| Conférencier |
Transcription |
| Els Pattyn |
Bonjour, je m'appelle Els Pattyn et je travaille comme statisticienne en efficacité et sécurité non cliniques chez Sanofi. Je suis heureuse de vous présenter, dans JMP, un outil utilisateur que nous avons développé pour les évaluations d'immunogénicité. |
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Voici d'abord une brève présentation de l'entreprise pour laquelle je travaille. À l'origine, j'étais employé par Ablynx, une société biopharmaceutique basée à Gand, en Belgique. |
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Nous sommes engagés dans la découverte et le développement de nanocorps. Les nanocorps sont des entités à chaîne lourde de camélidés, comme vous pouvez le voir ici, et vous pouvez les distinguer. (Bon, je vais d'abord positionner mon pointeur. Je ne pense pas que vous voyiez quoi que ce soit.) |
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Voilà. Les nanocorps sont des entités issues d'anticorps à chaîne lourde de camélidés, plus petites que les anticorps conventionnels. Ces derniers doivent posséder deux chaînes lourdes, deux grandes chaînes, tandis que les anticorps de camélidés ne possèdent que la chaîne lourde. |
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Ils sont donc petits, ils peuvent également être utilisés de manière modulaire, vous pouvez avoir plusieurs nanocorps et avoir plusieurs spécificités et ils sont également plus faciles à fabriquer. |
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Nous étions |
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Fondée en 2001, notre première molécule a été mise en clinique 17 ans plus tard. Il s'agissait de Cablivi. |
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Il est destiné au traitement d'une maladie sanguine rare, le PTT atypique. 2018 a également été une année importante, car nous avons été rachetés par Sanofi, une grande société biopharmaceutique. |
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Avec un siège social en France. À l'époque, nous comptions plus de 450 employés, mais avec l'acquisition de Sanofi, nous faisons désormais partie d'une entreprise assez importante. |
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Sanofi compte plus de ??? employés avec environ 15 500 employés engagés dans la R & D. Et vous voyez |
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nous sommes répartis sur les trois... sur trois continents. |
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La plateforme thérapeutique de Sanofi est également très vaste. Elle ne se limite pas aux nanocorps, mais elle est très vaste et continue de croître. |
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Ensuite, à propos de l'outil que nous avons développé. |
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C'est un outil d'immunogénicité. |
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À propos du contexte de l'immunogénicité. L'immunogénicité est la capacité d'une substance à provoquer une réponse immunitaire. |
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C'est souvent souhaité. C'est lorsque votre système immunitaire réagit de manière appropriée à un agent pathogène, mais cela peut aussi être une réponse souhaitée à un agent thérapeutique, comme c'est le cas avec un vaccin. |
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Il peut également s'agir d'une réponse indésirable, d'une réponse à un antigène thérapeutique, et on parle alors d'anticorps anti-médicament ou ADA. |
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Et ces ADA peuvent être un |
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vous pouvez avoir des réactions allergiques ou même un choc anaphylactique. |
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Perte d'efficacité. |
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Vous pouvez avoir des anticorps qui ont une capacité neutralisante pour perdre votre activité, il ne sera donc pas surprenant qu'une attention particulière soit portée aux entités régulatrices. |
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Plusieurs lignes directrices émises par l'EMEA et la FDA concernant les ADA et la manière de les analyser. |
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Les décisions de l'ADA se déroulent donc en plusieurs étapes. Il s'agit d'une approche à plusieurs niveaux. |
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Vous avez des tests de dépistage où vous déterminez votre sensibilité, puis vous avez un test de confirmation, où vous recherchez si c'est spécifique ou non. |
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Il existe également des tests de caractérisation, qui permettent de déterminer si vos anticorps ont une capacité neutralisante. Parfois, il est également nécessaire de déterminer les isotypes ciblés. |
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Ce que nous devons donc faire, c'est déterminer les points positifs, afin de pouvoir déterminer ce qui est positif pour distinguer les positifs des négatifs, et cela doit être déterminé sur une population dite vierge ou naïve. |
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La population vierge doit donc, bien sûr, être représentative ; elle doit être exempte de valeurs aberrantes, ne pas exister, avoir des anticorps préexistants et intégrer toutes sortes de variabilités. |
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Vous avez des variabilités biologiques, donc les différents sujets que vous testez, les identifiants des sujets, mais vous avez aussi une variabilité... une vulnérabilité technique donc celle de vos analystes, donc de votre exécution, |
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Crédibilité d'assiette à assiette. Pour l'évaluer correctement, il est préférable d'utiliser un modèle à effets mixtes avec un modèle REML afin d'intégrer ces éléments comme des effets aléatoires dans votre modèle. |
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Il y avait donc au sein de Sanofi, une |
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un... |
