach der Granulierung überwacht. All diese Punkte sollten besprochen werden. |
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Im Wesentlichen geht es um unsere Methode und die Gründe für unsere Variablenwahl. Wir haben ein I-optimales, 19-stufiges Versuchsdesign entwickelt, um den Einfluss aller unabhängigen Variablen auf die abhängigen Variablen zu untersuchen. |
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Und die Art und Weise, wie wir dieses Modell analysierten oder wie wir die Effekte konstruierten, bestand darin, dass wir den Haupteffekt und die Wechselwirkungen zweiter Ordnung betrachteten und die Daten mithilfe der Standard-Kleinste-Quadrate-Persönlichkeit in der Fit-Modell-Funktion analysierten. |
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Also, |
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Nachdem wir den Prozess und die Ziele festgelegt haben, werden wir uns den Ergebnissen zuwenden. Doch bevor wir das tun, möchte ich kurz einen Blick auf das JMP-Fenster werfen, das ich jetzt geöffnet habe. |
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Diese verschiedenen Spalten stellen meine unabhängigen und abhängigen Variablen dar, und ich werde sie hervorheben. |
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Hier sehen Sie die verschiedenen unabhängigen Variablen, die wir uns ansehen werden. Dazu gehört die Art des Füllstoffs, also die Art des inerten Hilfsstoffs. Wir haben uns Mannitol und Laktose angesehen. |
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Prozent SDI, was die aktive oder in unserem Fall die Placebo-Beladung ist, |
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Wenn man hier die Höchst- und Tiefstwerte betrachtet; und die Menge innerhalb des Granulats, also die Menge unserer Hilfsstoffe, die wir vor der Walzenverdichtung hinzufügen, im Vergleich zu der Menge nach der Walzenverdichtung, die hier dargestellt ist, beträgt 75 und 95; |
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und Mannitol und Laktose, die als Füllstoff für MCC dienen, welches das Verhältnis von Mikrozellulose zu grobkörniger Cellulose darstellt. Mannitol und Laktose sind, würde ich sagen, etwas mehr |
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Je mehr Hilfsstoffe und MCC vorhanden sind, desto stärker wird die Mischung. Daher haben wir das Verhältnis dieser beiden Faktoren untersucht, um zu sehen, wie es sich insgesamt auf unsere Tablettenmischung auswirkt. |
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Rechts sehen Sie unsere Antworten. |
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Schüttdichte 1 und Hausner-Verhältnis 1 (vor der Granulierung). Schüttdichte 2 und Hausner-Verhältnis 2 (nach der Granulierung) sowie der Feinkornanteil. |
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Also werde ich |
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Gehen Sie schnell hierher in dieses Fenster und sehen Sie sich an, wie wir unser Modell erstellt haben, unsere Antwortvariablen y, die ich gerade erwähnt habe. Und dann unsere Modelleffekte, die sind |
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Sekundäre Wechselwirkungen und Haupteffekte. Standard-Kleinste-Quadrate-Methode. Das haben wir verwendet und ich habe das Modell ausgeführt. |
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Dies ist meine Zusammenfassung der Auswirkungen, und basierend auf diesen Daten und meiner bisherigen Erfahrung werde ich jetzt … |
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die letzten beiden Effekte. |
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Man muss nur diesen zusätzlichen Lärm entfernen, und dann sehe ich hier meine Antworten und wie die Daten diese Antworten beeinflussen. |
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Es wäre einfacher, wenn wir runtergehen und uns hier den Vorhersage-Profiler ansehen. |
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Und wie all diese abhängigen Variablen davon beeinflusst werden. Daher denke ich, es wäre einfacher, wenn ich meine |
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Poster und... |
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Okay, wenn wir uns also die Ergebnisse hier ansehen, haben wir aus Abbildung 3 festgestellt, dass die beiden Füllstoffe, Laktose, anfänglich eine höhere Schüttdichte aufwiesen. |
