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Transkript |
| Els Pattyn |
Hallo, mein Name ist Els Pattyn und ich arbeite als Statistikerin für nicht-klinische Wirksamkeit und Sicherheit bei Sanofi. Daher freue ich mich, Ihnen mit JMP ein von uns entwickeltes Endbenutzertool zur Bewertung der Immunogenität vorstellen zu können. |
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Zunächst eine kurze Vorstellung meines Unternehmens. Ursprünglich war ich bei Ablynx angestellt. Ablynx ist ein biopharmazeutisches Unternehmen mit Sitz in Gent, Belgien. |
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Und wir beschäftigen uns mit der Entdeckung und Entwicklung von Nanobodies. Nanobodies sind schwere Ketten von Kameliden, wie Sie hier sehen können, und man kann sie unterscheiden. (Okay, ich werde zuerst meinen Zeiger setzen. Ich glaube, Sie sehen nichts.) |
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Okay, da wären wir. Nanobodies sind Einheiten von Kameliden-Antikörpern mit schwerer Kette und kleiner als herkömmliche Antikörper. Herkömmliche Antikörper bestehen aus zwei schweren und zwei großen Ketten, Kameliden-Antikörper hingegen nur aus der schweren Kette. |
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Sie sind also klein, sie können auch modular verwendet werden, Sie können mehrere Nanokörper und mehrere Spezifitäten haben und sie sind auch einfacher herzustellen. |
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Wir waren |
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2001 gegründet und 17 Jahre später hatten wir unsere ersten Präparate in der Klinik. Es war Cablivi. Es war und |
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Es zielt auf die seltene Blutkrankheit aTTP ab. Und 2018 war ein weiteres wichtiges Jahr, da wir dann von Sanofi übernommen wurden, einem großen biopharmazeutischen Unternehmen |
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mit Hauptsitz in Frankreich. Damals beschäftigten wir über 450 Mitarbeiter, aber mit der Übernahme von Sanofi sind wir Teil eines ziemlich großen Unternehmens geworden. |
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Sanofi selbst beschäftigt mehr als ??? Mitarbeiter, davon rund 15.500 in Forschung und Entwicklung. Und Sie sehen |
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wir sind über drei ... über drei Kontinente verteilt. |
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Und auch die therapeutische Plattform von Sanofi ist sehr breit gefächert. Es geht nicht nur um Nanobodies, sondern um wirklich viel mehr, und sie wächst weiter. |
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Dann zum Tool, das wir entwickelt haben. |
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Es ist ein Immunogenitätstool. |
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Zum Kontext der Immunogenität: Immunogenität ist die Fähigkeit einer Substanz, eine Immunreaktion hervorzurufen. |
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Oft ist es erwünscht. Das bedeutet, dass Ihr Immunsystem angemessen auf einen Krankheitserreger reagiert. Es kann aber auch eine erwünschte Reaktion auf ein Therapeutikum sein, wie es bei einem Impfstoff der Fall ist. |
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Es kann sich auch um eine unerwünschte Reaktion handeln, eine Reaktion auf ein therapeutisches Antigen. Dann spricht man von Anti-Medikamenten-Antikörpern oder ADAs. |
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Und diese ADAs können ein |
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Es kann zu allergischen Reaktionen oder sogar einem anaphylaktischen Schock kommen. |
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Verlust der Wirksamkeit. |
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Es gibt Antikörper mit neutralisierender Wirkung, die Ihre Aktivität verlieren. Daher ist es keine Überraschung, dass die Aufsichtsbehörden diesem Problem besondere Aufmerksamkeit schenken. |
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Mehrere von der EMEA und der FDA herausgegebene Richtlinien zu ADAs und deren Analyse. |
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Die Durchführung der ADA-Bestimmungen erfolgt in mehreren Schritten. Es handelt sich um einen mehrstufigen Ansatz. |
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Sie haben einen Screening-Test, mit dem Sie Ihre Sensitivität bestimmen, und dann einen Bestätigungstest, mit dem Sie prüfen, ob der Test spezifisch ist oder nicht. |
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Darüber hinaus gibt es Charakterisierungstests, um festzustellen, ob Ihre Antikörper neutralisierende Eigenschaften besitzen. Und manchmal möchten Sie auch feststellen, gegen welche Isotypen sie gerichtet sind. |
