민감한 시약과 복잡하고 불안정한 생성물을 수반하는 경우가 많아 유기금속 촉매의 합성은 어려울 수 있습니다. 금속 중심과 배위 그룹 사이의 결합이 비교적 약하기 때문에 수화물 및 산소 리간드가 원하는 분자 구조를 방해할 수 있으며, 따라서 산소와 물이 없는 작업 조건이 필요한 경우가 많습니다. 합성 및 특성 분석 후에는 이러한 촉매에 대한 최적 조건을 찾아야 합니다. 로듐, 이리듐, 팔라듐과 같이 고가이고 지속 가능하지 않은 금속이 촉매의 중심을 이루는 경우가 많으므로 이러한 금속의 소비를 최소화해야 합니다. 본 연구에서는 Easy DOE를 사용하여 두 가지 변수 그룹으로 나누어 세 가지 이리듐 촉매의 최적화 및 분석에 대한 적용 가능성을 논의합니다.
첫 번째 조건 설정은 촉매의 최적 작동 조건을 파악하고 그 성능을 정의하는 데 도움을 줍니다. 테스트 변수는 촉매 치환기(크라운 에테르, 메톡시에틸 또는 메틸), 기질, 나트륨 또는 리튬 염 첨가, 그리고 물 첨가입니다. 두 번째 조건 설정은 아나스타스와 워너의 녹색 화학 기준을 고려하여 환경 친화성을 평가하는 데 사용됩니다. 테스트 변수는 용매(다이클로로메탄과 같은 기존 용매 대 아세토니트릴과 같은 친환경 용매), 수소 압력, 그리고 산소 민감도입니다. 이러한 실험 설계에는 Easy DOE가 사용되어 의미 있는 데이터를 얻는 데 필요한 입력값을 최소화합니다. 이 두 가지 조건 설정을 통해 촉매에 가장 적합한 화학적 환경과 친환경적인 방향으로 화학 반응을 조정하는 방법을 파악할 수 있습니다.
안녕하세요. 저는 JR Cobb입니다. JMP에서 인턴으로 일하고 있으며, UNC 채플힐에서 학부 연구 조교로도 활동하고 있습니다. 오늘은 저희 연구팀이 진행하는 양이온 제어 촉매 연구의 일환으로, JMP의 Graph Builder를 활용하여 특정 이리듐 착물의 수소화 반응 능력을 분석한 사례를 소개하겠습니다. 리튬이 없을 때는 이 촉매가 비활성이지만, 1당량의 리튬을 첨가하면 다양한 반응을 수행할 수 있는 촉매 활성 착물을 얻을 수 있습니다.
이전에 이 촉매는 알켄을 요약하는 것으로 나타났습니다. 하지만 이번 연구에서는 다양한 변수를 조절할 때 수소화 반응 성능이 어떻게 달라지는지 살펴볼 것입니다. 우선, 왜 수소화 반응을 하는지부터 이해해야 합니다. 핵심은 이중 결합에 수소를 도입하면 분자에 새로운 작용기를 만들어 더욱 흥미로운 구조를 형성할 수 있다는 점입니다. 예를 들어, 탄소와 질소 사이에 있는 이 파이 결합은 니트릴기라고 합니다.
수소화 반응을 시키면 아민이 됩니다. 마찬가지로 케톤을 알코올로, 아민을 아민으로 환원시킬 수 있습니다. 수소화 반응을 이용하면 다양한 변환이 가능합니다. 수소화 반응을 통해 원래 분자보다 더 강력한 작용기를 갖거나 다른 작용기를 가진 분자를 만들 수 있는데, 이는 화학에서 우리가 원하는 바입니다.
이번 연구에서는 알켄의 수소화 반응을 살펴볼 것이며, 목표는 이 수소화 반응이 선택적으로 일어나도록 하는 것입니다. 오른쪽의 붉은색 경로는 완전하고 비선택적인 수소화 반응을 보여줍니다. 즉, 니트릴기와 케톤기를 모두 가진 분자가 완전히 환원되는 것을 의미합니다.
우리는 아민과 알코올을 얻습니다. 하지만 촉매 설계 및 반응 조건과 관련하여 우리가 선호하는 것은 이 두 생성물 중 하나만 환원하는 것입니다. 그렇게 하면 원하는 변환을 더 효과적으로 제어할 수 있기 때문입니다. 예를 들어, 니트릴만 환원하거나 알코올만 환원하고, 둘 다 환원하는 것은 원하지 않습니다.
이 연구에서는 수소화 반응이 우리가 환원하고자 하는 알켄에 대해서만 선택적으로 일어나고 다른 분자는 반응하지 않도록 하는 방법을 탐구할 것입니다. 이것이 바로 우리의 비전과 이러한 수소화 반응을 설계할 수 있었던 과정을 요약한 것입니다. 다시 말해, 여기에 촉매적으로 비활성인 복합체가 있고, 우리는 여기서 반응이 일어나지 않기를 바랍니다. 이것은 알파-베타 불포화 케톤의 예입니다. 용액에 리튬을 첨가하지 않으면 촉매 반응이 일어나지 않기를 원합니다.
