Lautsprecher | Transkript |
| Pranjal Taskar | Alles klar. Danke, Peter. Also, ich werde jetzt anfangen. Hallo zusammen. Heute werde ich über mein Poster sprechen. Dieses Poster befasst sich mit der systematischen Analyse der Zielausrichtung, die die Auswirkungen von Formulierungs- und Prozessvariablen auf die endgültigen Qualitätsmerkmale meines Produkts umfasst. |
| Nachdem ich mich zuvor mit der statistischen Analyse befasst habe, möchte ich Ihnen einen Hintergrund darüber geben, worüber wir genau sprechen. Was ist Tablettierung? Tablettierung ist ein pharmazeutischer Prozess. |
| In der Einleitung werde ich kurz erläutern, was Tablettierung ist. Es ist ein pharmazeutischer Prozess, bei dem Ihr Wirkstoff oder Ihre aktive Komponente (API) |
| wird mit anderen Hilfsstoffen vermischt, um eine frei fließende, gut fließende Mischung zu bilden, und diese Mischung wird zu unserer endgültigen Darreichungsform, einer Tablette, gepresst. |
| In vielen Fällen gibt es aktive Bestandteile oder APIs, wie wir sie nennen würden, die eine geringe Bioverfügbarkeit haben, was an ihrer kristallinen Natur liegen könnte. Sie sind einfach zu stabil, |
| zu starr in ihren Methoden. Unsere Site ist also darauf spezialisiert, diese kristalline API ein bisschen löslicher, ein bisschen reaktiver zu machen |
| amorphe Form und es wird zu einer Art bioverfügbarerer Form. |
| Und als wir das taten, verstärkten wir diese API mit einem Polymer. |
| Das von uns hergestellte Zwischenprodukt ist ein Tabletten-Zwischenprodukt, das als sprühgetrocknetes Zwischenprodukt (SDI) bezeichnet wird. |
| Und das ist es, was wir in unseren Tabletten grundsätzlich als aktives Zwischenprodukt verwenden. |
| Aber wenn man es sich ansieht, hat es eine schlechte Fließfähigkeit und ist extrem flauschig. Wenn Sie also diese API in Ihr Tablet integrieren müssen, müssen Sie |
| andere pharmazeutische Prozesse, um es effizienter zu gestalten, um die Mischung fließfähiger zu machen. Das werden wir also tun. |
| In dieser Studie werden wir unsere kritischen Qualitätsmerkmale identifizieren, die Variablen, die wichtig sind, |
| oder unsere abhängigen Variablen und dann werden wir Variablen identifizieren, die unsere kritischen Qualitätsmerkmale beeinflussen, |
| Das ist die Zusammensetzung der Tablette, dieser Mischung und dann gibt es noch die verschiedenen Prozessparameter, die wir bei der Tablettierung verwenden. |
| Welche davon sind Haupteffekte? Gibt es Wechselwirkungen? Und dann verwenden wir JMP, um alle diese zu identifizieren |
| Hauptwirkungs- und Interaktionsvariablen und versuchen Sie, den Tablettierungsprozess grundsätzlich zu verstehen. Das war also die Einführung. |
| Kommen wir nun zu den Methoden und Zielen. Wie machen wir das also? Für diese Studie haben wir uns eine Placeboformulierung angesehen. Es gibt kein aktives Produkt oder Wirkstoff und wir haben ein häufig verwendetes sprühgetrocknetes Polymer verwendet, nämlich Hypromelloseacetatsuccinat. |
| Wir haben es getrocknet und daraus den flauschigen |
| Mischung, die es normalerweise ist. Und Abbildung 2 zeigt unseren üblichen Granulierungs- und Tabellierungsprozess. Was wir also tun, ist, unser sprühgetrocknetes Zwischenprodukt (SDI) mithilfe dieses Mixers zusammen mit anderen Hilfsstoffen zu mischen. |
| Wir gehen weiter zur Walzenverdichtung, also zur Verdichtung dieser Mischung mit diesen Walzen hier, und diese Walzen bewegen sich langsam, um zu verdichten |
| die Mischung, die in diesen Trichter geht, und Sie erhalten Bänder aus dem Walzenverdichter. Was Sie jetzt getan haben, ist, dass Sie dieses flauschige Material in verdichtete Bänder verwandelt und es mit einem Sieb zermahlen haben. Und Sie erhalten |
| Granulat. Dieses Granulat ist dichter und fließt viel besser als Ihr API oder Ihr SDI. |
| Wenn man sich den gesamten Prozess ansieht, sieht man, dass es viele Variablen gibt, die man ändern und beachten muss. Was sind das für Variablen? |