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Wir müssen also die guten Punkte ermitteln, damit wir das Positive bestimmen und das Positive vom Negativen unterscheiden können. Dies muss anhand einer sogenannten leeren oder naiven Grundgesamtheit ermittelt werden. |
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Daher sollte die leere Population natürlich repräsentativ sein, keine Ausreißer enthalten, keine bereits vorhandenen Antikörper aufweisen und alle Arten von Variabilität beinhalten. |
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Es gibt biologische Variabilitäten, also die verschiedenen Testpersonen, die Sie testen, die Testpersonen-IDs, aber es gibt auch Variabilität... technische Schwachstellen, also die Ihrer Analysten, also Ihres Laufs, |
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Glaubwürdigkeit von Platte zu Platte. Und wenn Sie dies richtig bewerten möchten, verwenden Sie am besten ein gemischtes Effektmodell mit einem REML-Modell, sodass Sie diese Elemente als Zufallseffekte in Ihrem Modell berücksichtigen können. |
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Es gab also innerhalb von Sanofi eine |
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A... |
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die Notwendigkeit eines Endbenutzer-Tools für eine gute Punktsetzung, daher bestand das Ziel darin, dass wir einen harmonisierten und standardisierten Ansatz über alle Standorte hinweg haben könnten; |
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um ein benutzerfreundliches Endbenutzertool mit modernster Analyse zu haben, also sollte es ein Statistikpaket sein, weil wir das Modell mit gemischten Effekten nutzen müssen. |
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Es sollte außerdem in einem regulierten Umfeld funktionieren, da wir auch viele GxP-Studien haben, und es sollte auch eine einheitliche und automatische Berichterstattung beinhalten. |
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So haben wir angefangen. |
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wo wir untersucht haben, ob wir es mit JMP machen könnten, und zwar aufgrund seiner Sprache, der JSL-Sprache. |
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Sie alle wissen, dass es leicht abgerufen werden kann, wenn Sie ein Diagramm haben. Klicken Sie einfach auf „Skript speichern“, und schon haben Sie das Skript. Das ist also ein einfacher Einstieg. |
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Und ein weiterer Vorteil ist, dass es auf ergebnisabhängige Entscheidungen programmierbar ist. Wir begannen also damit, die Skripte aus jedem Diagramm und jeder Analyse abzurufen, die wir durchführen wollten, und dann wurde es wirklich eine riesige Analyse. |
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Wir haben einen Elterncode und sehen Sie hier, und wir haben verschiedene |
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Kindercodes, die von den Elterncodes aufgerufen werden. |
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Und es ist, |
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wie ich schon sagte, es sollte so sein, dass dies programmierbar sein sollte, um eine ergebnisabhängige Entscheidung zu treffen, so dass der Code wirklich schwieriger wird durch |
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Publikum, weil wir viele statistische Analysen durchführen und beurteilen müssen, ob Sie statistische Signifikanz haben oder nicht. |
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Wir möchten verschiedene Normalisierungen bewerten. |
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Also |
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Dabei geht es um einige zusätzliche Aspekte des Codes, wie er aussieht. |
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Also |
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Bevor wir eine Demonstration geben, möchten wir die Analyse in zwei, genauer gesagt in zwei Schritten durchführen. Zunächst gibt es eine Excel-Vorlage, in die wir die Rohdaten eingeben. |
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Und dann muss die JSL gestartet werden. Damit ist es erledigt, nur der übergeordnete Code muss gestartet werden. |
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Ich werde diese beiden Schritte durchgehen. |
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wir haben einen |
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Excel-Vorlage. Ich öffne sie, damit Sie einen Blick darauf werfen können. |
