Vocero | Transcripción |
| Pranjal Taskar | Muy bien. Gracias, Peter. Bueno, voy a empezar ahora. Hola a todos. Hoy voy a hablar sobre mi póster. Este póster trata sobre el análisis sistemático de la selección de objetivos, que incluye el efecto de las variables de formulación y proceso en los atributos de calidad final de mi producto. |
| Entonces, profundizando en todo el análisis estadístico anterior, quería brindar información sobre lo que estamos hablando exactamente. ¿Qué es la preparación de comprimidos? La preparación de comprimidos es un proceso farmacéutico. |
| En la introducción, voy a hablar un poco sobre qué es la formación de comprimidos. Es un proceso farmacéutico en el que el ingrediente activo o fracción activa (API) |
| Se mezcla con otros excipientes para formar una mezcla fluida y de buena fluidez y esta mezcla se comprime en nuestra forma de dosificación final, que es una tableta. |
| En muchas situaciones, hay algunas fracciones activas o API, como las llamaríamos, que tienen una biodisponibilidad baja y eso podría deberse a su naturaleza cristalina. Son demasiado estables, |
| Son demasiado rígidos en sus métodos. Por eso, nuestro sitio se especializa en hacer que esta API cristalina sea un poco más soluble y un poco más reactiva. |
| forma amorfa y la convierte en una forma más biodisponible. |
| Y cuando hacemos eso, fortificamos esta API con un polímero. |
| El intermedio que formamos es un intermedio en tabletas llamado intermedio secado por aspersión, SDI. |
| Y esto es lo que utilizamos básicamente en nuestras tabletas como nuestro intermediario activo. |
| Pero, si lo analizas, tiene una capacidad de flujo deficiente y es extremadamente esponjoso. Por lo tanto, cuando tengas que incorporar esta API a tu tableta, debes tener |
| Hay otros procesos farmacéuticos involucrados para que sea más eficiente y que la mezcla sea más fluida. Esto es lo que vamos a hacer. |
| En este estudio, vamos a identificar nuestros atributos críticos de calidad, las variables que importan, |
| o nuestras variables dependientes y luego vamos a identificar las variables que impactan nuestros atributos críticos de calidad, |
| cuáles son la composición de esa tableta, de esa mezcla y luego los diferentes parámetros de procesamiento del proceso que usamos en nosotros en la fabricación de tabletas. |
| ¿Cuáles de estos son los efectos principales? ¿Existen interacciones? Y luego usaremos JMP para identificarlos todos. |
| Efectos principales y variables de interacción y tratar de captar básicamente el proceso de formación de comprimidos. Así que esta fue la introducción. |
| En cuanto a los métodos y objetivos, ¿cómo lo hacemos? Para este estudio, analizamos una formulación placebo. No hay ningún producto activo ni fracción activa y utilizamos un polímero de secado por aspersión de uso común, que es el acetato succinato de hipromelosa. |
| Lo secamos con spray y lo convertimos en una masa esponjosa. |
| La Figura 2 habla de nuestro proceso habitual de granulación y tabulación. Básicamente, lo que hacemos es mezclar nuestro intermedio secado por aspersión (SDI) junto con otros excipientes usando esta mezcladora. |
| Pasamos a la compactación con rodillos, que es la densificación de esta mezcla utilizando estos rodillos que hay aquí y estos rodillos se mueven lentamente para densificar. |
| La mezcla que entra en esta tolva y se obtienen cintas del compactador de rodillos. Lo que has hecho es convertir ese material esponjoso en cintas compactadas y las mueles con un compactador. Y obtienes |
| gránulos. Estos gránulos son más densos y fluyen mucho mejor que el API o el SDI. |
| Si analizamos todo este proceso, hay muchas variables que intervienen y que es necesario modificar y tener en cuenta. ¿Cuáles son esas variables? |
| Este diagrama aquí identificará diferentes tipos de variables, las variables independientes que intervienen en la formulación y el proceso. |
