有機金属触媒の合成は、敏感な試薬や複雑で不安定な生成物を伴うことが多く、困難な場合があります。金属中心と配位基間の結合が比較的弱いため、アクア配位子や二酸素配位子が目的の分子構造を阻害する可能性があり、酸素や水のない作業条件が必要となる場合が多くあります。合成と特性評価の後、これらの触媒に最適な条件を見つけ出す必要があります。ロジウム、イリジウム、パラジウムといった高価で持続不可能な金属は、しばしば触媒中心を形成するため、その消費を最小限に抑える必要があります。本研究では、3種類のイリジウム触媒の最適化と分析におけるEasy DOEの関連性を、2つの変数グループに分けて考察します。
最初の条件セットは、触媒の最適な動作条件を示し、その能力の概要を示すのに役立ちます。テストされる変数は、触媒置換基（クラウンエーテル、メトキシエチル、またはメチル）、基質、ナトリウム塩またはリチウム塩の添加、および水の添加です。2番目の条件セットは、アナスタスとワーナーのグリーンケミストリーの基準に配慮した環境への配慮の評価を形成します。テストされる変数は、溶媒（ジクロロメタンなどの従来の溶媒 vs. アセトニトリルなどのより環境に優しい溶媒）、水素圧、および酸素に対する感受性です。これらの実行の設計にはEasy DOEが採用されており、有意義なデータを取得するために必要な入力が削減されます。これら2つの条件セットを組み合わせることで、触媒に最適な化学環境の概要と、この化学をより環境に優しいものに調整する方法が明らかになります。
こんにちは。JR Cobbです。JMPでインターンとして働きながら、UNCチャペルヒル校で学部生の研究助手も務めています。今日は、JMPのグラフビルダーを使用して、この特定のイリジウム錯体の水素化能力を解析した方法についてお話しします。これは、私の研究グループの大きな目標である、リチウムが存在しない状態では触媒として不活性なカチオン制御触媒の探索の一環です。この触媒に1当量のリチウムを加えると、様々な変換反応を行うことができる触媒活性錯体が得られます。
以前、この触媒はアルケンを凝集させることが示されています。しかし、今回の研究では、様々な変数を調整することで水素化性能がどのように変化するかを探ります。まず、そもそもなぜ水素化を行うのかを理解する必要があります。真の答えは、二重結合に水素を付加することで、分子をより興味深いものにする新しい官能基を導入できる可能性が非常に高いという事実に関係しています。例えば、ここにある炭素と窒素の間のπ電子系はニトリルと呼ばれます。
これに水素を加えるとアミンが得られます。同様に、ケトンをアルコールに、アミンをアミンに還元できます。水素化によって様々な変換が可能です。水素化によって、分子の機能性が向上したり、あるいは元の状態とは異なる機能性を持つ分子が作られます。もちろん、これこそが私たちが化学で目指していることです。
この研究では、アルケンの水素化を研究し、この水素化を選択的に行うことを目指しています。右側の赤い経路は、完全かつ非選択的な水素化を示しています。これは、ニトリルとケトンの両方を含むこの分子が完全に還元されていることを意味します。
アミンとアルコールが生成されます。しかし、触媒設計と反応条件に関係しますが、私たちが望むのは、これらのボットのどちらか一方だけを還元することです。そうすることで、可能な変換をより細かく制御できるからです。例えば、ニトリルだけを還元したい、あるいはアルコールだけを還元したいのですが、両方を還元したいわけではありません。
本研究では、還元したいアルケンのみに水素化反応を選択的に起こさせ、他の分子には影響を与えないようにする方法も探求します。これは、私たちが目指す水素化反応の仕組みと、その実現方法をまとめたものです。繰り返しますが、ここには触媒的に不活性な錯体があり、反応が起こらないようにしたいと考えています。これはα-β不飽和ケトンの例です。溶液にリチウムを添加しなければ、触媒反応は起こらないはずです。
リチウムを加えると、この炭素-酸素二重結合はそのまま残り、この二重結合の還元のみを観察したいところです。この表は、使用した反応条件を簡単にまとめたものです。
ハイスループット実験のより小規模なバージョンとして、一度に18本のバイアルを使用する実験を行いました。触媒、リチウム活性剤（使用する場合は）、基質溶液、重合防止剤、そして内部標準物質をすべてガスクロマトグラフィーバイアルに装填しました。これを10バールの水素で1時間水素化処理しました。その後、プロトン分光法、HSTC分光法、MR分光法を用いて反応の進行と結果をモニタリングしました。
問題は、この触媒がどのように作用するかについて、理解したいことがたくさんあるということです。この触媒がスチレンを水素化できるということしか分かっていませんでした。それが唯一の根拠でした。この触媒の性能については、多くの疑問がありました。つまり、多くの実験を行う必要があるということです。
電子供与基と電子吸引基が基質にどのような影響を与えるかを調べたかったのです。基質の置換は収率にどのような影響を与えるのでしょうか？基質の実際の形状は収率に影響を与えるのでしょうか？私たちはこれらの疑問すべてに答えたいと考えており、当然ながら可視化の必要性が生まれました。最終的に70行を超えるデータが得られ、それぞれの行がNMRスペクトルに対応しています。
このスペクトルは、1Dプロトンであれ2DHS QCであれ、多くの情報を与えてくれます。しかし、結果を大きな表にまとめたとしても、この触媒がどのような水素化反応を起こせるのかを実際に理解するのは非常に困難です。まさにこの点でGraph Builderを多用しました。