| Dieses Diagramm hier identifiziert verschiedene Arten von Variablen, die unabhängigen Variablen, die in die Formulierung und den Prozess einfließen. |
| Die erste Variable wäre eher mit der Grundformulierung als mit dem Prozess verbunden. Sie würde sich also auf die verschiedenen Arten von verwendeten Hilfsstoffen beziehen. |
| Und das Verhältnis dieser Hilfsstoffe, das ich verwendet habe, ist der Prozentsatz der SDI-Beladung oder aktiven Beladung und in unserem Fall der Placebo-Beladung. |
| Und dann die Reihenfolge der Zugabe und der Zugabepunkt, an dem das SDI oder andere Hilfsstoffe in die Formulierung gegeben werden. |
| Und dann gibt es mit dem Sortierprozess in Zusammenhang stehende Parameter wie die Fraktion der bandförmigen Feststoffe, bei denen es im Wesentlichen um diese Ausrüstung, den Walzenverdichter und die Geschwindigkeit geht, mit der sich die Walzen und Spulen bewegen. |
| Wir haben auch unabhängige Variablen unserer kritischen Qualitätsmerkmale identifiziert, auf die wir achten, nämlich die Schüttdichte unserer Mischung, |
| Wir betrachten es vor und nach der Granulierung und Sie haben es mit Schüttdichte 1 und 2 beschriftet. |
| Das Hausner-Verhältnis ist wiederum ein Verhältnis, das den Fluss Ihrer Mischung darstellt, und wir ermitteln es auch vor und nach der Granulierung, bezeichnet als Hausner-Verhältnis 1 und 2. |
| Und der Prozentsatz der Feinanteile, die sich im Walzenverdichtungsprozess ansammeln. Und dies wird normalerweise nach der Granulierung überwacht. All diese Punkte sind also wichtig zu besprechen. |
| im Wesentlichen unsere Methode und warum wir unsere Variablen gewählt haben. Was wir gemacht haben, war, dass wir ein optimales, 19-Run-Design hatten, bei dem alle diese unabhängigen Variablen die abhängigen Variablen beeinflussten. |
| Und die Art und Weise, wie wir dieses Modell analysierten oder Effekte konstruierten, bestand darin, dass wir uns den Haupteffekt und die Interaktionen zweiten Grades ansahen und die Daten mithilfe der standardmäßigen Persönlichkeitsmethode der kleinsten Quadrate in der Anpassungsmodellfunktion analysierten. |
| Also, |
| Nachdem wir den Prozess und die Ziele identifiziert haben, werden wir zu den Ergebnissen übergehen. Doch bevor ich das schnell tue, möchte ich mir das JMP-Fenster ansehen, das ich gerade aufgerufen habe. |
| Diese verschiedenen Spalten sind meine unabhängigen und abhängigen Variablen und ich werde hervorheben |
| genau hier, das sind die verschiedenen unabhängigen Variablen, die wir uns ansehen werden. Also die Art des Füllstoffs, also die Art des inerten Hilfsstoffs, und wir haben uns Mannitol und Laktose angesehen. |
| Prozent SDI, also die aktive oder in unserem Fall Placebo-Beladung, |
| Schauen Sie sich hier die Höhen und Tiefen an; und die intragranulare Menge, also die Menge unserer Hilfsstoffe, die wir vor der Walzenkompaktierung im Vergleich zu nach der Walzenkompaktierung hinzufügen, und hier sind es 75 und 95; |
| und Mannitol und Laktose, ein Füllstoff, zu MCC, also zu Mikro-Cellulose. Mannitol und Laktose sind, würde ich sagen, etwas mehr |
| Hilfsstoff und MCC ist mehr ???, gibt der Mischung mehr Festigkeit. Wir haben uns also ein Verhältnis davon angesehen, um zu sehen, wie es sich insgesamt auf unsere Tablettenmischung auswirkt. Und |
| rechts sind unsere Antworten. |
| Schüttdichte 1, Hausner-Verhältnis 1, also vor der Granulierung. Schüttdichte 2 und Hausner-Verhältnis 2, also nach der Granulierung, und Feinanteil in Prozent. |
| Also werde ich |
| Gehen Sie hier schnell in dieses Fenster und schauen Sie, wie wir unser Modell erstellt haben, unsere Antwortvariablen y, über die ich gerade gesprochen habe. Und dann unsere Modelleffekte, die |
| sekundäre Wechselwirkungen und Haupteffekte. Standardmethode der kleinsten Quadrate. Das haben wir verwendet und ich führe das Modell aus. |
| Dies ist meine Wirkungszusammenfassung hier und basierend auf den Daten, die wir betrachten, und früheren Erfahrungen werde ich beginnen |
| die letzten beiden Effekte. |