| La primera variable estaría más relacionada con la formulación base que con el proceso. Hablaría de los diferentes tipos de excipientes que se utilizan. |
| Y la proporción de estos excipientes que utilicé el porcentaje de carga de SDI, o carga activa, y en nuestro caso, la carga de placebo. |
| Y luego el orden de adición y el punto de adición en donde se cargan el SDI u otros excipientes en la formulación. |
| Y luego los parámetros relacionados con el proceso de clasificación, como la fracción sólida de la cinta, que básicamente habla de este equipo, el compactador de rodillos y la velocidad a la que se mueven los rodillos y los carretes. |
| También hemos identificado variables independientes de nuestros atributos de calidad críticos que tenemos en cuenta, que son la densidad aparente de nuestra mezcla, |
| Lo observamos antes y después de la granulación y lo hemos etiquetado como densidad aparente 1 y 2. |
| Relación de Hausner, que es nuevamente una relación que representa el flujo de su mezcla y también la identificamos antes y después de la granulación, etiquetada como relación de Hausner 1 y 2. |
| Y el porcentaje de finos que se acumulan... se recogen en el proceso de compactación con rodillos. Y esto normalmente se controla después de la granulación. Así que todos estos puntos son importantes. |
| Básicamente, nuestro método y el motivo por el que elegimos nuestras variables. Lo que hicimos fue crear un diseño personalizado óptimo de 19 ejecuciones que analizaba el impacto de todas estas variables independientes en las variables dependientes. |
| Y la forma en que analizamos este modelo o la forma en que construimos los efectos, fue que miramos el efecto principal y las interacciones de segundo grado y analizamos los datos utilizando la personalidad de mínimos cuadrados estándar en la función del modelo de ajuste. |
| Entonces, |
| Identificado el proceso y los objetivos, pasaremos a los resultados, pero antes de hacerlo rápidamente, quería mirar la ventana de JMP que tengo abierta ahora mismo. |
| Estas diferentes columnas son mis variables independientes y dependientes y las voy a resaltar. |
| Aquí, estas son las diferentes variables independientes que vamos a analizar. Por ejemplo, el tipo de relleno, que es el tipo de excipiente inerte, y hemos analizado el manitol y la lactosa. |
| porcentaje de SDI, que es la carga activa o en nuestro caso la carga placebo, |
| mirando los altos y bajos aquí; y la cantidad intragranular, por lo que la cantidad de nuestros excipientes que agregamos antes de la compactación con rodillo versus después de la compactación con rodillo y el esquema aquí son 75 y 95; |
| y manitol y lactosa, que es un relleno para MCC, que es una proporción de celulosa de diseño de microcurso. El manitol y la lactosa son, diría yo, un poco más |
| El excipiente y el MCC son más fuertes, lo que le da más fuerza a la mezcla. Por eso, analizamos una proporción de esto para ver cómo afecta a nuestra mezcla de tabletas en general. |
| A la derecha están nuestras respuestas. |
| Densidad aparente 1, índice de Hausner 1, que corresponde a la granulación previa. Densidad aparente 2 y índice de Hausner 2, que corresponde a la granulación posterior, y porcentaje de finos. |
| Así que voy a |
| Vaya rápidamente a esta ventana y observe cómo creamos nuestro modelo, nuestras variables de respuesta y, de las que acabo de hablar. Y luego, nuestros efectos de modelo, que son |
| Interacciones secundarias y efectos principales. Mínimos cuadrados estándar. Eso es lo que usamos y ejecuto el modelo. |
| Este es mi resumen de efectos aquí y, en base a estos datos que estamos viendo y a mi experiencia previa, voy a despegar. |
| los dos últimos efectos. |
| Simplemente elimine ese ruido adicional y luego aquí tengo mis respuestas y cómo los datos impactan estas respuestas. |