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Nach der Verdichtung mit dem Lineal sank die Schüttdichte zweier dieser Füllstoffe, und der Feinanteil nahm entsprechend zu. Wir vermuten daher, dass Laktose spröder ist. |
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Im Vergleich zu Mannitol. Dadurch entstanden all diese Abriebpartikel und Feinanteile, was die Fließfähigkeit beeinträchtigte, das Volumen verringerte und die Schüttdichte sank. |
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Das Hausner-Verhältnis ist bei Laktose etwas höher. Wir streben also eine höhere Schüttdichte an und wollen ein niedrigeres Hausner-Verhältnis, da ein niedrigeres Hausner-Verhältnis eine bessere Fließfähigkeit der Mischung anzeigt. |
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Die Daten zeigen, dass Mannitol als Füllstoff einen leichten Vorteil gegenüber Laktose aufweist. Zweitens lässt sich anhand des Feststoffanteils ein leichter Plateau-Effekt bei etwa 0,6 feststellen. |
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Feststoffanteil. Insgesamt zeigt sich, dass 0,7 den geringsten Feinanteil aufweist, weshalb wir einen Wert von 0,7 mit einem maximalen Wert und hoher Attraktivität empfehlen. |
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Der Plateau-Effekt in Bezug auf Ihre Fließeigenschaften (Bulk und Hausner) beginnt bei etwa 0,6 und darüber hinaus seinen Tiefpunkt zu erreichen. |
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dass eine Formulierung mit einem niedrigeren SDI im Allgemeinen zu insgesamt besseren Fließeigenschaften führte. |
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Das liegt daran, dass die SDI-Werte zu unruhig sind und die Mischung dadurch deutlich schlechter fließt. Daher empfahl uns das Design, die SDI-Beladung zu reduzieren. |
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eine höhere Menge dieses Bestandteils oder Hilfsstoffs, die intragranulär hinzugefügt wird |
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als extragranulat, nur weil es das Volumen verbessert, hat es einen niedrigeren Hausner-Wert, was bedeutet, dass Ihre Mischung flüssiger ist. |
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Wir haben außerdem festgestellt, dass ein Mannitol-Laktose-Verhältnis mit einem höheren Anteil dieser kritischen Komponente wünschenswerter ist, und ich sehe das so, weil |
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Insgesamt sind die Strafen bei einem etwas höheren Gehalt an Mannitol-Laktose-Komponente gesunken. Das könnte der Grund für diese Beobachtung sein. |
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In Abbildung 4 sind außerdem einige Oberflächendiagramme zu sehen, die einige interessante Trends veranschaulichen, die mir aufgefallen sind. Und in Abbildung 4A ist ersichtlich, dass eine niedrigere SDI-Belastung |
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Und eine größere Menge intragranulär führte zu diesem Hotspot hier mit einem sehr hohen Hausner-Verhältnis. Wenn man also viel hinzufügt... wenn man einen niedrigen... Entschuldigung... einen höheren SDI hat und |
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Höhere intragranuläre Anteile wiesen ein extrem hohes Hausner-Verhältnis auf. Das bedeutet im Grunde, dass bei einem höheren Anteil dieses flockigen Materials innerhalb der Granulate die Fließfähigkeit beeinträchtigt wird. |
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nach der Granulation, wenn sich wieder mehr Hilfsstoff intragranulär befindet und Sie einen festen Anteil anstreben |
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Bei etwa 0,6 verbessert sich die Schüttdichte. Nach der Granulierung wird die Mischung dichter, und genau das veranschaulichen die beiden Diagramme. Alle Ergebnispunkte beziehen sich im Wesentlichen darauf. |
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Die Dinge, die ich eben besprochen habe. Insgesamt kommen wir aus unserer Studie zu dem Schluss, dass zur Optimierung dieses Prozesses und zur Maximierung der Eignung für Formulierungen Folgendes erforderlich ist: |
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Ein höheres Verhältnis intragranulär und eine niedrigere SDI-Beladung wären eine bevorzugte Formulierung, und das Anstreben eines Feststoffanteils von etwa 0,6 wäre ebenfalls vorteilhaft für die Formulierung. |
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Vielen Dank. Ich beantworte gerne Ihre Fragen. |
