| Conférencier |
Transcription |
| Pranjal Taskar |
Très bien. Merci, Peter. Je vais commencer. Bonjour à tous. Aujourd'hui, je vais vous parler de mon poster. Ce poster porte sur l'analyse systématique du ciblage, notamment l'influence des variables de formulation et de procédé sur les attributs de qualité finaux de mon produit. |
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Avant d'aborder l'analyse statistique, je voulais vous donner quelques précisions sur le sujet. Qu'est-ce que la compression en comprimés ? La compression en comprimés est un procédé pharmaceutique. |
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En jetant un coup d'œil à l'introduction, je vais vous parler brièvement de la compression en comprimés. Il s'agit d'un procédé pharmaceutique dans lequel votre principe actif ou fraction active (API) |
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est mélangé à d'autres excipients pour former un mélange fluide et homogène, puis ce mélange est compressé pour obtenir notre forme posologique finale, qui est un comprimé. |
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Dans de nombreuses situations, certains principes actifs, ou API comme on les appelle, présentent une faible biodisponibilité, ce qui peut être dû à leur nature cristalline. Ils sont tout simplement trop stables. |
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Ils sont trop rigides dans leurs méthodes. Notre site s'est donc spécialisé dans la transformation de cette API cristalline en une substance plus soluble et plus réactive. |
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elle se transforme en une forme amorphe, ce qui la rend plus biodisponible. |
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Et lorsque nous faisons cela, nous renforçons ce principe actif par un polymère. |
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Cet intermédiaire que nous formons est un intermédiaire de comprimé appelé intermédiaire séché par pulvérisation, SDI. |
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Et c'est ce que nous utilisons essentiellement dans nos comprimés comme intermédiaire actif. |
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Mais à y regarder de plus près, son flux de données est médiocre et son interface est extrêmement floue. Par conséquent, pour intégrer cette API à votre tablette, vous devez… |
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D'autres procédés pharmaceutiques sont nécessaires pour simplifier le processus et rendre le mélange plus fluide. Voici donc ce que nous allons faire. |
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Dans cette étude, nous allons identifier nos attributs de qualité critiques, les variables qui comptent. |
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ou nos variables dépendantes, et nous allons ensuite identifier les variables qui ont un impact sur nos attributs de qualité critiques. |
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quelles sont la composition de ce comprimé de ce mélange et ensuite les différents paramètres de traitement que nous avons utilisés lors de la compression en comprimés. |
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Lesquels de ces effets sont principaux ? Existe-t-il des interactions ? Nous utiliserons ensuite JMP pour identifier tous ces éléments. |
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Nous avons analysé les variables d'effet principal et d'interaction, et tenté de cerner le processus de compression. Voilà pour l'introduction. |
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Passons maintenant aux méthodes et aux objectifs. Comment procédons-nous ? Pour cette étude, nous avons examiné une formulation placebo. Celle-ci ne contient aucun principe actif et nous avons utilisé un polymère lyophilisé couramment employé : l’acétate succinate d’hypromellose. |
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Nous l'avons séché par pulvérisation et transformé en une matière duveteuse |
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Le mélange est le même que d'habitude. La figure 2 illustre notre procédé habituel de granulation et de tabulation. Concrètement, nous mélangeons notre intermédiaire séché par atomisation (SDI) avec d'autres excipients à l'aide de ce mélangeur. |
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Nous passons au compactage par rouleaux, qui consiste à densifier ce mélange à l'aide de ces rouleaux (ils sont juste ici et ces rouleaux se déplacent lentement pour densifier). |
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Le mélange est introduit dans cette trémie et on obtient des rubans à la sortie du compacteur à rouleaux. On a ainsi transformé ce matériau duveteux en rubans densifiés, puis on les a broyés à l'aide d'un broyeur à rouleaux. Et on obtient |
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Granulés. Ces granulés sont plus denses et ont une bien meilleure fluidité que votre API ou votre SDI. |
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Donc, si l'on considère l'ensemble du processus, on constate qu'il y a de nombreuses variables à prendre en compte et à modifier. Quelles sont donc ces variables ? |