| Sería más fácil si bajáramos y miráramos el generador de predicciones aquí. |
| Y cómo todas estas variables dependientes se ven afectadas por esto. Así que creo que podría ser más fácil si busco mi |
| cartel y... |
| Bien, entonces, al observar los resultados aquí, lo que descubrimos en la Figura 3 fue que, mire, los dos rellenos de lactosa tenían una densidad aparente más alta inicialmente, |
| Pero después de la compactación con regla, la densidad aparente de estos dos rellenos disminuyó y se puede ver un aumento correspondiente en los finos. Por lo tanto, lo que creemos que habría sucedido es que la lactosa es más frágil. |
| en comparación con el manitol. Y esto generó toda esa atrición y esas partículas finas y eso afectó el flujo, haciéndolo menos voluminoso, una caída en la densidad aparente. |
| Y el índice de Hausner es un poco más alto con la lactosa. Básicamente, lo que estamos haciendo es apuntar a una mayor densidad aparente y queremos un índice de Hausner más bajo porque un índice de Hausner más bajo indica una mezcla más fluida. |
| Entonces, al observar los datos, el manitol tenía una ligera ventaja sobre la lactosa como relleno. Y el segundo punto sería hablar de la fracción sólida y, en general, vimos que hubo un ligero efecto de estabilización en torno al 0,6. |
| fracción sólida. En general, vemos que .7 tiene la menor cantidad de finos, por lo que vemos un .7 recomendado con un máximo y deseabilidad, pero |
| El efecto meseta en términos de propiedades de flujo (volumen y Hausner) comienza a tocar fondo alrededor de 0,6 y en adelante. |
| que tener un SDI más bajo en general en la formulación tenía propiedades de flujo generales mejores. |
| Simplemente porque el SDI es esponjoso y hace que la mezcla fluya mucho peor. Por eso, el diseño simplemente nos sugirió tener una carga de SDI más baja. |
| una mayor cantidad de ese ingrediente de ese excipiente añadido de forma intragranular |
| que un extragranular, simplemente porque mejora tu volumen, tiene un Hausner más bajo, lo que significa que tu mezcla fluye más suave. |
| También observamos que una proporción de manitol a lactosa que tuviera más de ese componente crítico era más deseable y lo veo porque |
| En general, las multas han disminuido gracias a que hay un poco más de componente de lactosa manitol. Y esa podría ser la razón por la que estamos viendo esto. |
| También tenemos en la Figura 4 un par de gráficos de superficie de algunas tendencias interesantes que vi. Y en la Figura 4A, se puede ver que tener una carga de SDI más baja |
| Y tener una mayor cantidad intragranularmente resultó en este punto crítico aquí con un índice de Hausner muy alto. Entonces, cuando agregas mucho... cuando tienes un índice de Hausner bajo... lo siento... tienes un índice de Hausner más alto y |
| El mayor intragranular tenía una relación de Hausner extremadamente alta. Por lo tanto, lo que esto indica es que, básicamente, cuando hay más material esponjoso intragranularmente, el flujo será malo, pero se corresponde con eso. |
| Después de la granulación, cuando nuevamente tienes más de tu excipiente intragranularmente y estás apuntando a una fracción sólida de |
| Aproximadamente 0,6 y más o menos, la densidad aparente mejora. Básicamente, después de la granulación, la mezcla se vuelve más densa y esto es de lo que hablan estos dos diagramas. Por lo tanto, todos los puntos de resultados básicamente hablan de estos |
| Cosas que he comentado ahora mismo. En general, concluimos a partir de nuestro estudio que, para optimizar este proceso y maximizar la conveniencia de las formulaciones, |
| 1, |
| una proporción más alta intragranularmente y una carga de SDI más baja sería una formulación preferible y apuntar a una fracción sólida de alrededor de 0,6 también sería beneficioso para la formulación. |
| Muchas gracias. Estaré encantada de responder a tus preguntas. |
