| Oratore |
Trascrizione |
| Els Pattyn |
Salve, mi chiamo Els Pattyn e lavoro come statistica non clinica di efficacia e sicurezza per Sanofi. Sono quindi lieta di presentarvi su JMP uno strumento per l'utente finale che abbiamo sviluppato per le valutazioni di immunogenicità. |
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Prima breve presentazione dell'azienda per cui lavoro. Inizialmente lavoravo per Ablynx. Ablynx è un'azienda biofarmaceutica con sede a Gand, in Belgio. |
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E siamo impegnati nella scoperta e nello sviluppo di nanocorpi. I nanocorpi sono entità a catena pesante di camelidi, come potete vedere qui, e potete distinguerli. (OK, prima metto il puntatore... lo metto. Non credo che vediate nulla.) |
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Bene, eccoci qui. Quindi i nanocorpi sono entità derivate dagli anticorpi della catena pesante dei camelidi e sono più piccoli degli anticorpi convenzionali. Gli anticorpi convenzionali devono avere due catene pesanti, due catene grandi e gli anticorpi dei camelidi hanno solo la catena pesante. |
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Sono piccoli, possono anche essere utilizzati in modo modulare: è possibile avere più nanocorpi e avere più specificità e sono anche più facili da produrre. |
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Noi eravamo |
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Fondata nel 2001 e poi 17 anni dopo, abbiamo avuto i nostri primi composti in clinica. Era Cablivi. Era e |
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È mirato a una rara malattia del sangue, la PTT atipica. E il 2018 è stato un altro anno importante, perché siamo stati acquisiti da Sanofi, una grande azienda biofarmaceutica. |
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Con sede in Francia. All'epoca avevamo più di 450 dipendenti, ma con l'acquisizione di Sanofi siamo diventati parte di un'azienda piuttosto grande. |
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Sanofi stessa ha più di ??? dipendenti con circa 15.500 dipendenti impegnati in ricerca e sviluppo. E vedi |
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siamo distribuiti su tre...su tre continenti. |
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E anche la piattaforma terapeutica di Sanofi è molto ampia. Non si tratta solo... dei nanocorpi, ma è davvero molto, e continua a crescere. |
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Poi parliamo dello strumento che abbiamo sviluppato. |
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È uno strumento di immunogenicità. |
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Informazioni sul contesto dell'immunogenicità. L'immunogenicità è la capacità di una sostanza di provocare una risposta immunitaria. |
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Spesso è desiderato. È quando il sistema immunitario risponde in modo appropriato a un agente patogeno, ma può anche... può anche essere una risposta desiderata verso un agente terapeutico, e questo avviene nel caso di un vaccino. |
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Può anche trattarsi di una risposta indesiderata, una risposta a un antigene terapeutico; in tal caso si parla di anticorpi anti-farmaco o ADA. |
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E questi ADA possono essere un |
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si possono verificare reazioni allergiche o addirittura shock anafilattico. |
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Perdita di efficacia. |
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Potresti avere anticorpi che hanno una capacità neutralizzante e che ti fanno perdere la loro attività, quindi non sorprende che gli enti regolatori prestino particolare attenzione a ciò. |
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Diverse linee guida emanate dall'EMEA e dalla FDA in merito agli ADA e alle modalità di analisi. |
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Quindi, completare le determinazioni ADA richiede diverse fasi. È un approccio a più livelli. |
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Esistono dei test di screening in cui si determina la sensibilità, poi ci sono dei test di conferma, in cui si cerca di capire se il farmaco è specifico o meno. |
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Esistono anche test di caratterizzazione, che servono a determinare se gli anticorpi hanno capacità neutralizzante. A volte si vuole anche determinare a quali isotipi sono rivolti. |
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Quindi, ciò che dobbiamo fare è determinare i punti positivi, in modo da poter stabilire cosa è positivo e distinguere gli aspetti positivi da quelli negativi, e ciò deve essere determinato sulla cosiddetta popolazione inesperta o ingenua. |
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Quindi la popolazione vuota, ovviamente, dovrebbe essere rappresentativa; dovrebbe essere priva di valori anomali, non dovrebbe esistere...non dovrebbe avere anticorpi preesistenti e incorporare tutti i tipi di variabilità. |
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Ci sono variabilità biologiche, quindi i diversi soggetti che testi, gli ID dei soggetti, ma c'è anche variabilità... vulnerabilità tecnica, quindi questa è dei tuoi analisti, quindi della tua corsa, |
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Credibilità da piatto a piatto. E quando si vuole valutarla in modo appropriato, si preferisce farlo con un modello a effetti misti con un modello REML, in modo da poter avere questi elementi come effetti casuali nel modello. |
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Quindi c'era all'interno di Sanofi, un |
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UN... |