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Hier sehen Sie eine Übersicht, in der wir sie ausfüllen können, und hier sind die Daten zum Hochladen in der Excel-Datei. |
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Wie ich bereits sagte, |
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Es kann sich um einen ADA-Test oder einen NAb-Test handeln. Je nachdem, ob es sich um einen NAb- oder ADA-Test handelt, sind die Überschriftennamen unterschiedlich. Hier kann man also sagen, dass es sich um einen ADA-Test handelt, entweder mit oder ohne bestätigende Daten. |
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Der Code ist so angepasst, dass er entweder |
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Akzeptieren... dass es entweder zusammengefasste Daten oder Rohdaten, replizierte Daten, akzeptieren kann. Nehmen wir also an, es handelt sich hier um replizierte Daten, deren Anzahl Sie angeben können. Nehmen wir zum Beispiel drei Replikate. |
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Und um festzustellen, ob es sich um einen ???-Punkt handelt, beziehen wir uns auch auf die Negativkontrolle... auf die Negativkontrolle einer Platte, und das sollten mehrere Negativkontrollen auf einer Platte sein. Zum Beispiel 2, und ich sage, ich nenne es Start und Ende, also wenn Sie das füllen |
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Dann erstellen wir ein Arbeitsblatt. Hier haben Sie dann Ihre Excel-Vorlagen, die Sie ausfüllen müssen. Dann ist es bereit zum Hochladen und hat die richtige Benennung für Uploads. |
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Wenn Sie das getan haben, können Sie zu JMP gehen. |
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Ich habe JMP bereits geöffnet. Klicken Sie dazu einfach auf die übergeordneten JSL-Codes. Daraufhin erscheint automatisch ein Interaktionsmenü. Anschließend müssen Sie die auszufüllenden Felder ausfüllen. |
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Machen Sie es einfach hier und testen Sie es für JMP. |
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Es gibt fünf Arten von Assays. Nehmen wir an, wir haben jetzt einen ADA-Assay. Hier können Sie diese Datei hochladen. Ich habe hier Eingabedaten, einige Dummy-Daten zum Hochladen. Dann wählen wir sie aus. Hier gibt es einige |
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Zahlen, die Sie ändern können. Die Standardzahlen sind ausgefüllt, Sie können diese jedoch ändern, wenn Sie einen anderen Prozentwert als Akzeptanzkriterium wünschen. |
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Und wenn Ihre Daten eine Auftragsspezifität von drei Dezimalstellen haben, können Sie diese ändern. Ich glaube, hier... da die Daten keine Dezimalstellen haben, ändere ich sie auf Null. Dann |
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Hier gibt es ein zweites Einführungsfenster. Es handelt sich um einen ADA-Test, also typisch für den ADA-Test. Es gibt einen NAb-Test, |
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Sie haben ein weiteres Fenster. Hier müssen Sie auswählen, ob es klinisch oder nicht klinisch ist, da es hier, glaube ich, Unterschiede gibt. Ich habe hier bestätigende Daten und möchte diese im klinischen Kontext analysieren, also klicke ich hier darauf. |
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Jetzt haben Sie einen anderen Ausreißer … |
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skizzieren Sie Entfernungsansätze, die Sie anklicken können. |
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Und es gibt noch eine weitere Ebene der Flexibilität, die Sie nutzen können. Um es benutzerfreundlich zu gestalten, haben wir einen BTD-Ansatz. BTD ist |
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eine interne Richtlinie und wenn Sie diesen Ansatz haben ... Sie wollen, dann wird sich kein anderes Fenster öffnen. |
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Und wenn Sie zusätzliche Optionen haben möchten, können Sie hier klicken, und Sie können zusätzliche Ausgaben haben oder berechnen, zum Beispiel bestimmte Unterschiede auf einem bestimmten |
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Unterschied. Wenn Sie hier klicken, haben Sie zusätzliche Optionen, aber ich möchte beim allgemeinen Upload-Ansatz bleiben. Sie können auch einen Vorabausschluss festlegen. Wir möchten das hier tun. Sobald Sie das eingegeben haben, beginnt die Analyse. |
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Es handelt sich also um eine ganze Analysekette. Der Ansatz zur Ausreißerentfernung erfolgt iterativ. Nach der Entfernung von Ausreißern werden zunächst analytische, dann biologische und weitere Ausreißer überprüft. Hier sehen Sie eine Reihe durchgeführter Analysen. |