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Ce diagramme ci-contre permettra d'identifier les différents types de variables, les variables indépendantes qui interviennent dans la formulation et le processus. |
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La première variable serait davantage liée à la formulation de base qu'au procédé de fabrication. Elle porterait donc sur les différents types d'excipients utilisés. |
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Et le ratio de ces excipients que j'ai utilisés correspond au pourcentage de charge SDI, ou charge active, et dans notre cas, à la charge placebo. |
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Puis l'ordre d'ajout et le point d'ajout où le SDI, ou d'autres excipients, sont chargés dans la formulation. |
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Ensuite, les paramètres liés au processus de tri, tels que la fraction solide du ruban, concernent essentiellement cet équipement, le compacteur à rouleaux et la vitesse de déplacement des rouleaux et des bobines. |
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Nous avons également identifié des variables indépendantes de nos attributs de qualité critiques que nous surveillons, à savoir la masse volumique apparente de notre mélange, |
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Que nous examinons avant et après granulation et que vous avez étiquetée densité apparente 1 et 2. |
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Le rapport de Hausner, qui est encore un rapport qui décrit le flux de votre mélange et que nous identifions également avant et après granulation, étiqueté comme rapport de Hausner 1 et 2. |
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Le pourcentage de fines collectées lors du compactage par rouleaux est généralement contrôlé après la granulation. Voilà donc tous ces points à aborder. |
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En résumé, voici notre méthode et les raisons de notre choix de variables. Nous avons utilisé un plan d'expérience personnalisé optimal à 19 essais, analysant l'influence de toutes les variables indépendantes sur les variables dépendantes. |
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Et la manière dont nous avons analysé ce modèle ou la manière dont nous avons construit les effets, c'est que nous avons examiné l'effet principal et les interactions du second degré et que nous avons analysé les données en utilisant la fonction de modèle d'ajustement des moindres carrés standard. |
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Donc, |
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Après avoir identifié le processus et les objectifs, nous passerons aux résultats, mais avant cela, je voulais rapidement jeter un coup d'œil à la fenêtre JMP que j'ai ouverte actuellement. |
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Ces différentes colonnes représentent mes variables indépendantes et dépendantes, et je vais les mettre en évidence. |
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Voici donc les différentes variables indépendantes que nous allons examiner. Il s'agit du type de charge, c'est-à-dire le type d'excipient inerte ; nous avons étudié le mannitol et le lactose. |
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pourcentage SDI, qui correspond à la charge active ou, dans notre cas, à la charge placebo, |
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en regardant les hauts et les bas ici; et la quantité intragranulaire, donc la quantité de nos excipients que nous ajoutons avant le compactage par rouleau par rapport à après le compactage par rouleau et décrit ici sont de 75 et 95; |
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et le mannitol et le lactose, qui est une charge, dans un rapport de cellulose microstructurée (MCC). Le mannitol et le lactose sont, je dirais, un peu plus nombreux. |
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L'excipient et la MCC sont plus abondants, ce qui renforce le mélange. Nous avons donc étudié différents ratios pour observer leur impact sur notre mélange de compression global. |
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À droite, vous trouverez nos réponses. |
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Masse volumique apparente 1, indice de Hausner 1 (avant granulation). Masse volumique apparente 2 et indice de Hausner 2 (après granulation), et pourcentage de fines. |
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Donc je vais |
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Allez rapidement dans cette fenêtre et regardez comment nous avons créé notre modèle, nos variables de réponse y, dont je viens de parler. Et ensuite, nos effets de modèle qui sont |
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Interactions secondaires et effets principaux. Moindres carrés standard. C'est la méthode que nous avons utilisée et j'ai exécuté le modèle. |
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Voici mon résumé des effets, et en me basant sur les données que nous analysons et sur mon expérience antérieure, je vais procéder à un décollage. |
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les deux derniers effets. |
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Il suffit d'éliminer ces éléments parasites, et ensuite, j'ai mes réponses et la façon dont les données influencent ces réponses. |