리튬을 첨가할 때, 우리는 여기 있는 이중 결합만 환원되고 탄소-산소 이중 결합은 그대로 남아 있기를 원합니다. 아래 표는 우리가 사용한 반응 조건을 간략하게 요약한 것입니다.
고처리량 실험의 소규모 변형으로, 한 번에 18개의 바이알을 사용했습니다. 촉매, 리튬 활성제(사용하는 경우), 기질 용액, 중합 방지 억제제, 내부 표준 물질을 모두 가스 크로마토그래피 바이알에 넣었습니다. 이 바이알을 10bar의 수소 압력에서 1시간 동안 수소화 반응시켰습니다. 그런 다음 양성자 크로마토그래피, HSTC 및 MR 분광법을 사용하여 반응 진행 상황과 결과를 모니터링했습니다.
문제는 이 촉매가 어떻게 작용하는지에 대해 우리가 이해하고 싶은 것이 너무 많다는 점입니다. 우리는 이 촉매가 스티렌을 수소화할 수 있다는 것만 알고 있었습니다. 그것이 우리가 가진 유일한 기본 정보였습니다. 우리는 이 촉매의 성능에 대한 수많은 질문들을 가지고 있었습니다. 즉, 우리는 많은 실험을 해야 했습니다.
우리는 기질에 전자 공여 그룹과 전자 수용 그룹이 미치는 영향을 알아보고 싶었습니다. 기질의 치환이 수율에 어떤 영향을 미칠까요? 기질의 실제 기하학적 구조가 수율에 영향을 줄까요? 이러한 질문들에 대한 답을 찾고자 했고, 자연스럽게 시각화의 필요성이 대두되었습니다. 그 결과 70개 이상의 행으로 구성된 데이터를 얻었고, 각 행은 NMR 스펙트럼에 대응됩니다.
1D 양성자 스펙트럼이든 2DHS QC 스펙트럼이든, 이 스펙트럼은 많은 정보를 제공합니다. 하지만 결과를 하나의 큰 표로 정리해 놓더라도, 이 촉매가 어떤 종류의 수소화 반응을 일으킬 수 있는지 의미 있게 이해하기는 쉽지 않습니다. 바로 이 부분에서 Graph Builder를 많이 활용했습니다.
우리는 스펙트럼 하나하나를 일일이 살펴보지 않고도 이 데이터를 쉽게 파악할 수 있도록 시각화를 만들고 싶었습니다. 이것은 다소 복잡하지만 모든 수율 데이터를 한곳에 모아 보여주는 좋은 초기 예시입니다. 이상적인 결과는 알켄이 해당 알칸으로 매우 높은 전환율을 보이는 것이었습니다. 이는 이번 연구에서 수행한 모든 실험의 결과와 거의 일치합니다.
곧바로 몇 가지 중요한 사실을 알 수 있습니다. 우선 원의 크기는 수소화 반응을 진행하는 온도와 관련이 있습니다. 작은 원은 실온을, 큰 원은 60도C를 나타냅니다. 원의 색깔은 사용한 활성제와 관련이 있습니다. 파란색은 리튬 BARF라는 염을 나타내는데, 이에 대해서는 나중에 좀 더 자세히 설명하겠습니다. 계속해서 살펴보겠습니다.
보라색, 녹색, 빨간색, 파란색은 모두 다른 염이 첨가되었거나 염이 전혀 첨가되지 않았음을 의미합니다. 이 반응을 통해 오르토-비닐 아니솔 기질이 상온에서 매우 높은 수소화 반응을 보였음을 바로 알 수 있습니다. 아니솔 유도체가 이 촉매에 의해 수소화 반응에 유리하다는 것을 쉽게 짐작할 수 있습니다.
마찬가지로, 60도에서 리튬 BARF를 첨가하면 고리형 알라케인이 수소화되는 경향이 매우 높다는 것을 알 수 있습니다. 반면 테트라페닐에틸렌이나 테트라메틸에틸렌과 같은 부피가 큰 기질은 반응 온도를 높이든 낮추든, 리튬을 첨가하든 안 하든 수소화 반응이 매우 어렵습니다.
이 덕분에 어떤 기질을 선택해야 하는지 파악할 수 있었지만, 이 표는 여전히 정리가 안 되어 있습니다. 변수별로 수소화 수율에 미치는 영향을 추출하기는 여전히 어렵습니다. 하지만 아니솔 유도체가 상당히 높은 수소화 수율을 보인다는 것을 알게 되었으므로, 다른 스티렌 유도체도 조사해 보고 싶었습니다.