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Es dauert also eine Weile, da diese Daten |
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Screening-Daten und auch Bestätigungsdaten. Die Berechnungen sind nun |
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geht weiter. |
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Und dann gibt es am Ende einen Bericht. Das sehen Sie hier, |
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das ist immer noch dabei, den Bericht zusammenzustellen. |
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Und es gibt die Datensätze jetzt im PDF-Format aus. |
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Die Ausgabe wird nun generiert, und nun ist es abgeschlossen. In den Ergebnisteilen |
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Alle Ergebnisse werden hier automatisch ausgegeben. Das sehen Sie hier. Sie haben die Datensätze, einen Bericht, ein Journal und eine PDF-Datei. Und dann die Datensätze, die verschiedenen ausgegebenen Datensätze. Hier sehen Sie den vollständigen Bericht mit den Analyseeinstellungen und der Methodik. |
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Schließen Sie es. Und Sie haben Ihre Beschreibungen. |
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Und natürlich, was schön ist |
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für JMP ist, dass Sie Ihre Interaktivität haben, wenn Sie folgen möchten |
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dieses Thema zum Beispiel. Ich muss auf 411 doppelklicken. |
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Sie können die gesamte Analyse verfolgen, da alles miteinander verknüpft ist. Hier sehen Sie zu meiner Information die Screening-Grenzwertfaktoren. Es werden verschiedene Transformationen und Normalisierungen ausgewertet und anschließend die am besten geeignete Blankopopulation ermittelt. |
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Sie haben eine Ausgabe aller |
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Ausreißer, ob analytisch oder biologisch. |
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Und Identitäten der Ausreißer. Ja, Sie haben... Sie sehen also, Sie haben alle |
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Die durchzuführende Analyse, alle für die Einstellungen relevanten Analysen. Dasselbe gilt für bestätigende Grenzwerte. Und hier ist die ADA-Bewertung, ob der Wert negativ, positiv oder reaktiv ist. Also |
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Damit ist die gesamte Analyse abgeschlossen und Sie verfügen über die endgültigen Schlussfolgerungen. |
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Unter den Datentabellenausgaben. |
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Und das Gleiche, was wir hier sehen, das Gleiche haben wir natürlich auch im PDF-Format. |
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Das kann dann eingereicht werden für... |
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eingereicht |
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denn... es ist validiert. Wir können es validieren, sodass Sie alles, was wir dort gesehen haben, hier noch einmal im PDF-Format sehen können. |
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Also |
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Also, um zum Schluss zu kommen: Was war die Wirkung, was war das Ziel? |
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Wir konnten generieren |
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Codes, um eine Analyse sehr schnell und effizient durchzuführen. Normalerweise dauerte die Analyse und das Berichten mehrere Tage, jetzt können wir unsere... |
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Unsere Analyse und unser Bericht erfolgen in 10 Minuten, also automatisiert und auf standardisierte Weise. |
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Es handelt sich um eine automatische Berichterstattung, die zudem in einer validierten Umgebung durchgeführt wird, die für die Übermittlung geeignet ist. |
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Also, ja, ich möchte meinen Kollegen danken, meinen Kollegen der nicht-klinischen Wirksamkeits- und Sicherheitsteams. Ich habe die Leute hervorgehoben, die beteiligt waren an |
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die Entwicklung des Endbenutzertools. |
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Und ja, es war natürlich auch so, |
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eine Zusammenarbeit zwischen verschiedenen Teams, daher möchte ich allen Personen danken, die daran beteiligt waren. |
