Die Synthese metallorganischer Katalysatoren stellt aufgrund der häufigen Verwendung empfindlicher Reagenzien und der Bildung komplexer, instabiler Produkte eine Herausforderung dar. Die relativ schwachen Bindungen zwischen Metallzentren und koordinierenden Gruppen führen dazu, dass Aquo- und Sauerstoffliganden die gewünschte Molekülstruktur stören können, was häufig sauerstoff- und wasserfreie Arbeitsbedingungen erforderlich macht. Nach Synthese und Charakterisierung müssen die optimalen Bedingungen für diese Katalysatoren ermittelt werden. Kostspielige und nicht nachhaltige Metalle wie Rhodium, Iridium und Palladium bilden oft die Katalysatorzentren, weshalb ihr Verbrauch minimiert werden muss. In dieser Arbeit wird die Relevanz von Easy DOE für die Optimierung und Analyse von drei Iridiumkatalysatoren anhand zweier Variablengruppen diskutiert.
Die erste Gruppe von Bedingungen gibt Aufschluss über die optimalen Arbeitsbedingungen der Katalysatoren und verdeutlicht deren Leistungsfähigkeit. Zu den getesteten Variablen gehören der Katalysatorsubstituent (Kronenether, Methoxyethyl oder Methyl), das Substrat, die Zugabe von Natrium- oder Lithiumsalzen sowie die Zugabe von Wasser. Die zweite Gruppe von Bedingungen dient der Bewertung der Umweltverträglichkeit gemäß den Kriterien von Anastas und Warner für Grüne Chemie. Zu den getesteten Variablen zählen das Lösungsmittel (traditionelle Lösungsmittel wie Dichlormethan vs. umweltfreundlichere Alternativen wie Acetonitril), der Wasserstoffdruck und die Sauerstoffempfindlichkeit. Mithilfe von Easy DOE werden diese Versuche konzipiert, wodurch der Aufwand für die Gewinnung aussagekräftiger Daten minimiert wird. Zusammen ergeben diese beiden Gruppen von Bedingungen ein Bild der optimalen chemischen Umgebung für die Katalysatoren und zeigen, wie diese Chemie für eine umweltfreundlichere Reaktion optimiert werden kann.
Hallo. Mein Name ist JR Cobb. Ich bin Praktikant bei JMP und arbeite außerdem als studentische Hilfskraft in der Forschung an der UNC Chapel Hill. Heute möchte ich darüber sprechen, wie wir den Graph Builder in JMP genutzt haben, um die Hydrierungseigenschaften dieses speziellen Iridiumkomplexes zu charakterisieren. Dies ist Teil des übergeordneten Ziels meiner Forschungsgruppe, die kationenkontrollierte Katalyse zu erforschen. Ohne Lithium ist dieser Katalysator katalytisch inaktiv. Durch Zugabe eines Äquivalents Lithium erhalten wir einen katalytisch aktiven Komplex, der verschiedene Reaktionen durchführen kann.
Dieser Katalysator wurde bereits zur Hydrierung von Alkenen eingesetzt. In dieser Arbeit untersuchen wir jedoch, wie sich die Hydrierungsleistung durch die Variation verschiedener Parameter verändert. Zunächst müssen wir verstehen, warum wir überhaupt hydrieren. Der Grund dafür liegt darin, dass die Addition von Wasserstoff an eine Doppelbindung vielversprechend ist, um neuartige funktionelle Gruppen einzuführen, die Moleküle deutlich interessanter machen. Beispielsweise wird dieses π-System zwischen einem Kohlenstoff- und einem Stickstoffatom als Nitril bezeichnet.
Durch Hydrierung erhalten wir ein Amin. Analog dazu können wir ein Keton zu einem Alkohol und ein Amin zu einem anderen Amin reduzieren. Mit Hydrierung lassen sich viele Umwandlungen durchführen. Dadurch entstehen Moleküle mit verbesserter oder veränderter Funktionalität – genau das, was wir in der Chemie erreichen wollen.
In dieser Arbeit untersuchen wir die Hydrierung von Alkenen, wobei wir eine selektive Hydrierung anstreben. Der rote Reaktionsweg auf der rechten Seite zeigt eine vollständige und nicht-selektive Hydrierung. Das bedeutet, dass dieses Molekül, das sowohl eine Nitril- als auch eine Ketogruppe enthält, vollständig reduziert wird.
Wir erhalten ein Amin und einen Alkohol. Was wir jedoch bevorzugen würden – und dies hängt sowohl mit dem Katalysatordesign als auch mit den Reaktionsbedingungen zusammen –, ist, nur eine dieser Verbindungen zu reduzieren, da wir dadurch die möglichen Umsetzungen besser steuern können. Beispielsweise möchten wir entweder nur das Nitril oder nur den Alkohol reduzieren, aber nicht beide.
In dieser Arbeit untersuchen wir auch Möglichkeiten, wie wir sicherstellen können, dass unsere Hydrierung selektiv für die zu reduzierenden Alkene und nicht für andere Moleküle verläuft. Dies fasst unsere Vision und die Vorgehensweise bei der Durchführung dieser Hydrierungen zusammen. Hier sehen wir also noch einmal unseren katalytisch inaktiven Komplex, und wir wollen hier keine Reaktion beobachten. Dies ist ein Beispiel mit einem α,β-ungesättigten Keton. Wir wollen keine Katalyse ohne Zugabe von Lithium zur Lösung.