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la necessità di disporre di uno strumento per l'utente finale per una buona impostazione dei punti, quindi l'obiettivo era di avere un approccio armonizzato e standardizzato in tutti i siti; |
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per avere uno strumento di facile utilizzo per l'utente finale con analisi all'avanguardia, quindi dovrebbe essere un pacchetto statistico perché vogliamo avere... usare... fare uso del modello a effetti misti. |
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Dovrebbe inoltre operare in un ambiente regolamentato, poiché disponiamo anche di numerosi studi GxP e dovrebbe includere anche una rendicontazione uniforme e automatica. |
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Quindi è da lì che abbiamo iniziato, |
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dove abbiamo verificato se fosse possibile farlo con JMP e il suo linguaggio, il linguaggio JSL. |
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Sapete tutti che è facile da recuperare quando si ha un grafico. Basta cliccare su "Salva script" e avrete lo script. Quindi è un inizio facile. |
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E un altro... e un altro vantaggio è che è programmabile per una decisione dipendente dal risultato. Quindi abbiamo iniziato recuperando gli script da ogni grafico e da ogni analisi che volevamo fare, e poi è diventata un'analisi davvero enorme. |
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Abbiamo un codice parentale e vediamo qui, e ne abbiamo diversi |
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codici figlio che vengono richiamati dai codici genitore. |
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Ed è, |
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come ho detto, dovrebbe essere, dovrebbe essere programmabile verso una decisione dipendente dal risultato, quindi il codice diventa davvero più difficile |
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pubblico, perché dobbiamo fare molte analisi statistiche, valutare se si ha significatività statistica o meno. |
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Vogliamo valutare diverse normalizzazioni. |
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COSÌ |
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si tratta di alcuni aspetti aggiuntivi del codice, di come appare. |
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COSÌ |
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Prima di fare una dimostrazione, ecco due, anzi due, passaggi che vogliamo eseguire per l'analisi. Innanzitutto, c'è un modello Excel in cui inserire... dove i dati grezzi devono essere inseriti. |
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E poi bisogna lanciare il JSL. Fatto, manca solo il codice parentale. |
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Esaminerò questi due passaggi. Quindi |
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ne abbiamo uno |
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Modello Excel. Lo aprirò così potrai dargli un'occhiata. |
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Quindi qui vedete una panoramica, dove possiamo inserire i dati e qui ci sono i dati da caricare nel file Excel. |
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Come ho detto, |
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Può trattarsi di un test ADA o di un saggio NAb e, a seconda che si tratti di un test NAb o ADA, i nomi delle intestazioni sono diversi. Quindi, qui si può dire che si tratta di un test ADA, sia senza che con dati confermativi. |
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Il codice è adattato in modo che possa |
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accettare... che possa accettare dati riassuntivi o altrimenti dati grezzi, dati replicati. Quindi, supponiamo che ci siano dati replicati a cui si può rispondere con il numero di repliche. Diciamo, ad esempio, che siano tre repliche. |
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E per determinare se si tratta di un punto ???, abbiamo anche messo in relazione il controllo negativo... con il controllo negativo di una piastra, e questo dovrebbe essere costituito da più controlli negativi su una piastra. Ad esempio, 2, e dico, li chiamo Inizio e Fine, quindi quando si popola questo |
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Poi creiamo un foglio di lavoro. E qui hai i tuoi modelli Excel da compilare, pronti per il caricamento e con la denominazione corretta per i caricamenti. |
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Una volta fatto questo, puoi passare a JMP. |
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Ho già JMP aperto. Quello che devi fare, quindi, è cliccare sui codici JSL parentali e automaticamente appare un menu di interazione. Poi devi compilare i campi da compilare, quindi sì. |
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Basta farlo qui e testarlo per JMP. |
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Ci sono cinque tipi di test, quindi supponiamo di avere un test ADA e qui puoi caricare questo file per i caricamenti. Ho qui i dati di input, alcuni dati fittizi da caricare. Quindi li selezioniamo e qui ci sono alcuni |
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Numeri modificabili. I numeri predefiniti sono già compilati, ma se si desidera un'altra percentuale come criterio di accettazione, è possibile modificarla. |
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E se i tuoi dati hanno un ordine specifico fatto con tre cifre decimali, puoi cambiarlo, e penso che qui... non ci siano cifre decimali nei dati, quindi lo cambio a zero. Quindi |
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Qui c'è una seconda finestra introduttiva. È un test ADA, quindi è tipico del test ADA. Hai un test NAb, |
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Hai un'altra finestra. Qui devi selezionare se si tratta di dati clinici o non clinici, perché credo che i punti positivi siano diversi lì. Ho qui dei dati di conferma e voglio analizzarli in un contesto clinico, quindi clicco qui. |