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la nécessité de disposer d’un outil destiné à l’utilisateur final pour définir correctement les points, les objectifs étaient donc que nous puissions avoir une approche harmonisée et standardisée sur tous les sites ; |
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pour avoir un outil convivial pour l'utilisateur final avec une analyse de pointe, il devrait donc s'agir d'un package statistique car nous voulons avoir... utiliser... utiliser le modèle à effets mixtes. |
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Il devrait également fonctionner dans un environnement réglementé, car nous disposons également de nombreuses études GxP et il devrait également inclure des rapports uniformes et automatiques. |
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C'est donc là que nous avons commencé, |
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où nous avons exploré si nous pouvions le faire avec JMP et c'est par son langage, c'est le langage JSL. |
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Vous savez tous qu'il est facile de récupérer un graphique. Il suffit de cliquer sur « Enregistrer les scripts » pour obtenir le script. C'est donc un moyen facile de démarrer. |
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Un autre atout est sa capacité à être programmable pour une décision dépendant du résultat. Nous avons donc commencé par récupérer les scripts de chaque graphique et de chaque analyse souhaitée, et l'analyse est devenue vraiment colossale. |
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Nous avons un code parental et voyez ici, et nous en avons différents |
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codes enfants qui sont appelés par les codes parentaux. |
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Et c'est le cas, |
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comme je l'ai dit, cela devrait être programmable en fonction du résultat de la décision, donc le code devient vraiment plus difficile en |
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public, car nous devons faire beaucoup d'analyses statistiques, évaluer si vous avez une signification statistique ou non. |
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Nous avons différentes normalisations que nous souhaitons évaluer. |
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Donc |
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il s'agit de certains aspects supplémentaires du code, à quoi il ressemble. |
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Donc |
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Avant de faire une démonstration, voici deux étapes pour l'analyse. Tout d'abord, un modèle Excel est utilisé pour renseigner les données brutes. |
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Ensuite, il faut lancer le JSL. C'est fait, il ne reste plus qu'à lancer le code parental. |
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Je vais passer en revue ces deux étapes. Donc |
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nous en avons un |
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Modèle Excel. Je vais l'ouvrir pour que vous puissiez y jeter un œil. |
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Donc ici, vous voyez un aperçu, où nous pouvons le remplir et voici les données à télécharger dans le fichier Excel. |
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Comme je l'ai dit, |
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Il peut s'agir d'un test ADA ou d'un essai NAb, et selon qu'il s'agit d'un test NAb ou ADA, les noms d'en-tête diffèrent. Ainsi, on peut dire qu'il s'agit d'un test ADA, avec ou sans données de confirmation. |
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Le code est adapté de manière à pouvoir soit |
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Accepter… qu'il puisse accepter des données résumées ou des données brutes, des données répliquées. Supposons qu'il s'agisse de données répliquées, dont vous pouvez indiquer le nombre de réplications. Par exemple, trois réplications. |
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Et pour déterminer s'il s'agit d'un point ???, nous avons également établi un lien avec le contrôle négatif… le contrôle négatif d'une plaque, et il devrait s'agir de plusieurs contrôles négatifs sur une même plaque. Par exemple, 2, et je dis, je l'appelle Début et Fin, donc lorsque vous remplissez ceci |
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Ensuite, nous créons une feuille de calcul. Ensuite, vous disposez de vos modèles Excel à remplir, prêts à être téléchargés et dotés du nom approprié. |
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Donc, une fois que vous avez fait cela, vous pouvez accéder à JMP. |
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J'ai déjà JMP ouvert. Il suffit de cliquer sur les codes JSL parentaux pour qu'un menu d'interaction s'affiche automatiquement. Il faut ensuite remplir les champs. |
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Faites-le simplement ici et testez pour JMP. |
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Il existe ensuite cinq types de tests. Prenons un test ADA et vous pouvez importer ce fichier. J'ai ici des données d'entrée et des données fictives à importer. Ensuite, nous les sélectionnons et, ici, nous trouvons des données. |
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Des valeurs modifiables. Les valeurs par défaut sont renseignées, mais vous pouvez modifier d'autres seuils de pourcentage comme critères d'acceptation. |
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Et si vos données ont une spécificité d'ordre à trois décimales, vous pouvez la modifier. Je pense qu'ici… il n'y a pas de décimales dans les données, donc je la mets à zéro. Donc |
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Vous avez ici une deuxième fenêtre d'introduction. Il s'agit d'un test ADA, ce qui est typique pour un test ADA. Vous avez un test NAb, |
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Vous avez une autre fenêtre. Ici, vous devez sélectionner s'il s'agit d'une donnée clinique ou non clinique, car les points positifs sont différents. J'ai ici des données confirmatoires et je souhaite les analyser en contexte clinique. Je clique donc dessus. |