Bei der Zugabe von Lithium soll ausschließlich die Reduktion dieser Doppelbindung erfolgen, während die Kohlenstoff-Sauerstoff-Doppelbindung erhalten bleibt. Die folgenden Tabellen fassen die verwendeten Reaktionsbedingungen kurz zusammen.
Für die Hochdurchsatzexperimente wurde eine kleinere Variante mit jeweils 18 Reaktionsgefäßen verwendet. Dabei wurden der Katalysator, gegebenenfalls der Lithium-Aktivator, eine Substratlösung, ein Inhibitor zur Verhinderung der Polymerisation und ein interner Standard in ein Gaschromatographie-Reagenzglas gegeben. Dieses wurde eine Stunde lang bei 10 bar Wasserstoff hydriert. Anschließend wurden Reaktionsverlauf und -ergebnisse mittels Protonen-, HSTC- und MR-Spektroskopie überwacht.
Das Problem dabei ist, dass wir noch vieles über die Funktionsweise dieses Katalysators verstehen wollen. Wir wussten bisher nur, dass er Styrol hydrieren kann. Das war unsere einzige Ausgangsbasis. Wir hatten viele Fragen zur Leistungsfähigkeit des Katalysators. Deshalb mussten wir umfangreiche Experimente durchführen.
Wir wollten den Einfluss von elektronenspendenden und -ziehenden Gruppen auf Substrate untersuchen. Wie wirkt sich die Substitution eines Substrats auf die Ausbeute aus? Spielt die Geometrie des Substrats eine Rolle? All diese Fragen wollten wir beantworten, und daher war die Visualisierung unerlässlich. Wir erhielten über 70 Datenzeilen, von denen jede einem NMR-Spektrum entspricht.
Dieses Spektrum, sei es eindimensionales Protonenspektrum oder das zweidimensionale HS-QC-Spektrum, liefert uns viele Informationen. Doch selbst wenn wir die Ergebnisse in einer großen Tabelle zusammengefasst haben, ist es schwierig, daraus ein aussagekräftiges Bild davon zu gewinnen, zu welcher Art von Hydrierung dieser Katalysator fähig ist. Genau hier haben wir Graph Builder intensiv eingesetzt.
Wir wollten Visualisierungen erstellen, die uns helfen, diese Daten zu erfassen, ohne sie Spektrum für Spektrum einzeln durchgehen zu müssen. Dies ist ein etwas unübersichtliches, aber gutes erstes Beispiel für die zentrale Darstellung all unserer Ausbeutedaten. Ideal war eine möglichst hohe Umwandlung vom Alken zum entsprechenden Alkan. Dies umfasst im Grunde jeden Lauf, den wir in dieser Arbeit durchgeführt haben.
Wir erhalten sofort einige Erkenntnisse. Zunächst einmal hängt die Größe des Kreises mit der Temperatur der Hydrierung zusammen. Die kleinen Kreise entsprechen Raumtemperatur, die größeren 60 Grad Celsius. Die Farbe des Kreises gibt Aufschluss über den verwendeten Aktivator. Die blaue Farbe korrespondiert mit einem Salz namens Lithium-BARF, auf das ich später noch genauer eingehen werde. Darauf können wir dann aufbauen.
Die violetten, grünen, roten und blauen Farben bedeuten lediglich, dass unterschiedliche Salze zugesetzt wurden oder dass gar kein Salz zugesetzt wurde. Sofort fällt auf, dass dieses Ortho-Vinylanisol-Substrat bei Raumtemperatur eine sehr hohe Hydrierung aufwies. Daraus lässt sich schließen, dass Anisolderivate mit diesem Katalysator bevorzugt hydriert werden.
Bei 60 °C und Zugabe von Lithium-BARF zeigt sich, dass cyclische Alakeane eine sehr hohe Neigung zur Hydrierung aufweisen. Im Gegensatz dazu sind sperrigere Substrate wie Tetraphenylethylen und Tetramethylethylen deutlich schwieriger zu hydrieren. Ob die Reaktion bei hohen oder niedrigen Temperaturen erfolgt oder ob Lithium zugesetzt wird, spielt dabei keine Rolle.
Dies half uns, die geeigneten Substrate besser einzuschätzen, doch die Tabelle ist immer noch unübersichtlich. Es ist weiterhin schwierig, die Auswirkungen einzelner Variablen auf die Hydrierungsausbeute zu ermitteln. Da wir aber wussten, dass das Anisolderivat eine recht hohe Hydrierungsausbeute aufwies, wollten wir weitere Styrolderivate untersuchen.