| Entfernen Sie einfach dieses zusätzliche Rauschen und dann habe ich hier meine Antworten und wie die Daten diese Antworten beeinflussen. |
| Es wäre einfacher, wenn wir nach unten gehen und uns hier den Vorhersage-Profiler ansehen. |
| Und wie alle diese abhängigen Variablen davon beeinflusst werden. Ich denke, es ist vielleicht einfacher, wenn ich meine |
| Poster und... |
| Okay, wenn wir uns die Ergebnisse hier ansehen, sehen wir in Abbildung 3, dass die beiden Füllstoffe Laktose zunächst eine höhere Schüttdichte hatten, |
| aber nach der Verdichtung mit dem Lineal sank die Schüttdichte zweier dieser Füllstoffe und man kann einen entsprechenden Anstieg der Feinanteile sehen. Wir denken also, dass Laktose spröder ist |
| im Vergleich zu Mannitol. Und das führte zu all diesem Abrieb und diesen Feinanteilen und das beeinträchtigte den Fluss, machte es weniger voluminös, die Schüttdichte sank. |
| Und das Hausner-Verhältnis ist bei der Laktose etwas höher. Im Grunde streben wir also eine höhere Schüttdichte an und wollen ein niedrigeres Hausner-Verhältnis, weil ein niedrigeres Hausner-Verhältnis eine besser fließende Mischung bedeutet. |
| Betrachtet man die Daten, so hat Mannitol als Füllstoff einen leichten Vorteil gegenüber Laktose. Und der zweite Punkt betrifft den Feststoffanteil. Insgesamt haben wir festgestellt, dass es einen leichten Plateaueffekt bei etwa 0,6 gab. |
| Feststoffanteil. Insgesamt sehen wir, dass .7 die geringste Anzahl an Feinanteilen aufweist, weshalb wir eine empfohlene .7 mit einem Maximum und einer Erwünschtheit sehen, aber |
| Der Plateaueffekt in Bezug auf Ihre Fließeigenschaften (Masse und Hausner) erreicht bei etwa 0,6 und höher seinen Tiefpunkt. |
| dass ein niedrigerer SDI in der Formulierung im Allgemeinen zu insgesamt besseren Fließeigenschaften führte. |
| Nur weil der SDI flockig ist und die Mischung dadurch viel schlechter fließt. Das Design hat uns also nur vorgeschlagen, eine geringere SDI-Beladung zu haben. |
| eine höhere Menge dieses Bestandteils dieses Hilfsstoffs, die intragranular zugegeben wird |
| als ein extragranulares, nur weil es Ihre Masse verbessert, hat es einen niedrigeren Hausner-Wert, was bedeutet, dass Ihre Mischung gleichmäßiger fließt. |
| Wir haben auch festgestellt, dass das Verhältnis von Mannitol zu Laktose mit mehr dieser kritischen Komponente wünschenswerter war, und ich sehe das, weil |
| Insgesamt sind die Bußgelder gesunken, wenn etwas mehr Mannitol-Laktose enthalten ist. Und das könnte der Grund sein, warum wir das sehen. |
| Wir haben in Abbildung 4 auch ein paar Oberflächendiagramme einiger interessanter Trends, die ich gesehen habe. Und in Abbildung 4A können Sie sehen, dass eine geringere SDI-Belastung |
| und eine größere Menge intragranular führte zu diesem Hotspot hier mit einem sehr hohen Hausner-Verhältnis. Wenn Sie also viel hinzufügen... wenn Sie einen niedrigen... entschuldigen Sie... einen höheren SDI haben und |
| höhere intragranulare hatten ein extrem hohes Hausner-Verhältnis. Das bedeutet also im Grunde, dass, wenn Sie mehr von diesem flauschigen Material intragranular haben, Ihr Fluss schlecht sein wird, aber Sie entsprechen dem |
| nach der Granulierung, wenn Sie wieder mehr von Ihrem Hilfsstoff intragranular haben und eine feste Fraktion von |
| etwa 0,6 und ungefähr, Ihre Schüttdichte verbessert sich. Sie sind also im Grunde nach der Granulierung, Ihre Mischung wird dichter, und das ist es, worüber diese beiden Diagramme sprechen. Alle Ergebnispunkte sprechen also im Grunde über diese |
| Dinge, die ich gerade besprochen habe. Insgesamt kommen wir aus unserer Studie zu dem Schluss, dass zur Optimierung dieses Prozesses und zur Maximierung der Attraktivität von Formulierungen |
| 1, |
| Ein höheres intragranulares Verhältnis und eine geringere SDI-Beladung würden eine bevorzugte Formulierung darstellen und das Anstreben eines Feststoffanteils von etwa 0,6 wäre für die Formulierung ebenfalls von Vorteil. |
| Vielen Dank. Ich freue mich auf Ihre Fragen. |