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Ora hai un valore anomalo diverso... |
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approcci di rimozione dei contorni su cui è possibile fare clic. |
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Inoltre, c'è un altro livello di flessibilità che puoi inserire. Quando... solo per renderlo intuitivo, abbiamo un approccio BTD. BTD è |
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una linea guida interna e quando hai...vuoi questo approccio, allora non ci saranno altre finestre che si apriranno. |
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E quando vuoi avere opzioni extra, puoi cliccare qui e puoi ottenere output extra o calcolare, ad esempio, eseguire differenze specifiche su uno specifico |
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Differenza. Quindi, quando clicchi qui, hai opzioni aggiuntive, ma voglio attenermi all'approccio generale di caricamento. E poi puoi anche avere un'esclusione iniziale. Vogliamo farlo qui e, una volta inserita, l'analisi inizia. |
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Quindi si tratta di un'intera catena di analisi. È un approccio di rimozione dei valori anomali, iterativo. Controlla che, una volta rimossi i valori anomali, prima analitici, poi biologici o se ci sono altri valori anomali. Quindi, qui vedete una serie di analisi eseguite. |
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Quindi ci vuole un po' di tempo, perché questi dati hanno |
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dati di screening e anche dati di conferma. Quindi ora i calcoli sono |
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in corso. |
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E poi, alla fine, c'è un rapporto. Questo è quello che vedete qui, |
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che sta ancora elaborando il rapporto. |
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E ora produce i set di dati in formato PDF. |
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Generazione degli output, quindi ora, e ora, è finito. Quindi nelle parti risultanti, |
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Tutti i risultati vengono automaticamente visualizzati qui. Ecco cosa vedete qui. Avete i set di dati, un report, un diario e anche un file PDF. E poi i set di dati, i diversi set di dati che sono stati generati. E qui vedete un report completo con le impostazioni di analisi e la metodologia. |
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Chiudilo. E hai le tue descrizioni. |
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E naturalmente ciò che è bello |
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per JMP è che hai la tua interattività quando vuoi seguire |
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questo argomento, per esempio. Devo fare doppio clic su 411. |
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Puoi seguirlo durante tutta l'analisi, quindi è tutto collegato. Quindi, hai qui, per mia informazione, i fattori di taglio dello screening. Valuta diverse trasformazioni, diverse normalizzazioni, quindi valuta la popolazione vuota più appropriata. |
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Hai un output di tutto |
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valori anomali, siano essi analitici o biologici. |
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E le identità degli outsider. Sì, hai... quindi vedi, hai tutti |
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Analisi da eseguire, tutte le analisi rilevanti per il contesto. Lo stesso vale per i cut-point di conferma. Ed ecco il punteggio ADA, se il punteggio è negativo, positivo, reattivo. Quindi |
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con questo l'intera analisi è completata e si hanno le conclusioni finali. |
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Sotto le tabelle dei dati in uscita. |
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E lo stesso, quello che vediamo qui, lo abbiamo anche, ovviamente, in formato PDF. |
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Che può poi essere inviato per... |
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inviato |
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perché... è convalidato. Siamo in grado di convalidarlo, quindi tutto ciò che abbiamo visto lì, lo potete rivedere qui in formato PDF. |
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COSÌ |
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quindi, per concludere, qual è stato l'effetto, qual era lo scopo da raggiungere. |
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Siamo stati in grado di generare |
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codici per eseguire un'analisi in modo molto rapido ed efficiente. Normalmente ci volevano giorni per l'analisi e la rendicontazione, ora possiamo avere... |
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la nostra analisi e il nostro report in 10 minuti, quindi è un processo automatizzato e standardizzato. |
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Si tratta di un reporting automatico, eseguito in un ambiente convalidato e idoneo all'invio. |
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Quindi sì, voglio parlare...per ringraziare i miei colleghi, i miei colleghi dei team di efficacia e sicurezza non clinici. Ho evidenziato le persone che sono state coinvolte in |
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lo sviluppo dello strumento per l'utente finale. |
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E poi sì, lo era, ovviamente, |
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una collaborazione tra diversi team, quindi voglio ringraziare tutti coloro che vi hanno preso parte. |