Beispielsweise erhalten wir durch das Anfügen einer Methylgruppe an Styrol (das sich hier in der Mitte des Moleküls befindet) α-Methylstyrol. Dieses Kohlenstoffatom wird als α-Kohlenstoffatom bezeichnet. Alternativ können wir trans-β-Methylstyrol erhalten, indem wir die Methylgruppe auf der anderen Seite der Doppelbindung anfügen. Wir wollten wissen, welchen Einfluss die Geometrie hat. Dabei stellten wir fest, dass Styrol hohe Hydrierungsausbeuten aufweist, da die betreffende Doppelbindung sterisch nicht gehindert ist. α-Methylstyrol mit dieser Methylgruppe hingegen ließ sich nur sehr schwer hydrieren, und wir erreichten lediglich Ausbeuten von 35 %. Setzten wir die Methylgruppe auf die andere Seite des Moleküls, erzielten wir Ausbeuten im zweistelligen Prozentbereich.
Dies kam dem, was wir in unseren ursprünglichen Styrol-Experimenten beobachtet hatten, schon näher. Wir nahmen außerdem an, dass wir aufgrund der Bindung eines Lithium-Kations an den Makrozyklus eine relativ negativ geladene Methoxygruppe erhalten könnten, die dieses Lithium koordiniert und die Doppelbindung näher an das Iridiumzentrum heranführt.
Wir wollten ein Experiment durchführen, bei dem die Methoxygruppe direkt neben und gegenüber der Vinylgruppe angeordnet ist. Dabei stellten wir einen deutlichen Unterschied in der Ausbeute von ortho-Vinylanisol im Vergleich zu para-Vinylanisol fest. Diese Studie zeigte aufschlussreich, wie die Geometrie des Substrats – trotz gleicher Molekularmasse in allen Gruppen – die Ausbeute beeinflusst.
Es gibt zwei Möglichkeiten, die Hydrierungsgeschwindigkeit deutlich zu erhöhen. Zum einen kann man die Reaktionstemperatur erhöhen, was bei den vier Substraten, die wir bei erhöhter Temperatur umgesetzt haben, relevant ist. Dazu gehörte 2-Cyclohexen-1, das eine Doppelbindung und eine Ketogruppe aufweist. Dies war Gegenstand unserer Selektivitätsstudie, ebenso wie die bereits erwähnten cyclischen Alkene. Wir beobachteten, dass bis auf Tetramethylen, das in diesem violetten Farbumschlag noch eine relativ geringe Ausbeute aufwies, alle anderen Verbindungen bei 60 °C höhere Ausbeuten erzielten.
So fanden wir heraus, dass höhere Temperaturen die Hydrierung begünstigen. Außerdem wussten wir, dass Lithium-BARF (kurz für dieses lange Anion) an den Makrozyklus koordiniert und dadurch eine höhere Aktivität hervorruft. Wir waren jedoch neugierig, ob ein zweifach oder dreifach positiv geladenes Kation noch stärker an den Makrozyklus binden und die Ausbeute weiter steigern könnte.
Leider konnten wir mit Lithiumtriflat und Magnesiumtriflimid keine wesentliche Verbesserung gegenüber dem Lithiumbarren feststellen, der sich sogar als deutlich schlechter erwies. Lithiumtriflat war dabei genauso ineffektiv wie gar kein Aktivator. Abschließend wollten wir die Steremal-B1-Parameter verwenden. Diese quantifizieren das sterische Volumen und dienen der Beurteilung der sterischen Hinderung um eine Doppelbindung.
In diesem Fall gilt: Je höher der Treppenstufenparameter ist, desto sperriger ist das Olefin. Daher nahmen wir an, dass dieses Substrat am schwierigsten an das Iridiumzentrum binden würde. Genau dies beobachteten wir bei niedrigeren summativen Steremal-B1-Parametern. Wir erzielten höhere Hydrierungsausbeuten, insbesondere mit Lithiumbarren bei höheren Temperaturen.
Als wir uns den hohen Werten des Steremal-B1-Parameters näherten, beobachteten wir extrem niedrige Ausbeuten. All dies ließ sich mithilfe von JMP visualisieren, und wir gewannen wertvolle Erkenntnisse über das Verhalten dieses Katalysators und über Hydrierungsschemata. Darüber hinaus eröffnen sich uns viele zukünftige Forschungsrichtungen. Wir können kombinatorische Chemie mit Hilfe von DOE betreiben, um neue Katalysatoren zu entwickeln, die wir bisher noch nicht herstellen konnten. Wir können Screening-Läufe durchführen, um deren Leistung bei der Hydrierung zu untersuchen.
Wir können auch eine Hauptkomponentenanalyse durchführen, indem wir weitere kontinuierliche numerische Variablen einbeziehen und JMP in vollem Umfang nutzen, um zu verstehen, wie sich der Katalysator unserer Gruppe in diesem neuen, bisher unerforschten Bereich der Hydrierung verhält. JMP macht all das möglich, und wir freuen uns sehr darauf.
Ein herzliches Dankeschön an die Miller-Gruppe der UNC, in deren Labor diese Forschung durchgeführt wurde, sowie an das Institut für Chemie der University of North Carolina und das Massenspektrometrie-Labor, wo all diese Reaktionen stattfanden. Das Projekt wurde durch ein Stipendium der National Science Foundation ermöglicht, und genau dieses Stipendium habe ich erhalten.