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Vous avez maintenant une valeur aberrante différente... |
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Décrivez les approches de suppression sur lesquelles vous pouvez cliquer. |
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Il existe également un autre niveau de flexibilité. Pour simplifier les choses, nous avons une approche BTD. |
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une ligne directrice interne et lorsque vous avez... vous voulez cette approche, alors il n'y aura pas d'autre fenêtre qui s'ouvrira. |
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Et lorsque vous souhaitez avoir des options supplémentaires, vous pouvez cliquer ici et vous pouvez obtenir une sortie supplémentaire ou calculer, par exemple, exécuter des différences spécifiques sur un élément spécifique. |
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Différence. En cliquant ici, vous disposez d'options supplémentaires, mais je préfère m'en tenir à l'approche générale de téléchargement. Vous pouvez également exclure les données en amont. Nous souhaitons le faire ici ; une fois cette exclusion effectuée, l'analyse commence. |
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Il s'agit donc d'une chaîne d'analyse complète. Il s'agit d'une approche itérative de suppression des valeurs aberrantes. Elle vérifie d'abord les valeurs aberrantes analytiques, puis biologiques ou s'il existe d'autres valeurs aberrantes. Voici donc une série d'analyses réalisées. |
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Cela prend donc un certain temps, car ces données ont |
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données de dépistage et de confirmation. Les calculs sont donc désormais |
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en cours. |
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Et puis, à la fin, il y a un rapport. C'est ce que vous voyez ici. |
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c'est encore en train d'assembler le rapport maintenant. |
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Et il génère désormais les ensembles de données au format PDF. |
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Génération des sorties, donc maintenant, c'est terminé. Donc, dans les parties de résultats, |
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Tous les résultats sont automatiquement générés ici. Voici ce que vous voyez ici : vous disposez des ensembles de données, d'un rapport, d'un journal et d'un fichier PDF. Ensuite, vous trouverez les différents ensembles de données générés. Vous y trouverez le rapport complet avec les paramètres d'analyse et la méthodologie. |
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Fermez-le. Et vous avez vos descriptions. |
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Et bien sûr, ce qui est bien |
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pour JMP c'est que vous avez votre interactivité lorsque vous voulez suivre |
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Ce sujet, par exemple. Je dois double-cliquer sur 411. |
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Vous pouvez le suivre tout au long de l'analyse, car tout est lié. Voici donc, à titre d'information, les facteurs de seuil de sélection. Il évalue différentes transformations et normalisations, puis détermine la population vierge la plus appropriée. |
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Vous avez une sortie de tous |
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valeurs aberrantes, qu’elles soient analytiques ou biologiques. |
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Et les identités des cas aberrants. Oui, vous avez… donc vous voyez, vous avez tout |
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Analyses à effectuer, toutes pertinentes pour les paramètres. Il en va de même pour les seuils de confirmation. Et voici le score ADA : négatif, positif, réactif. |
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par là, toute l'analyse est faite et vous avez les conclusions finales. |
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Sous les sorties des tableaux de données. |
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Et la même chose, ce que nous voyons ici, la même chose, nous l'avons aussi, bien sûr, au format PDF. |
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Cela peut ensuite être soumis pour... |
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soumis |
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car… c'est validé. Nous sommes en mesure de le valider, donc tout ce que nous avons vu là, vous le voyez ici au format PDF. |
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Donc |
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alors, pour conclure, quel était l'effet, quel était le but à atteindre. |
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Nous avons pu générer |
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Des codes pour réaliser une analyse très rapidement et efficacement. Normalement, l'analyse et le reporting prenaient plusieurs jours. Nous pouvons désormais… |
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notre analyse et notre rapport en 10 minutes, c'est donc automatisé de manière standardisée. |
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Il s'agit d'un reporting automatique et il est également effectué dans un environnement validé qui convient à la soumission. |
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Alors oui, je tiens à remercier mes collègues des équipes d'efficacité et de sécurité non cliniques. J'ai mis en avant les personnes qui ont participé à |
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le développement de l'outil utilisateur final. |
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Et aussi oui, c'était le cas, bien sûr, |
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une collaboration entre différentes équipes, je tiens donc à remercier toutes les personnes qui y ont participé. |