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Il serait plus simple de descendre et de consulter le profileur de prédiction ici. |
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Et comment toutes ces variables dépendantes sont affectées par cela. Je pense donc qu'il serait plus simple que je consulte mon tableau. |
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affiche et... |
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Bon, en regardant les résultats ici, ce que nous avons constaté sur la figure 3, c'est que, regardez, les deux charges de lactose avaient initialement une densité apparente plus élevée, |
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Mais après compactage à la règle, la masse volumique apparente de deux de ces charges a diminué, et on observe une augmentation correspondante des fines. Nous pensons donc que le lactose est devenu plus friable. |
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par rapport au mannitol. Et cela a généré toute cette attrition et ces fines, ce qui a affecté l'écoulement, rendant le produit moins volumineux et entraînant une baisse de sa densité apparente. |
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Le rapport Hausner est légèrement plus élevé avec le lactose. En résumé, nous visons une densité apparente plus élevée et un rapport Hausner plus faible, car un rapport Hausner plus faible indique une meilleure fluidité du mélange. |
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L'analyse des données montre que le mannitol présente un léger avantage sur le lactose comme agent de remplissage. Deuxièmement, concernant la fraction solide, nous avons observé un léger effet de plateau autour de 0,6. |
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Fraction solide. Globalement, on constate que 0,7 présente le moins de fines, ce qui explique la recommandation de 0,7 avec une valeur maximale et une valeur souhaitable. |
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L'effet de plateau en termes de propriétés d'écoulement (volume et Hausner) commence à se stabiliser autour de 0,6 et au-delà. |
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une formulation présentant un SDI plus faible avait globalement de meilleures propriétés d'écoulement. |
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Le signal SDI est trop dense et nuit considérablement à la fluidité du mixage. C'est pourquoi la conception nous a suggéré de réduire la charge SDI. |
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une plus grande quantité de cet ingrédient ou de cet excipient ajouté de manière intragranulaire |
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Qu'un produit extragranulaire, simplement parce qu'il augmente le volume, il a un indice de Hausner plus faible, ce qui signifie que votre mélange est plus fluide. |
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Nous avons également observé qu'un rapport mannitol/lactose plus élevé, avec une plus grande proportion de ce composant essentiel, était préférable, et je comprends que cela soit dû au fait que… |
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Globalement, les amendes ont diminué en présence d'une légère augmentation de la proportion de lactose dans le mélange mannitol-lactose. Cela pourrait expliquer ce phénomène. |
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La figure 4 présente également quelques graphiques de surface illustrant certaines tendances intéressantes que j'ai observées. La figure 4A montre qu'une charge SDI plus faible… |
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et une plus grande quantité intragranulaire a entraîné ce point chaud ici précis, avec un rapport de Hausner très élevé. Donc, lorsque vous ajoutez beaucoup de... lorsque vous avez un faible... pardon... un SDI plus élevé et |
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Une teneur intragranulaire plus élevée présentait un rapport de Hausner extrêmement élevé. En d'autres termes, plus la quantité de matière floconneuse intragranulaire est importante, plus l'écoulement sera difficile. |
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après granulation, lorsque vous avez à nouveau une plus grande quantité d'excipient à l'intérieur des granules et que vous visez une fraction solide de |
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Aux alentours de 0,6, la densité apparente s'améliore. En gros, après granulation, votre mélange devient plus dense, et c'est ce qu'illustrent ces deux diagrammes. Tous les points de résultat correspondent donc à ces observations. |
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Ce sont les points que j'ai abordés. En résumé, notre étude nous amène à conclure que, pour optimiser ce processus et maximiser l'attrait des formulations, |
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1, |
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Un rapport plus élevé à l'intérieur des granules et une charge SDI plus faible constitueraient une formulation préférable, et viser une fraction solide d'environ 0,6 serait également bénéfique à la formulation. |
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Merci beaucoup. Je serai ravi de répondre à vos questions. |