スペクトルごとにデータを分析することなく、データを把握できるような可視化を実現したいと考えました。これは、収率データをすべて一元管理した、雑然とした例ですが、良い最初の例です。理想は、アルケンから対応するアルカンへの非常に高い転化率でした。これは、この研究で行ったほぼすべての実験結果です。
すぐにいくつかの知見が得られました。まず、円の大きさは水素化を行う温度に関係しています。小さな円は室温で、大きな円は60℃です。円の色は使用した活性剤に関係しています。この青色はリチウムBARFと呼ばれる塩に対応しています。これについては後ほどもう少し詳しく説明します。そこから話を進めていきましょう。
紫、緑、赤、青は、それぞれ異なる塩が添加されたか、全く塩が添加されていないかを示しています。このオルトビニルアニソール基質は、室温で非常に高い水素化率を示したことが一目瞭然です。この触媒はアニソール誘導体を水素化しやすいことが一目でわかります。
同様に、60℃でリチウムBARFを添加すると、環状アラケアンは非常に高い水素化傾向を示すことがわかります。一方、テトラフェニルエチレンやテトラメチルエチレンのようなかさ高い基質では、高温でも低温でも、リチウムを添加するかどうかはそれほど重要ではありません。これらの基質は水素化が非常に困難です。
これにより、どのような基質を選択すべきかを把握するのに役立ちましたが、この表はまだ複雑で、水素化収率への変数ごとの影響を抽出するのはまだ困難です。しかし、このアニソール誘導体の水素化収率がかなり高いことがわかったので、他のスチレン誘導体についても調査したいと考えました。
例えば、スチレン（中央の分子）にメチル基を1つ付加すると、α-メチルスチレンが得られます。これはα炭素と呼ばれますが、この二重結合の反対側にメチル基を付加すると、トランス-β-メチルスチレンが得られます。この構造がどのような影響を与えるのか興味がありました。すると、スチレンは水素化収率が高く、問題の二重結合が立体的干渉を受けずにそのまま残っていることがわかりました。一方、このメチル基を持つα-メチルスチレンは水素化が非常に難しく、収率は35%しか得られませんでした。一方、メチル基を反対側に付加すると、数十パーセントの収率が得られました。
これは、当初のスチレン実験で観察された結果に近づいていました。また、リチウムカチオンがマクロ環に結合するため、比較的負に帯電したメトキシ基をリチウムに配位子として作用させ、二重結合をイリジウム中心に近づけることができるのではないかとも考えました。
メトキシ基をビニル基のすぐ隣に配置する場合と、メトキシ基をビニル基の向かい側に配置する場合の実験を行おうと考えました。実際に観察されたのは、オルトビニルアニソールとパラビニルアニソールの収率にかなり大きな差があることでした。これは、各基の分子量が同じ基質の形状が、収率にどのような影響を与えるかを示す、非常に興味深い研究でした。
同様に、水素化速度を実際に高める方法は2つあります。1つは加熱で、これは高温で処理した4つの基質に関係しています。これは2-シクロヘキセン-1-オン、つまり二重結合とケトンを持つ基質です。これは選択性の研究で、先ほどお話しした同じ環状アルケンについても研究しました。紫色のテトラメチレンは依然として比較的収率が低かったものの、それ以外はすべて60℃で収率が高くなりました。
こうして、高温の方が水素化に有利であることがわかりました。さらに、リチウムBARF（この長いアニオンの略）がマクロ環に配位し、より高い活性を生み出すことも分かっていました。しかし、2価または3価のカチオンがマクロ環にさらに強く結合し、収率をさらに高めることができるかどうかに興味がありました。
残念ながら、リチウムトリフラートとマグネシウムトリフルイミドを使用しても、それほど改善は見られませんでした。実際に観察したリチウムバーは、リチウムトリフラートは活性剤を全く使用していない場合と同じくらい悪く、かなり悪化していました。最後に、Steremal B1パラメータを使用することにしました。これは、二重結合周辺の化学環境がどれだけ混雑しているかを評価するために用いる立体的嵩高さの定量化です。
この場合、階段状パラメータが高いほど、オレフィンはかさ高いことを意味します。したがって、この基質がイリジウム中心に結合するのが最も困難であると仮定しました。これは、Steremal B1パラメータの合計が低い場合に観察された結果とほぼ一致しています。特にリチウムバーを用いた場合、高温でより高い水素化収率が得られました。
Steremal B1パラメータが6を超えると、収率が非常に低いことがわかりました。これらはすべてJMPで可視化でき、この触媒の挙動と水素化スキームについて多くの教訓を得ることができました。今後の展開も数多くあります。DOEを用いたコンビナトリアルケミストリーにより、これまで作ることができなかった新しい触媒を開発できます。スクリーニングランを実施することで、触媒が水素化においてどのように機能するかを理解できます。
より多くの連続数値変数を導入することで主成分分析を行うこともできます。JMPを最大限に活用することで、私たちのグループの触媒が、これまで研究したことのない水素化という新しい領域でどのように挙動するかを理解する助けとなります。JMPはこれらすべてを可能にしてくれるので、私たちは非常に期待しています。
この研究が行われたノースカロライナ大学（UNC）のミラーグループ、そしてノースカロライナ大学化学部と質量分析研究所に心から感謝申し上げます。これらの反応はすべてここで行われました。これはすべて国立科学財団（NSF）の助成金を受けて行われたもので、私はその助成金を受けています。