예를 들어, 여기 가운데 있는 스티렌 분자에 메틸기 하나를 붙이면 알파-메틸스티렌을 얻을 수 있습니다. 이 탄소를 알파 탄소라고 합니다. 또는 이중 결합의 반대쪽에 메틸기를 붙이면 트랜스-β-메틸스티렌을 얻을 수 있습니다. 우리는 분자 구조가 반응에 어떤 영향을 미치는지 궁금했습니다. 스티렌은 이중 결합이 입체적 방해 없이 자유롭게 떠 있기 때문에 수소화 반응 수율이 높았습니다. 반면, 메틸기가 알파 탄소에 붙어 있는 알파-메틸스티렌은 수소화 반응이 매우 어려웠고, 수율은 35%에 불과했습니다. 메틸기를 이중 결합의 반대쪽에 붙이면 수율이 10%대로 올라갔습니다.
이는 우리가 초기 스티렌 실험에서 관찰했던 결과에 더 가까워지고 있었습니다. 또한 리튬 양이온이 거대고리에 결합하기 때문에 상대적으로 음전하를 띤 메톡시기가 리튬과 배위하여 이중 결합을 이리듐 중심에 더 가깝게 만들 수 있을 것이라고 추측했습니다.
우리는 메톡시기가 비닐기 바로 옆에 있는 경우와 비닐기 맞은편에 있는 경우를 비교하여 실험을 해보고 싶었습니다. 실제로 관찰한 결과, 오르토-비닐 아니솔과 파라비닐 아니솔의 수율에 상당한 차이가 있었습니다. 분자량이 모두 동일한 각 작용기에서 기질의 기하학적 구조가 수율에 영향을 미친다는 것을 보여주는 매우 흥미로운 연구였습니다.
마찬가지로 수소화 반응 속도를 크게 높일 수 있는 두 가지 방법이 있습니다. 하나는 온도를 높이는 것인데, 이는 우리가 고온에서 반응시킨 네 가지 기질과 관련이 있습니다. 이 기질은 이중 결합과 케톤기를 가진 2-사이클로헥센-1-온입니다. 이는 선택성 연구의 일환이며, 앞서 언급했던 고리형 알켄들도 포함됩니다. 테트라메틸렌을 제외하고는(테트라메틸렌은 여전히 상대적으로 낮은 수율을 보였습니다), 다른 모든 기질은 60℃에서 더 높은 수율을 보였습니다.
그렇게 해서 우리는 고온이 수소화 반응에 더 유리하다는 것을 알게 되었습니다. 또한, 우리는 리튬 BARF(여기 있는 긴 음이온의 약자)가 거대고리 화합물에 배위하여 활성을 높인다는 것을 알고 있었습니다. 하지만 우리는 2가 또는 3가 양이온이 거대고리 화합물에 더 강하게 결합하여 수율을 더욱 높일 수 있을지 궁금했습니다.
그리고 안타깝게도 리튬 트리플레이트와 마그네슘 트리플리마이드를 사용해 보았지만, 리튬 바를 사용했을 때보다 크게 나아진 점을 발견하지 못했습니다. 오히려 리튬 트리플레이트를 사용했을 때 활성제를 전혀 사용하지 않았을 때와 마찬가지로 결과가 훨씬 더 나빴습니다. 마지막으로, 이중 결합 주변의 화학적 환경이 얼마나 혼잡한지를 평가하기 위해 사용하는 입체적 부피를 정량화하는 스테레말 B1 매개변수를 사용해 보았습니다.
이 경우, 계단형 구조 매개변수 값이 높을수록 올레핀의 부피가 커집니다. 따라서 이러한 기질이 이리듐 중심에 결합하기가 가장 어려울 것이라고 가정했습니다. 이는 총 입체 B1 매개변수 값이 낮을 때 관찰된 결과와 거의 정확히 일치합니다. 특히 고온에서 리튬 이온을 사용했을 때 수소화 수율이 더 높게 나타났습니다.
스테레멀 B1 매개변수 값이 6 이상으로 높아질수록 수율이 매우 낮아지는 것을 확인했습니다. 이 모든 것을 JMP 프로그램을 통해 시각화할 수 있었고, 이를 통해 촉매의 작용 방식과 수소화 반응 메커니즘에 대한 많은 것을 알게 되었습니다. 앞으로 연구할 방향도 많이 남아 있습니다. 실험계획법을 활용한 조합화학 연구를 통해 이전에는 만들 수 없었던 새로운 촉매를 개발할 수도 있고, 스크리닝 실험을 통해 수소화 반응에서의 성능을 분석할 수도 있습니다.
또한, 연속적인 수치 변수들을 더 많이 도입하여 주성분 분석을 수행하고, JMP를 최대한 활용하여 우리 연구팀의 촉매가 이전에 탐구해 본 적 없는 새로운 수소화 반응 영역에서 어떻게 작용하는지 이해할 수 있을 것입니다. JMP는 이 모든 것을 가능하게 해 줄 것이며, 우리는 이에 대해 매우 기대하고 있습니다.
이 연구가 진행된 UNC의 밀러 연구실, 노스캐롤라이나 대학교 화학과, 그리고 모든 반응이 이루어진 질량 분석 연구실에 진심으로 감사드립니다. 이 모든 연구는 미국 국립과학재단의 지원금으로 진행되었으며, 제가 받은 지원금도 바로 그 재단에서 제공한 것입니다.
